乙型肝炎醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)

醫(yī)師規(guī)培

乙型肝炎感染內(nèi)科

HBV是嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科中正嗜肝DNA病毒屬的一員。HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I9個基因型，在我國以C型和B型為主。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。全球HBV感染流行情況20億人曾感染HBV,占全球人口1/3慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國占1/3全球60億人口15%~25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年全球死亡75~100萬例，占死因第10位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:97-107中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀9.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬全國每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬例

甲型乙型丙型丁型戊型傳染源急性病人隱性感染者急性病人慢性病人慢性病毒攜帶者（同乙型）(同乙型)(同甲型)傳播途徑糞-口體液（水平）：輸血/血制品注射器/針制品/手術(shù)皮膚黏膜損傷性接觸母嬰（垂直）?。ㄍ倚停ㄓ容斞?血制品）(同乙型)

(同甲型)易感性與免疫力終身免疫較持久（產(chǎn)生抗-HBs者）未明未明不持久流行特征可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡散發(fā)/家庭集聚不明顯全球不均衡散發(fā)/輸血流行不明顯全球不均衡散發(fā)不明顯全球不均衡可暴發(fā)秋冬(散發(fā))全球不均衡傳染源急性、慢性患者、亞臨床患者和病毒攜帶者以慢性患者和病毒攜帶者最為重要傳染性貫穿整個病程傳播途徑血液傳播：為最主要的傳播途徑。母嬰傳播：可發(fā)生在宮內(nèi)傳播，圍產(chǎn)期傳播和產(chǎn)后密切接觸傳播。密切接觸傳播：現(xiàn)已證實唾液、精液和陰道分泌物中都可檢出HBV。其他如蟲媒傳播途徑等尚未得到證實。易感人群抗HBs陰性者均易感高危人群新生兒醫(yī)務(wù)人員職業(yè)獻(xiàn)血員流行特征世界性分布：分為高、中和低度三類流行區(qū)，我國屬高度流行區(qū)。與年齡、性別有關(guān)：隨著年齡的增長HBsAg陽性率有逐漸增長的趨勢，男性患者和攜帶者多于女性。以散發(fā)為主，有家庭聚集現(xiàn)象，暴發(fā)僅見于輸血后肝炎和血液透析中心。無明顯季節(jié)性。HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。2006年流行病學(xué)調(diào)查，我國1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。HBV感染的轉(zhuǎn)歸“持續(xù)病毒復(fù)制”

是慢性乙肝病情進(jìn)展的主要病因肝細(xì)胞癌急性HBV感染慢性

HBV

感染5%-10%成年期感染95%圍產(chǎn)期/嬰幼兒期感染肝硬化慢性肝炎5年內(nèi)12%-20%5年內(nèi)6%-15%5年內(nèi)20%-23%10％-30%失代償肝硬化慢性乙肝自然史慢性乙肝5年發(fā)生 率8%~38%肝硬化

5年發(fā)生率10%~17%肝癌代償期肝硬化5年累計發(fā)生 率約20%失代償期肝硬化5年存活率約

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌癥約5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.臨床表現(xiàn)

急性肝炎急性黃疸型肝炎：甲、戊型多見，總病程1～4個月黃疸前期（平均5～7d）：發(fā)熱、疲乏、食欲下降、惡心、厭油、尿色加深，轉(zhuǎn)氨酶水平升高黃疸期（2～6周）：皮膚鞏膜黃染，肝臟腫大伴有壓痛，濃茶樣尿，轉(zhuǎn)氨酶升高及血清膽紅素升高恢復(fù)期（1～2月）：黃疸漸退，癥狀消失，肝脾回縮，肝功能復(fù)常急性無黃疸型肝炎起病較緩，無黃疸，其余癥狀與急性黃疸型的黃疸前期相似?？砂l(fā)生于5型病毒性肝炎中的任何一種。由于無黃疸而不易被發(fā)現(xiàn)，而發(fā)生率則高于黃疸型，成為更重要的傳染源。慢性肝炎

常見于乙、丙、丁型肝炎輕度慢性肝炎病情輕，可有疲乏、納差、厭油、肝區(qū)不適、肝腫大、壓痛、輕度脾腫大。肝功能指標(biāo)僅1或2項輕度異常。中度慢性肝炎：居于輕度和重度之間

重度慢性肝炎有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，進(jìn)行性脾腫大，肝功能持續(xù)異常。具有早期肝硬化的肝活檢病理改變與臨床上代償期肝硬化的表現(xiàn)。重型肝炎（肝衰竭）

在慢性乙肝病毒感染者中年發(fā)病率0.2%~0.5%，病死率高。病因及誘因復(fù)雜:重疊感染、妊娠、HBV前C區(qū)突變、過度疲勞、飲酒、應(yīng)用肝損藥物、合并細(xì)菌感染等。表現(xiàn)一系列肝衰竭癥候群：極度乏力，嚴(yán)重消化道癥狀，神經(jīng)、精神癥狀;

有明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時間顯著延長,PTA<40％;

黃疸進(jìn)行性加深，每天TB上升≥17.1mol/L;

可出現(xiàn)中毒性鼓腸，肝臭，肝腎綜合征等;

可見撲翼樣震顫及病理反射，肝濁音界進(jìn)行性縮小;

膽酶分離，血氨升高。

㈣淤膽型肝炎

亦稱毛細(xì)膽管炎型肝炎。急性淤膽型肝炎起病類似急性黃疸型肝炎，但癥狀輕。慢性淤膽型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生。有梗阻性黃疸臨床表現(xiàn)：鞏膜、皮膚黃染，消化道癥狀較輕，皮膚瘙癢，大便顏色變淺，肝大。肝功能檢查血清總膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，γ-GT或GGT，ALP或AKP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明顯，PT無明顯延長，PTA＞60％。

應(yīng)與肝外梗阻性黃疸鑒別。㈤肝炎肝硬化

根據(jù)肝臟炎癥情況分為兩型活動性肝硬化：有慢性肝炎活動的表現(xiàn)，常有轉(zhuǎn)氨酶升高、白蛋白下降。靜止性肝硬化：無肝臟炎癥活動的表現(xiàn)，癥狀輕或無特異性。

根據(jù)肝組織病理及臨床表現(xiàn)分為兩型代償性肝硬化早期肝硬化，屬Child-PughA級無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)無腹水、肝性腦病或上消化道出血失代償性肝硬化中晚期肝硬化，屬Child-PughB、C級有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，膽紅素＞35mol/L，凝血酶原活動度＜60%。有腹水、肝性腦病及上消化道出血㈥特殊人群的肝炎小兒病毒性肝炎多為隱性感染感染HBV后易成為HBsAg攜帶者小兒慢性肝炎以乙型和丙型多見，病情大多較輕。

老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎較多見。

黃疸發(fā)生率高，黃疸程度較深，持續(xù)時間較長。淤膽型較多見，合并癥較多。重型肝炎比例高，病死率較高。妊娠合并肝炎病情較重，尤其以妊娠后期為嚴(yán)重。消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血多見。較易發(fā)展為肝衰竭，病死率較高，對胎兒有影響（早產(chǎn)、死胎、畸形）。圖瘀斑（手）圖瘀點（腹部）圖臍疝圖腹壁靜脈曲張實驗室檢查

㈠肝功能檢查

血清酶測定

ALT：反映肝細(xì)胞功能的最常用指標(biāo)。AST：存在于線粒體中，意義與ALT相同。ALP：肝外梗阻性黃疸、淤膽型肝炎患者及兒童可明顯升高。-GT：肝炎活動期時可升高，肝癌患者或膽管阻塞、藥物性肝炎等患者中可顯著升高。CHE：提示肝臟儲備能力，肝功能有明顯損害時可下降。AFP膽紅素測定黃疸型肝炎患者血清膽紅素升高重型肝炎患者血清總膽紅素常超過171mol/L血清膽紅素升高常與肝細(xì)胞壞死程度相關(guān)血清蛋白測定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎時血清白蛋白濃度下降血清球蛋白濃度上升白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置PT測定：PTA＜40%或PT延長一倍以上時提示肝損害嚴(yán)重。血氨濃度測定：重型肝炎，肝性腦病患者可升高。肝纖維化指標(biāo)HA：敏感性較高。PC-Ⅲ：持續(xù)升高提示病情惡化并向肝硬化發(fā)展。Ⅳ-C：與肝纖維化形成的活動程度密切相關(guān)，但無特異性。LN：反映肝纖維化的進(jìn)展與嚴(yán)重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原發(fā)性肝癌時明顯增高。乙型肝炎HBsAg與抗-HBs

HBsAg陽性表明存在現(xiàn)癥HBV感染。HBsAg陰性表明排除HBV感染或有S基因突變株存在。抗-HBs陽性表示對HBV有免疫力，見于乙肝恢復(fù)期、過去感染及乙肝疫苗接種后?？?HBs陰性說明對HBV易感。HBV感染后可出現(xiàn)HBsAg和抗-HBs同時陰性，即“窗口期”，此時HBsAg已消失，抗-HBs仍未產(chǎn)生。HBeAg與抗-HBe

HBeAg持續(xù)陽性表明存在HBV活動性復(fù)制，提示傳染性較大，容易轉(zhuǎn)為慢性?？?HBe持續(xù)陽性HBV復(fù)制處于低水平，HBVDNA和宿主DNA整合。前C區(qū)基因變異，不能形成HBeAg。

乙型肝炎HBcAg與抗-HBc

HBcAg常規(guī)方法不能檢出，陽性表示血清中存在Dane顆粒，HBV處于復(fù)制狀態(tài)，有傳染性?？?HBcIgM高滴度提示HBV有活動性復(fù)制，低滴度應(yīng)注意假陽性。僅抗-HBcIgG陽性提示為過去感染或現(xiàn)在的低水平感染。

乙型肝炎HBVDNA病毒復(fù)制和傳染性的直接指標(biāo)。定量對于判斷病毒復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒藥物療效等有重要意義。

乙型肝炎

丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的標(biāo)志?？?HCVIgM持續(xù)陽性，提示病毒持續(xù)復(fù)制，易轉(zhuǎn)為慢性。抗-HCVIgG可長期存在。HCV感染后1~2周即可從血中檢出HCVRNA，治愈后則很快消失。㈣其他實驗室檢查血常規(guī)檢查急性肝炎初期白細(xì)胞正常或略高，黃疸期白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞相對增多，偶可見異型淋巴細(xì)胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時可有三系減少。尿常規(guī)檢查尿膽紅素和尿膽原測定：肝細(xì)胞性黃疸時兩者均陽性，梗阻性黃疸以前者為主，溶血性黃疸以后者為主。深度黃疸或發(fā)熱患者，尿中可出現(xiàn)蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞、白細(xì)胞或管型。超聲檢查動態(tài)地觀察肝脾的形態(tài)、大小、血管分布情況觀察膽囊大小、形態(tài)，膽囊壁的厚薄探測有無腹水、有無肝硬化顯示肝門部及后腹膜淋巴結(jié)是否腫大并發(fā)癥㈠急性肝炎膽囊炎：多由B超發(fā)現(xiàn)，常無臨床表現(xiàn)。心電圖異常：主要是節(jié)律、T波改變，均為一過性，隨肝炎的恢復(fù)而恢復(fù)。HBV或HCV相關(guān)性腎炎。急性丙肝則常有自身免疫性損害。㈡慢性肝炎消化系統(tǒng)：膽道炎癥、胰腺炎、胃腸炎等。內(nèi)分泌系統(tǒng)：糖尿病等。血液系統(tǒng)：再生障礙性貧血、溶血性貧血等。循環(huán)系統(tǒng)：心肌炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎等。泌尿系統(tǒng)：腎小球腎炎、腎小管酸中毒等。皮膚：過敏性紫癜等。肝硬化及肝細(xì)胞癌：在我國，乙型肝炎是肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要病因，其次為丙型肝炎。目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN-2a180g聚乙二醇IFN-2b1.0~1.5μg/kg具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年

(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。84NiederauC,etal.NEngJMed1996;334:1422-7.病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換

對臨床結(jié)局的影響歐洲研究02040608037%100EOT

60%治療結(jié)束后

(5年)HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)亞洲研究01040304050HBeAg轉(zhuǎn)換率

(%)

(6個月77/26629%EOT

24%63/26653/172*31%

(3年)治療結(jié)束后

Janssenetal.Lancet2005;

Busteretal.Gastroenterology2008Wongetal.Hepatology2010PEG干擾素治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換持久IFN抗病毒療效的預(yù)測因素(1)治療前ALT水平較高；(2)HBVDNA<2108拷貝／ml(3)女性；(4)病程短；(5)非母嬰傳播；(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7)對治療的依從性好；(8)無HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12周或24周時，血清HBVDNA不能檢。

(11)在PegIFN2a治療過程中，定量檢測HBsAg水平或

HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價值。干擾素治療的禁忌證拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定基于核苷（酸）類似物的長期治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韋酯10mg，每日1次口服。恩替卡韋0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。但療程應(yīng)更長：在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥（II）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長療程?？共《局委熆裳泳徛砸倚透窝准膊∵M(jìn)展LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡延長ETV治療可改善組織學(xué)結(jié)果基線第48周長期*01020304050600102030405060基線第48周長期*Knodell炎癥壞死評分

Ishak纖維化評分12345脫落00–34–67–910–14脫落19.ChangTT,etal.Hepatology2010(52):886-893676患者數(shù)（例）患者數(shù)（例）3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評價，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程鞏固治療時間長，停藥后復(fù)發(fā)率低P=0.0337鞏固治療≤8月鞏固治療>8月020406080100024681012隨訪月累計復(fù)發(fā)率%ChienR-N,etal.

Hepatology

2003;

38:

1267-1273.對82例接受LAM治療的患者進(jìn)行分析,所有患者接受平均16個月的LAM治療獲得完全應(yīng)答(HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,HBVDNA檢測不到,ALT正常)平均隨訪44月．延長LAM鞏固治療時間可減少復(fù)發(fā)70706050403020100012345HBeAg消失后鞏固治療≥12個月HBeAg消失后鞏固治療<12個月累積復(fù)發(fā)率（%）隨訪時間（年）暴露于風(fēng)險患者數(shù)≥12個月<12個月6111761117348123491433212LeeHWetal.Hepatology.2010;51(2):415-21.LAM單藥治療HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回歸表明，HBeAg轉(zhuǎn)換或消失后鞏固治療時間大于12月者SVR明顯高小于12月者代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證(Ⅱ)。核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問題：

預(yù)測療效和優(yōu)化治療

核苷（酸）類似物治療的路線圖概念（roadmap）:

強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并根據(jù)HBVDNA監(jiān)測結(jié)果給予優(yōu)化治療。從而提高長期療效和減少耐藥發(fā)生。各個藥物的最佳監(jiān)測時間點和判斷界值可能有所不同。對于應(yīng)答不充分者，采用用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來驗證。QL=檢測下限(聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)-檢測不到<300copies/mL用COBAS?Amplicor?)

?從鎖定數(shù)據(jù)庫來的初步數(shù)據(jù)DiBisceglieetal.200624周HBVDNA,copies/mL替比夫定拉米夫定HBeAg-陽性(n=921)HBeAg-陰性(n=446)≤QL

300–3log

3–4log

>4log≤QL

300–3log

3–4log

>4log203146576383791071656860255887863200204060801001781571820162410202年時PCR陰性（%）早期(24周)強(qiáng)效病毒抑制與2年療效相關(guān)(替比夫定及拉米夫定)

路線圖--24周應(yīng)答不理想患者應(yīng)該及早加藥KeeffeEBetal.ClinGastroenterolHepatol.2007加一種無交叉耐藥的藥物每3個月隨訪一次換/加另一種藥物或繼續(xù)每3個月隨訪一次繼續(xù)每6個月隨訪一次不充分應(yīng)答>3log10copies/mL完全應(yīng)答

<300copies/mL部分應(yīng)答

300to3log10

copies/mL12周時:評估是否原發(fā)無應(yīng)答開始治療24周時:療效的早期預(yù)測因素耐藥相關(guān)幾個概念圖解GhanyMGetal.Hepatology.2009乙型肝炎病毒耐藥的危害病毒反跳、ALT復(fù)升HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低、肝臟病理進(jìn)展死亡0.25%肝炎活動1年30%；5年80%急性肝衰竭0.5%肝移植失敗急性加劇5%LokASFetal.Gastroenterology.2003肝癌1Laietal.ClinInfectDis.2003;2Westlandetal.Hepatology.2003;

3

ColonnoRetal.EASL.2007;4Ganeetal.EASL.2006Year4Year2Lamivudine1020406080Year1Year3耐藥發(fā)生率(%)Entecavir(LAM-耐藥)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治)3Year524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%核苷（酸）類似物初治和經(jīng)治患者5年的耐藥率一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當(dāng)這些患者＜30歲時，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。注意:無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測HBVDNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4

拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)盡量避免單藥序貫治療5有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療

(五條基本原則)AASLDGuideline.Hepatology2009EASLGuideline.JHepatol2009指南關(guān)于耐藥挽救治療的建議患者的監(jiān)測和隨訪家族史增加患者發(fā)生HCC和肝硬化的風(fēng)險YuMW等對臺灣慢性HBV攜帶者及其HCC家族史進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)如HBV感染者直系親屬有HCC病史，則發(fā)生HCC和肝硬化的風(fēng)險增加。2.641.363.734.552.920.964.696.802468母親父親兄弟姊妹比值比HCC肝硬化YuM-W,etal.JNCI2000;92:1159–64.病例：近期診斷為HCC的HBV攜帶者(n=553)對照病例：無HCC的HBV攜帶者(n=4,684)87人工肝支持系統(tǒng)人工肝支持系統(tǒng)是一套治療肝功能衰竭的系列組合方法，它借助非生物型或生物型的體外裝置，清除各種有害物質(zhì)，暫時代償肝臟的部分功能，從而使肝細(xì)胞得以再生直至自體肝臟恢復(fù)或等待機(jī)會進(jìn)行肝移植。目前的人工肝多數(shù)只能取代肝臟的部分功能，因此又被稱為人工肝支持系統(tǒng)（artificialliversupportsystem，ALSS），簡稱人工肝。人工肝支持系統(tǒng)治療的適應(yīng)證各種原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%～40%之間和血小板＞50×109/L為宜；晚期肝衰竭患者也可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見，應(yīng)慎重；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，也可考慮早期干預(yù)；晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無功能期。

人工肝支持系統(tǒng)治療的禁忌證有嚴(yán)重活動性出血情況、出現(xiàn)DIC者。對治療過程中所用藥品如血漿、肝素、魚精蛋白等高度過敏者。循環(huán)功能衰竭者。心腦梗塞非穩(wěn)定期者。嚴(yán)重全身感染者。妊娠晚期。肝移植肝移植：該技術(shù)治療終末期肝病基本成熟。肝（干）細(xì)胞移植：肝細(xì)胞移植是將正常成年肝細(xì)胞、不同發(fā)育階段肝細(xì)胞、肝潛能細(xì)胞、修飾型肝細(xì)胞以及相關(guān)生長刺激因子，通過不同途徑移植到受體適當(dāng)?shù)陌形?，使之定居、增殖、重建肝組織結(jié)構(gòu)，以發(fā)揮正常肝功能的肝組織工程。

預(yù)防

乙型肝炎的預(yù)防

接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi)；2005年6月1日起改為全部免費(fèi)。新生兒HBV疫苗納入計劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi)1992.01.012002.01.01HBV疫苗納入計劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣2005.06.01新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi)乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法2009.04.09《全國15歲以下兒童乙肝疫苗免疫項目實施方案》：對全國15歲以下人群補(bǔ)種乙肝疫苗2010.12.10《中國成人乙肝免疫應(yīng)用技術(shù)指南》編寫工作在北京啟動乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前