2020年心血管治療領(lǐng)域研究進展(全文)

2020年心血管治療領(lǐng)域研究進展(全文)2020年是一個變幻莫測的年份，新冠肺炎疫情改變了人們的日常生活方式。雖然抗擊新冠肺炎疫情和疫苗開發(fā)成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重心，但是除了新型冠狀病毒與心血管相關(guān)疾病備受關(guān)注外，心血管領(lǐng)域其他研究也沒有停止前進的腳步。本文將總結(jié)2020年心血管治療領(lǐng)域的研究進展。熱點1：SGLT2抑制劑在心衰治療中的應(yīng)用SGLT2抑制劑是一種新型降糖藥物，其心腎保護作用備受關(guān)注。近期研究提示，SGLT2抑制劑帶來的心腎獲益與服用者是否患有2型糖尿?。═2DM）無關(guān)。關(guān)于SGLT2抑制劑在降糖外的額外作用機制，可能使其向非糖尿病患者中使用提供依據(jù)。多項研究表明，SGLT2抑制劑在心衰治療中也有重要作用。2015年的EMPA-REGOUTCOME研究顯示，SGLT2抑制劑恩格列凈明顯降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管死亡和全因死亡風(fēng)險。2017年的CANVAS研究顯示，T2DM合并兩個心血管高危因素患者中，SGLT2抑制劑卡格列凈使心衰住院風(fēng)險降低33％，腎衰風(fēng)險降低40％。2018年的DECLARE-TIMI58研究顯示，SGLT2抑制劑達格列凈使T2DM患者的心血管死亡和心衰住院復(fù)合主要終點相對風(fēng)險降低17％。2019年的CREDENCE研究顯示，SGLT2抑制劑卡格列凈可安全地降低T2DM合并慢性腎臟病患者的腎衰風(fēng)險，并能預(yù)防心血管事件發(fā)生。上述研究表明了SGLT2抑制劑的心腎保護作用。隨后，2019年的DAPA-HF研究明確指出，無論是否合并T2DM，SGLT2抑制劑達格列凈均可以降低心衰患者心衰惡化和心血管死亡風(fēng)險。（刪除明顯有問題的段落）根據(jù)2020ESC公布的DAPA-CKD研究結(jié)果，無論患者是否合并T2DM，在慢性腎臟疾病患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑達格列凈可顯著降低39%的腎功能惡化和因腎臟疾病或心血管疾病死亡的終點事件發(fā)生率。此外，2020ESC同期公布的EMPEROR-Reduced結(jié)果也表明，無論是否合并糖尿病，SGLT2抑制劑恩格列凈治療可顯著降低慢性射血分數(shù)減低的心衰患者的心血管死亡或因心力衰竭住院的主要復(fù)合風(fēng)險。SOLOIST-WHF研究也顯示，在T2DM合并心衰失代償患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑索格列凈可將心源性死亡或因心力衰竭住院和急診就診等終點事件發(fā)生率降低33%。此外，SCORED研究也表明，在T2DM合并CKD患者中應(yīng)用SGLT2抑制劑索格列凈可將心血管死亡或因心力衰竭住院和急診就診等終點事件發(fā)生率降低26%。因此，SGLT2抑制劑被廣泛認為是慢性心力衰竭的推薦用藥之一，且適用于包括失代償心衰、HFpEF等多個適應(yīng)證。另一方面，新型可溶性鳥苷環(huán)化酶（sGC）激動劑也被認為是心衰治療的新貴。sGC激動劑可以增加心臟內(nèi)源性NO的生產(chǎn)，從而使血管擴張和心臟收縮力增強，從而改善心衰癥狀。近期的一些臨床試驗顯示，sGC激動劑可以顯著降低心衰患者的心血管死亡率和住院率，且安全性較高。因此，sGC激動劑有望成為心衰治療的新方向。冠心病領(lǐng)域一直存在著穩(wěn)定性冠心病介入治療與藥物治療的治療策略之爭。然而，2007年COURAGE研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者進行血運重建并不能帶來額外的好處，最佳藥物治療也同樣有效。2020年NEJM公布了ISCHEMIA研究的所有結(jié)果，該研究提示對于穩(wěn)定性中重度缺血患者，早期介入策略組與早期藥物策略組相比，并不能降低主要不良心臟事件發(fā)生率，但早期介入策略組降低了自發(fā)性心肌梗死的發(fā)生率33%，并且改善了生活質(zhì)量。而早期藥物策略組則有23%因治療失敗進行了介入診療。不過，ISCHEMIA-慢性腎病研究則發(fā)現(xiàn)，早期介入策略組對該組人群未能帶來顯著獲益。此外，COURAGE研究、BARI2D研究、RITA-2研究、ORBITA研究等結(jié)果也提示藥物優(yōu)化治療的重要性，介入治療的適應(yīng)證應(yīng)該更為嚴格。然而，值得一提的是，上述研究中介入治療組均是基于造影結(jié)果進行的決策，而造影結(jié)果無法反映冠脈病變的生理學(xué)功能。因此，冠狀動脈血流儲備分數(shù)（fractionalflowreserve，F(xiàn)FR）的問世使得基于冠狀動脈造影的直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）策略受到了挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。FAME研究表明，在多支血管病變的穩(wěn)定性冠心病患者中，F(xiàn)FR指導(dǎo)的PCI策略優(yōu)于造影指導(dǎo)的PCI策略，在減少支架使用數(shù)量的基礎(chǔ)上，降低了死亡、心肌梗死和再次血運重建復(fù)合終點發(fā)生率。而FAME2研究則表明，F(xiàn)FR≤0.8的病變介入治療是獲益的，但FFR＞0.8病變不需要行介入治療也是安全的?；谏鲜鲅芯?，F(xiàn)FR指導(dǎo)的PCI在穩(wěn)定性冠心病指南中得到了推薦。最后，值得探討的是后PCI精準治療時代，腔內(nèi)影像與功能學(xué)評估的問題，目前還沒有一個統(tǒng)一的標準。多項研究已經(jīng)證明，與二維顯影相比，腔內(nèi)影像技術(shù)可以更好地評估冠脈病變的性質(zhì)、嚴重程度、累積范圍以及參考血管的直徑情況，從而能夠指導(dǎo)術(shù)者選擇正確的策略，達到最佳的介入治療效果。在2020年的TCT大會上，PROSPECTⅡ研究利用近紅外光譜-血管內(nèi)超聲（IVUS）成像，評估了罪犯病變成功PCI治療后的急性心肌梗死患者中非罪犯病變的自然演變，以及預(yù)先定義的高風(fēng)險病變特征對遠期主要心血管不良事件（MACE）的預(yù)測價值。該研究共納入898名受試者，其中有189名受試者存在≥1處斑塊負荷≥65%的非罪犯病變，716名斑塊負荷<65%的患者，共計805名納入最終分析，中位隨訪時間為3.7年。研究發(fā)現(xiàn)，IVUS可以幫助確定富含脂質(zhì)的非罪犯病變，而后者未來發(fā)生冠狀動脈事件的風(fēng)險顯著增加。同時，滿足斑塊負荷重及富含脂質(zhì)兩種特征的斑塊面臨著尤其高的MACE風(fēng)險。另一項名為ULTIMATE的研究共納入了1448名接受藥物洗脫支架（DES）的受試者，并進行為期3年的隨訪。研究結(jié)果證實，IVUS指導(dǎo)的支架植入可以通過顯著降低靶血管失敗率來改善患者的臨床預(yù)后。尤其在IVUS評價達到理想標準的患者中，獲益更為明顯。近年來，冠脈生理功能學(xué)檢測手段在PCI治療中扮演著越來越重要的角色?；贔FR的系列衍生技術(shù)得到了快速發(fā)展，歐美及我國的介入指南均將FFR指導(dǎo)PCI列為ⅠA類的推薦。FFRCT在冠狀動脈CT血管成像基礎(chǔ)上無創(chuàng)評價冠脈病變，具有解剖學(xué)和功能學(xué)雙重優(yōu)勢。它可以顯著減少冠脈造影的比例，避免不必要的有創(chuàng)性冠脈功能學(xué)評估，改善PCI患者的臨床預(yù)后。通過預(yù)測MACE幫助臨床決策。但同時，我們也應(yīng)該看到以FFR為代表的生理評估并非萬能。對于穩(wěn)定性心絞痛，F(xiàn)FR在識別血管病變固定狹窄導(dǎo)致的缺血程度有很大的價值。但斑塊的穩(wěn)定性是FFR無法評估的劣勢所在，易損斑塊是發(fā)生不良心血管事件的獨立預(yù)測因素。因此，對于中等程度固定狹窄伴易損斑塊的高危病變單純使用FFR容易帶來假陰性的判斷結(jié)果。2020TCT公布的COMBINE光學(xué)相干斷層成像技術(shù)-FFR研究入選了547例具有一個或以上非罪犯靶病變且血管狹窄度處于40%~80%的糖尿病合并穩(wěn)定或急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者。該研究使用光學(xué)相干斷層成像技術(shù)識別易損的薄纖維帽粥樣硬化斑塊（TCFA）病變，主要終點是包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病變血管重建或因不穩(wěn)定/進展性心絞痛再住院在內(nèi)的MACE。研究結(jié)果顯示，有TCFA的FFR陰性患者MACE發(fā)生率顯著高于無TCFA組，與FFR陽性的血運重建組沒有明顯差異。COMBINEOCT-FFR研究提示在糖尿病患者FFR>0.80的病變中可能有超過25%實際上為高危病變，TCFA是MACE發(fā)生率的強有力預(yù)測因子。因此，腔內(nèi)影像與生理學(xué)評估的聯(lián)合使用可以提高識別FFR陰性的高危病變/患者的準確性。由上述證據(jù)可以看出，腔內(nèi)影像與生理學(xué)評估在不同的病變中各有所長，優(yōu)勢互補，互相不可替代。二者的相互結(jié)合甚至融合將會對優(yōu)化PCI、完成精準化治療尤為重要。在新一代藥物涂層支架時代，抗血小板治療策略由激進趨于平衡，由籠統(tǒng)趨于個體化。在支架植入術(shù)后，選擇最佳的抗血小板治療方案一直是臨床上的熱點和焦點。治療時間和抗血小板藥物的種類都是關(guān)乎患者臨床預(yù)后的重要問題。在一代藥物涂層支架時代，為了減少晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生，延長雙聯(lián)抗血小板治療時程和使用更強的DAPT方案成為趨勢。隨著新一代藥物涂層支架和新型二磷酸腺苷受體拮抗劑的廣泛使用，短程DAPT隨后單藥抗血小板方案成為新的趨勢，抗血小板治療策略由激進趨于平衡。GLOBALLEADERS研究和TWILIGHT研究結(jié)果表明，在短期使用DAPT后，替格瑞洛單藥治療較標準雙抗治療相比，可以大幅減少出血風(fēng)險，同時不影響缺血獲益。這為臨床高危PCI患者特別是高出血患者提供了新的治療策略。2020ACC公布的TWILIGHTCOMPLEX研究基于TWILIGHT研究中復(fù)雜高危PCI患者，研究結(jié)果顯示復(fù)雜PCI患者替格瑞洛單抗BARC2型、3型或5型臨床相關(guān)出血事件的發(fā)生率較標準DAPT組降低了46%，且不增加缺血風(fēng)險。TWILIGHT-糖尿病亞組分析基于TWILIGHT研究中高危PCI合并糖尿病患者，研究結(jié)果提示，在3個月DAPT之后，繼以替格瑞洛單抗12個月較標準DAPT方案顯著降低MACE相對風(fēng)險30%，降低出血風(fēng)險的同時未增加缺血風(fēng)險。TICO研究顯示，在ACS患者中DAPT3個月，繼續(xù)替格瑞洛單藥抗血小板治療組較傳統(tǒng)DAPT1年組臨床凈獲益顯著，降低心肌梗死溶栓治療臨床試驗主要出血相對風(fēng)險44%。以上研究提示替格瑞洛單藥抗血小板治療方案可能是一種平衡缺血和出血風(fēng)險的優(yōu)化治療策略，可能適用于接受新一代DES治療的ACS患者。治療中起到了革命性的作用。然而，對于某些患者來說，他汀治療并不能達到理想的降膽固醇效果，或者存在耐藥性和不良反應(yīng)等問題。因此，近年來出現(xiàn)了一些新型的降膽固醇藥物，如PCSK9抑制劑、膽酸吸收抑制劑等。這些新藥物的出現(xiàn)為降膽固醇治療帶來了新的格局。PCSK9抑制劑是一種靶向膽固醇代謝途徑的藥物，通過抑制PCSK9蛋白的作用，可以增加肝臟LDL受體的表達，從而促進LDL-C的清除。一些大規(guī)模臨床試驗表明，PCSK9抑制劑與他汀聯(lián)合使用可以顯著降低LDL-C水平，同時也可以降低心血管事件的發(fā)生率。膽酸吸收抑制劑是另一類新型降膽固醇藥物，它可以抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收，從而減少血液中的LDL-C水平。一些研究表明，膽酸吸收抑制劑可以顯著降低心血管事件的風(fēng)險。盡管這些新型降膽固醇藥物的療效已經(jīng)得到了一定的證實，但是它們的應(yīng)用仍然面臨一些挑戰(zhàn)。首先，這些藥物的價格較高，限制了它們在臨床實踐中的應(yīng)用。其次，這些藥物的長期安全性和耐受性尚需進一步研究。此外，針對不同患者的降膽固醇治療策略仍然需要進一步優(yōu)化和個體化。因此，未來需要開展更多的臨床試驗和基礎(chǔ)研究，以進一步完善降膽固醇治療的新格局。Atheroscleroticcardiovasculardisease(ASCVD)preventionandtreatmenthasreachedamilestonewiththediscoveryofstatins.StatinsinhibitthekeyenzymeHMG-CoAreductaseincholesterolsynthesis,therebyupregulatingtheactivityandquantityofLDLreceptors,whichhelpslivercellstotakeupmorecholesterolfromthebloodandreducebloodcholesterollevels.NumerousclinicaltrialsbasedonstatintherapyhaverepeatedlyshownthatstatinscaneffectivelypreventandtreatASCVDbyeffectivelyloweringcholesterollevels,butthedegreeofcholesterolreductionachievedbystatinsislimited.However,thediscoveryofproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9(PCSK9)intheearly21stcenturyhasprovidedanewtargetforcholesterol-loweringtreatment,whichisconsideredthemostimportantadvancementinlipid-loweringtherapyafterstatins.PCSK9bindstotheextracellulardomainofLDLreceptorsandtargetsthemtolysosomesfordegradation.Therefore,PCSK9inhibitorscaninterferewiththebindingofPCSK9toLDLreceptors,allowingthelivertoexpressmoreLDLreceptorsandreduceplasmaLDL-Clevels.Inrecentyears,PCSK9inhibitorshavebeenahottopicinthecardiovascularfield,andstudiessuchasFOURIERandODYSSEYhaveconfirmedtheroleofPCSK9inhibitorsinsecondarypreventionofASCVD.PCSK9抑制劑需要進行皮下注射，每兩周使用一次，這種頻繁的使用和高昂的價格在一定程度上限制了它的使用。因此，針對PCSK9位點更為長效的藥物成為了新的研究方向。ORION系列研究證實了Inclisiran作為一種首創(chuàng)的siRNA降膽固醇藥物，在降低膽固醇方面具有有效性和安全性。Inclisiran利用人體RNA干擾的自然過程，與編碼PCSK9蛋白的mRNA結(jié)合，通過RNA干擾作用降低mRNA水平、阻止肝臟產(chǎn)生PCSK9蛋白，從而增強肝臟從血液中清除LDL-C的能力，并實現(xiàn)降低LDL-C水平。通過皮下注射給藥，在第一個月和第三個月各給藥一次后，維持期每六個月給藥一次，一年只需注射兩次。2020年ACC公布的ORION系列研究結(jié)果顯示，Inclisiran能夠持久地、有效地降低LDL-C50.2%，且MACE發(fā)生率顯著降低。ORION系列研究表明，長間隔用藥降膽固醇成為可能，Inclisiran大大增加了降脂治療的依從性，減少了膽固醇水平的波動。此外，Evinacumab是一種靶向創(chuàng)新靶點血管生成素樣蛋白3（angio