藥物化學(xué)第五章課件

藥物化學(xué)藥物化學(xué)第五章第五章2314合成鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳藥祛痰藥嗎啡及其衍生物第五章鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳祛痰藥21212314合成鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳藥祛痰藥嗎啡及其衍生物第五章學(xué)習(xí)目標(biāo)1．掌握鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用

用途、不良反應(yīng)、用藥注意事項和貯存保管;2.熟悉枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛、鹽酸美沙酮、布托啡諾及

鹽酸右美沙芬的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、作用用途、不良反

應(yīng)、用藥注意事項和貯存保管;3．了解鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥的分類；了解磷酸苯丙哌林、鹽

酸氨溴索及鹽酸溴己新的結(jié)構(gòu)特點和作用用途。4．學(xué)會應(yīng)用該類藥物的理化性質(zhì)解決藥物的調(diào)劑、貯存保

及臨床使用等實際問題。學(xué)習(xí)目標(biāo)1．掌握鹽酸嗎啡、鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、第一節(jié)嗎啡及其衍生物嗎啡從罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物阿片中提取得到，具有悠久的藥用歷史。

一、嗎啡

第一節(jié)嗎啡及其衍生物嗎啡從罌粟未成熟蒴果漿汁的1804年從阿片中提取分離得到純品嗎啡，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完成全合成，1968證明其絕對構(gòu)型。70年代后，逐漸揭示出其作用機制。第一節(jié)嗎啡及其衍生物鹽酸嗎啡MorphineHydrochlorid1.嗎啡的結(jié)構(gòu)1804年從阿片中提取分離得到純品嗎啡，1847年確定分子式

嗎啡為一含有部分氫化菲環(huán)的五環(huán)剛性分子。其結(jié)構(gòu)特點如下：（1）A環(huán)為苯環(huán)，3位上連有一酚羥基；（2）B環(huán)為環(huán)己烷；（3）C環(huán)為環(huán)己烯，6位連有一醇羥基。

A、B和C環(huán)構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)。BEDA3C6第一節(jié)嗎啡及其衍生物嗎啡為一含有部分氫化菲環(huán)的五環(huán)剛性分子。BEDA3C6第（4）D環(huán)為直立于環(huán)平面的哌啶環(huán)，N上連有一甲基；

C和D環(huán)構(gòu)成部分氫化的異喹啉環(huán)（5）E環(huán)氫化呋喃環(huán)，由連接A環(huán)與C環(huán)的氧橋而構(gòu)成。嗎啡共有5個手性碳原子：C5、C6、C9、C13、C14

，僅左旋體有藥效。第一節(jié)嗎啡及其衍生物（4）D環(huán)為直立于環(huán)平面的哌啶環(huán)，N上連有一甲基；第一節(jié)（1）游離嗎啡分子結(jié)構(gòu)中有堿性的叔胺基及弱酸性的酚羥基為兩性化合物，能與酸或強堿生成水溶性較大的鹽。酚羥基叔胺基第一節(jié)嗎啡及其衍生物2.嗎啡的性質(zhì)（1）游離嗎啡分子結(jié)構(gòu)中有堿性的叔胺基及弱酸性的酚羥基為（2）嗎啡分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基具有較強還原性，易被氧化變質(zhì)。N-氧化嗎啡第一節(jié)嗎啡及其衍生物雙嗎啡水溶液在pH4時較穩(wěn)定，在中性及堿性條件下易被氧化成雙嗎啡（偽嗎啡）、N-氧化嗎啡等有毒、有色物。（2）嗎啡分子結(jié)構(gòu)中具有較強還原性，易被氧化變質(zhì)。N-

因此在配制嗎啡注射液時應(yīng)注意采取措施防氧化①調(diào)節(jié)pH3.0～5.0②加入抗氧劑焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉③加乙二胺四乙酸二鈉（EDTA）試劑做配

位劑，與金屬離子形成配合物，減少其影

響第一節(jié)嗎啡及其衍生物因此在配制嗎啡注射液時應(yīng)注意采取措施防氧化第一節(jié)④充入氮氣或二氧化碳驅(qū)除氧氣⑤采用100℃流通蒸汽滅菌30分鐘⑥注意密封、涼暗處貯存。第一節(jié)嗎啡及其衍生物④充入氮氣或二氧化碳驅(qū)除氧氣第一節(jié)嗎啡及其衍生物二、嗎啡的半合成衍生物

第一節(jié)嗎啡及其衍生物嗎啡毒副作用較多，連續(xù)使用可產(chǎn)生成癮性和依賴性，一旦停藥即可出現(xiàn)戒斷癥狀。所以對嗎啡進行結(jié)構(gòu)改造或簡化，獲得無成癮性、無呼吸抑制等副作用，且比嗎啡更好的藥物成了研究開發(fā)的新目標(biāo)。嗎啡與鹽酸或磷酸加熱反應(yīng)，經(jīng)分子重排生成的阿撲嗎啡，是中樞性催吐藥。臨床上常用其鹽酸鹽。二、嗎啡的半合成衍生物第一節(jié)嗎啡及其衍生物嗎啡毒副作第一節(jié)嗎啡及其衍生物鹽酸阿撲嗎啡

ApomorphineHydrochloride第一節(jié)嗎啡及其衍生物鹽酸阿撲嗎啡嗎啡在酸性溶液中加熱，生成阿撲嗎啡第一節(jié)嗎啡及其衍生物嗎啡在酸性溶液中加熱，生成阿撲嗎啡第一節(jié)嗎啡及對嗎啡進行了結(jié)構(gòu)改造，還可得到許多新的藥物，它們的作用特點各異。如下：第一節(jié)嗎啡及其衍生物可待因嗎啡33位酚羥基醚化對嗎啡進行了結(jié)構(gòu)改造，還可得到許多新的藥物，它們的作酚羥基乙醚化嗎啡3海洛因36嗎啡兩個羥基乙?；一鶈岱鹊谝还?jié)嗎啡及其衍生物酚羥基乙醚化嗎啡3海洛因36嗎啡兩個羥基乙酰化乙基嗎啡第一節(jié)烯丙嗎啡17嗎啡17位氮上為烯丙基17嗎啡17位氮上為烯丙基6位羥基酮基化納洛酮第一節(jié)嗎啡及其衍生物烯丙嗎啡17嗎啡17位氮上為烯丙基17嗎啡17位氮上為烯丙基合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為：哌啶類、苯嗎喃類、氨基酮類、嗎啡烴類等嗎啡全合成代用品苯基哌啶類氨基酮類苯嗎喃類嗎啡烴類第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為：哌啶類、苯嗎喃類、氨基酮類、該類藥物保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的A苯環(huán)和D哌啶環(huán)，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。如哌替啶、芬太尼等一、哌啶類第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥該類藥物保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的A苯環(huán)和D哌啶環(huán)，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。A苯環(huán)D哌啶環(huán)哌替啶第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥A苯環(huán)D哌啶環(huán)哌替啶第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶是臨床上最常用的人工合成強效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/10，可用于分娩止痛；各種劇烈疼痛、心源性哮喘的輔助治療；并可與氯丙嗪、異丙嗪等合用進行人工冬眠。第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶是臨床上最常用的人工合成強效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的枸櫞酸芬太尼第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥·本品熔點173～176℃，能與三硝基苯酚試液作用，析出沉淀，能與甲醛-硫酸試液反應(yīng)，顯橙紅色。本品為強效鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的80～100倍。適用于外科手術(shù)前后的鎮(zhèn)痛、誘導(dǎo)麻醉和癌癥晚期的鎮(zhèn)痛等。

枸櫞酸芬太尼第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥·本品熔點173～1二、苯嗎喃類

第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)將其C環(huán)和E環(huán)去除即為6，7-苯并嗎喃。研究發(fā)現(xiàn)C環(huán)裂開后在原處保留小的烴基作為C環(huán)殘基，立體構(gòu)型與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛作用增強,如噴他佐辛。ABD二、苯嗎喃類第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥嗎啡結(jié)構(gòu)將其C環(huán)和E環(huán)去

噴他佐辛是阿片受體部分激動劑，是第一個用于臨床的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/3～1/6，哌替啶的3倍。臨床上適用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、燒傷、術(shù)后疼痛等。也適用于各種慢性鈍痛。第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥三、氨基酮類該類藥物只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中的A苯環(huán)以及堿性氮原子（無哌啶環(huán)），其余四環(huán)均斷開，形成開鏈結(jié)構(gòu)。如：美沙酮第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥三、氨基酮類該類藥物只保留嗎啡結(jié)構(gòu)中

噴他佐辛是阿片受體部分激動劑，是第一個用于臨床的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。其鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的1/3～1/6，哌替啶的3倍。臨床上適用于各種劇烈疼痛，如創(chuàng)傷、燒傷、術(shù)后疼痛等。也適用于各種慢性鈍痛。第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥鹽酸美沙酮

第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥鹽酸美沙酮第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥本品的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，適用于各種原因引起的劇烈疼痛，臨床上廣泛應(yīng)用于嗎啡或海洛因成癮者的脫毒治療。雖然耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕。但長期應(yīng)用也能成癮。

本品的毒性較大，有效劑量與中毒量較接近，安全性小。呼吸功能不全者禁用。第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥本品的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，適用于各種原四、嗎啡烴類

嗎啡烴是嗎啡分子去除E環(huán)后的衍生物。如布托啡諾，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的5倍，布托啡諾對減輕中度至重度疼痛，作用安全而有效，并有較低依賴性和濫用傾向，是成癮性小的鎮(zhèn)痛藥。

布托啡諾Butorphanol第二節(jié)合成鎮(zhèn)痛藥四、嗎啡烴類嗎啡烴是嗎啡分子去除E環(huán)后的衍生物。如布第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥

一、中樞性鎮(zhèn)咳藥1、磷酸可待因：為弱阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，主要用作中樞性鎮(zhèn)咳藥。用于各種原因引起的劇烈干咳、刺激性咳嗽。第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥一、中樞性鎮(zhèn)咳藥1、磷酸可待因：為弱阿片可待因嗎啡3第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥

酚羥基醚化3酚羥基醚化3可待因嗎啡3第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥酚羥基醚化3酚羥基醚化3（1）結(jié)構(gòu)中沒有游離酚羥基直接加三氯化鐵試液不顯色；但若加入濃硫酸與三氯化鐵試液共熱，則因醚鍵斷裂產(chǎn)生

酚而顯藍(lán)色。第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥

磷酸可待因（1）結(jié)構(gòu)中沒有游離酚羥基第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥磷酸可待因（2）具有嗎啡烷類生物堿結(jié)構(gòu)與甲醛硫酸試液反應(yīng)(Marquis反應(yīng))顯紅紫色與亞硒酸硫酸試液作用顯綠色，漸變?yōu)樗{(lán)色。

——特征性強。第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥

（2）具有嗎啡烷類生物堿結(jié)構(gòu)第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥

右美沙芬：常用于復(fù)方感冒藥中，如“白加黑”、“泰諾”、“百服寧”等，起中樞鎮(zhèn)咳作用。主要用于上呼吸道感染引起的少痰咳嗽。長期服用無耐受性和成癮性。氫溴酸右美沙芬DextromethorphanHydrobromide第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥右美沙芬：常用于復(fù)方感冒藥中，如“第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥

磷酸苯丙哌林BenproperinePhosphate磷酸苯丙哌林：本品為非麻醉性鎮(zhèn)咳藥，作用較可待因強2～4倍。臨床上主要用于治療急、慢性支氣管炎及臨床上各種原因引起的刺激性咳嗽。二、外周性鎮(zhèn)咳藥

第三節(jié)鎮(zhèn)咳藥磷酸苯丙哌林磷酸苯丙哌第四節(jié)祛痰藥

在臨床上祛痰藥常與鎮(zhèn)咳藥合用組成復(fù)方制劑，用于感冒引起的呼吸道癥狀。一般情況下，對輕度的咳嗽，以祛痰為主，無須應(yīng)用鎮(zhèn)咳藥。常用的祛痰藥有鹽酸溴己新、鹽酸氨溴索等。第四節(jié)祛痰藥在臨床上祛痰藥常與鎮(zhèn)咳藥合用組成復(fù)方制劑，第四節(jié)祛痰藥

鹽酸溴己新BromhexineHydrochloride1、鹽酸溴己新：是一種黏痰溶解性祛痰鎮(zhèn)咳藥，臨床上主要用于急性及慢性支氣管炎、哮喘、支氣管擴張、肺氣腫，尤適用于白色黏痰咳出困難者及因痰液廣泛阻塞小支氣管引起的危重急癥等。第四節(jié)祛痰藥鹽酸溴己