關(guān)注糖尿病用藥安全

關(guān)注糖尿病用藥安全——解析降糖藥不良反應(yīng)

警示！

據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部門(mén)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年平均因用藥失誤而致死的人數(shù)多達(dá)19萬(wàn)據(jù)國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道、藥物不良反應(yīng)(ADR)的發(fā)生率如下：1、住院病人：10~20%2、住院病人因ADR死亡率0.24~2.9%3、因ADR而住院的病人0.3~5.0%我國(guó)處于藥品安全問(wèn)題高發(fā)期*中國(guó)藥監(jiān)局網(wǎng)

2006年國(guó)家藥監(jiān)局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告近37萬(wàn)份，全國(guó)每百萬(wàn)人口平均藥品不良反應(yīng)病例報(bào)告284份2009年4月22日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布2009年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告。報(bào)告顯示，2009年全國(guó)共收到藥品不良反應(yīng)事件報(bào)告表638996份。

我國(guó)處于藥品安全問(wèn)題高發(fā)期其中來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)540,717份，占84.6%；來(lái)自藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)78,665份，占12.3%；來(lái)自個(gè)人19,614份，占3.1%?；瘜W(xué)藥品的病例報(bào)告數(shù)占總報(bào)告數(shù)的86.7%，共涉及3100余個(gè)品種，其中生物制品的病例報(bào)告占化學(xué)藥品報(bào)告的1.1%；中藥的病例報(bào)告占總報(bào)告數(shù)的13.3%，涉及2600余個(gè)品種，其中中成藥占99.5%，湯劑和飲片不足0.5%?；瘜W(xué)藥品報(bào)告是構(gòu)成主體，我國(guó)處于藥品安全問(wèn)題高發(fā)期

我國(guó)藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中最常見(jiàn)的藥物是抗感染藥，2009年此類(lèi)藥物的報(bào)告數(shù)量仍然占首位，達(dá)到了化學(xué)藥品的55.2%；其次是心血管系統(tǒng)用藥，占化學(xué)藥品的7.6%事件發(fā)生最多的劑型為注射劑

2009年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告的劑型分布以注射劑為主，占59%，口服制劑占37%，其他制劑占4%?；瘜W(xué)藥、中成藥的藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射劑占有比例分別為61%和52%，藥品的不良反應(yīng)（ADR）WHO對(duì)藥物不良反應(yīng)做了如下定義：在疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)應(yīng)用合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，稱(chēng)為藥物的不良反應(yīng)（排除用藥過(guò)量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)）藥品的不良反應(yīng)（ADR）分類(lèi)：

1、副反應(yīng)：藥物在治療劑量時(shí)與治療目的無(wú)關(guān)的藥理學(xué)作用所引起的反應(yīng)。即使劑量并不過(guò)大，仍屬治療劑量，也可引起某些與治療目的無(wú)關(guān)的作用。如阿托品治療胃腸絞痛，可以緩解疼痛，可是同時(shí)又引起口干；氯丙嗪有抗精神病作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用可引起39％的病人出現(xiàn)震顫、肌肉抽搐等反應(yīng)。這就叫做“副作用”。

2、毒性反應(yīng)：指藥物劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。一般是由于病人的個(gè)體差異，病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加而引起的。劑量過(guò)大引起的毒性反應(yīng)稱(chēng)急性中毒，長(zhǎng)期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱(chēng)慢性中毒.如：如保太松有時(shí)可引起肝炎、血尿；鏈霉素對(duì)第八對(duì)顱神經(jīng)的損害引起耳聾。這就叫做“毒性反應(yīng)”。藥品的不良反應(yīng)（ADR）3、后遺效應(yīng)：停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)稱(chēng)為后遺效應(yīng)，如催眠藥于次晨出現(xiàn)的乏力、困倦現(xiàn)象。

4、特異質(zhì)反應(yīng)/特異反應(yīng)性:是指藥物引起的一類(lèi)遺傳學(xué)性異常反應(yīng)，發(fā)生在有遺傳性藥物代謝或反應(yīng)變異的個(gè)體

，是指?jìng)€(gè)體對(duì)某些藥品特有的異常敏感性。該反應(yīng)與遺傳有關(guān)，與藥理作用無(wú)關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥品在體內(nèi)代謝受阻而致。如乙?；溉狈φ?，服用異煙肼后易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎，服用肼屈嗪后易出現(xiàn)全身性紅斑狼瘡樣綜合征。乙酰膽堿脂酶缺乏者，用琥珀酰膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松馳作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。

藥品的不良反應(yīng)（ADR）5、變態(tài)反應(yīng)/過(guò)敏反應(yīng):藥物的過(guò)敏反應(yīng)是指機(jī)體因事先致敏而對(duì)某藥或結(jié)構(gòu)與之相似的藥物發(fā)生的一種不良反應(yīng)，它與藥物的劑量無(wú)關(guān)，見(jiàn)于有特異體質(zhì)的患者。如青霉素僅用幾十單位，在少數(shù)病人卻可以引起皮疹、發(fā)熱、甚至發(fā)生休克，這就是抗原抗體結(jié)合的變態(tài)反應(yīng)6、停藥反應(yīng)/撤停反應(yīng):指突然停藥后原有疾病加劇。見(jiàn)于長(zhǎng)期使用某種藥品，機(jī)體對(duì)藥品產(chǎn)生了適應(yīng)性，一旦停藥或減量過(guò)快使機(jī)體調(diào)節(jié)功能失調(diào)，而導(dǎo)致的功能紊亂，病情或癥狀反復(fù)，病情加重等現(xiàn)象，稱(chēng)為撤藥反應(yīng)。如長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的病人…….。藥品的不良反應(yīng)（ADR）7、特殊毒性:致畸、致癌和致突變作用,是藥物引起的三種特殊毒性，均為藥物和遺傳物質(zhì)或遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。如：長(zhǎng)期服用解熱鎮(zhèn)痛藥并引起腎肝損害的患者中，腎盂癌或膀胱癌的發(fā)病率約為95‰，這種情況在老年人身上尤其容易發(fā)生。

廣泛用于婦科病、前列腺肥大或前列腺癌等病癥治療的乙烯雌酚，可誘發(fā)卵巢癌，男性患者如每日服用0．5毫克以上，連服數(shù)年可誘發(fā)腎上腺瘤。

鎮(zhèn)靜安眠藥物中的魯米耶，男性激素中的甲基睪丸酮、蛋白質(zhì)同化激素中的苯丙酸諾龍和康復(fù)龍與被黃曲霉素污染的食物或酒類(lèi)并用可以誘發(fā)肝癌。

保太松，能抑制骨髓造血功能，可能造成白血病。

藥品安全問(wèn)題是患者死亡的重要原因不良反應(yīng)WHO數(shù)據(jù)顯示：全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超過(guò)1萬(wàn)例1

居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬(wàn)3每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬(wàn)3美國(guó)中國(guó)1.LazarouJ,etal.JAMA1998,279:1200.2.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等.延安大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79.ADR：不良反應(yīng)反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹兒糖尿病患者關(guān)注藥品安全終身服藥老年人居多數(shù)并發(fā)癥服用多種藥物關(guān)注患者藥品安全性降糖藥中的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加甲磺丁脲1,2嚴(yán)重乳酸酸中毒苯乙雙胍3肝衰竭曲格列酮4心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)Muraglitazar519701978200020051.王燕燕，中華內(nèi)分泌代謝雜志2002;18(1):76-77.2.MeinertCL.Diabetes19(Suppl.2):785–830,1970.3.ULFBERGMAN,etal.BritishMedicalJournal,1978,2,464-466.4.A.J.Scheen.DiabetesMetab2001,27,305-313.5.NissenSE,etal.JAMA.2005Nov23;294(20):2581-6.重視降糖藥安全性迫在眉睫2004年美國(guó)毒物控制中心協(xié)會(huì)（AAPCC）毒副作用數(shù)據(jù)解析降糖藥ADR雙胍類(lèi)－苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍促胰島素分泌劑:磺脲類(lèi)、非磺脲類(lèi)（格列奈類(lèi)）－優(yōu)降糖、達(dá)美康等，瑞格列奈、那格列奈噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）---胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮胰島素a-糖苷酶抑制劑－拜糖平（阿卡波糖）作用機(jī)制改善周?chē)M織胰島素受體與胰島素的結(jié)合，改善胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的氧化和代謝適應(yīng)癥：2型糖尿病、可聯(lián)合磺脲類(lèi)及胰島素治療糖尿病雙胍類(lèi)－乳酸性酸中毒是雙胍類(lèi)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)苯乙雙胍由于出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸酸中毒，國(guó)外已退市二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬(wàn)人年，死亡率是50％。胃腸道反應(yīng)最常見(jiàn)血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用嚴(yán)重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用雙胍類(lèi)的不良反應(yīng)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒3血清肌酐水平1男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2腎功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍肝功能不全乳酸主要在肝臟進(jìn)行有氧代謝乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍雙胍類(lèi)藥物引起乳酸酸中毒增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖抑制肌細(xì)胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無(wú)氧酵解阻止肝細(xì)胞胞漿中丙酮進(jìn)入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導(dǎo)致乳酸增加伴有肝、腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生雙胍其他注意事項(xiàng)不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，二者合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向胰島素增敏劑－噻唑烷二酮類(lèi)（TZD作用機(jī)制：增加對(duì)胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放常用藥物：1、曲格列酮2、羅格列酮（文迪亞）3、吡格列酮：艾可拓、頓靈曲格列酮因肝衰竭而退出市場(chǎng)（2000）死亡肝移植重度肝炎死亡美國(guó)日本2007年羅格列酮事件

2007年6月5日，英國(guó)最大的制藥企業(yè)葛蘭素史克對(duì)外公布“羅格列酮對(duì)糖尿病患者的心血管影響和血糖控制”臨床研究（RECORD）的階段性分析結(jié)果，提出服用文迪亞的糖尿病患者有很高的心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)果發(fā)表在6月5日出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM上

以后繼續(xù)進(jìn)行中期臨床試驗(yàn)結(jié)論顯示：在因心臟病事件住院和死亡方面羅格列酮組和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異；但是，在羅格列酮組出現(xiàn)顯著高的充血性心衰，與藥物已知的導(dǎo)致液體儲(chǔ)留有關(guān)。TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水鈉潴留干細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪組織增加體重增加TZD＋TZD的不良反應(yīng)——體重增加TZD不良反應(yīng)肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)常見(jiàn)不良反應(yīng)是水鈉潴留增加心血管風(fēng)險(xiǎn)心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴(yán)重心臟疾病患者慎用胰島素促分泌劑磺脲類(lèi):優(yōu)降糖（消渴丸）、達(dá)美康、糖適平、美吡達(dá)、格列美脲等格列奈類(lèi):瑞格列奈（苯甲酸衍生物）、那格列奈（D-苯丙氨酸衍生物）電壓依賴(lài)的Ca2+

通道開(kāi)放促泌劑誘導(dǎo)的胰島素分泌促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細(xì)胞Ca2+-40mV只要是促泌劑，就要通過(guò)刺激細(xì)胞起作用；只要是促泌劑，就會(huì)引起低血糖。促泌劑↑胰島β細(xì)胞分泌胰島素↑↑促進(jìn)腎臟或肝臟功能不全年紀(jì)較大低血糖促泌劑不良反應(yīng)：低血糖營(yíng)養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能不全垂體機(jī)能減退患者不按時(shí)用餐血糖下降慎用促泌劑促泌劑↑胰島β細(xì)胞分泌胰島素↑↑促進(jìn)糖得到充分的利用脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加促泌劑不良反應(yīng)：體重增加體重增加UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類(lèi)藥物使患者平均體重增加約1.7kgADOPT研究6年結(jié)果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%

-糖苷酶抑制劑—阿卡波糖僅1％－2％的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對(duì)肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少副作用—胃腸道腹脹、腹瀉等手術(shù)后及孕婦禁用降糖增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝胰島素增加肝糖原的生成胰島素的作用機(jī)制胰島素胰島素血糖穩(wěn)態(tài)失衡胰島素的不良反應(yīng)：低血糖胰島素劑量過(guò)大混合胰島素比例不當(dāng)注射胰島素后飲食減少未按時(shí)進(jìn)餐或活動(dòng)量增加脆性糖尿病肝腎功能不全飲酒胰島素能否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)2009年6月26日歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）的官方期刊《糖尿病學(xué)》（Diabetologia）刊登了4項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，其中3項(xiàng)研究的結(jié)果提示胰島素類(lèi)似物-甘精胰島素可能與糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。引發(fā)了醫(yī)學(xué)界和公眾對(duì)于甘精胰島素安全性的關(guān)注。歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）等權(quán)威組織相繼發(fā)表聲明，認(rèn)為這些研究方法存在缺陷，結(jié)果不一致，因此不具結(jié)論性中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)在同年7月份也發(fā)表聲明…………。胰島素能否增加腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)

胰島素自二十年代開(kāi)始用于糖尿病的治療迄今已經(jīng)八十多年的歷史，研發(fā)經(jīng)歷了兩次飛躍，一次從動(dòng)物胰島素到人胰島素的飛躍，第二次，是從人胰島素到胰島素類(lèi)似物的飛躍。胰島素的安全性是研發(fā)過(guò)程中要考慮的一個(gè)非常重要的方面，它包括分子安全性和代謝安全性，分子安全性是指促有絲分裂和遺傳毒性必須至少和人胰島素一樣，代謝安全性是指低血糖的風(fēng)險(xiǎn)必須低于或等于人胰島素。

目前有關(guān)胰島素促有絲分裂作用的研究?jī)H限于體外細(xì)胞系的研究，而體外細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)結(jié)果不能代表在體內(nèi)具有相似的作用機(jī)制，臨床中這種安全性和相關(guān)性有待于進(jìn)一步的研究。胰島素：其它不良反應(yīng)水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過(guò)敏胰島素耐藥胰島素列藥物不良事件和用藥錯(cuò)誤首位引起不良事件排名前10位藥物

1.胰島素(8%)

2.抗凝藥(6.2%)

3.