苯海拉明統(tǒng)一版課件

苯海拉明Diphenhydramine1苯海拉明1組胺

外周系統(tǒng)外周系統(tǒng)中的組胺主要儲存于肥大細(xì)胞抗體抗原反應(yīng)引起肥大細(xì)胞細(xì)胞膜通透性改變組胺釋放與受體結(jié)合產(chǎn)生生理病理效應(yīng)免疫反應(yīng)，炎癥，氣管平滑肌，胃酸分泌2組胺外周系統(tǒng)2組胺

生理病理效應(yīng)收縮支氣管和胃腸道平滑肌松弛小血管平滑肌增加毛細(xì)血管通透性刺激胃酸分泌減慢房室傳導(dǎo)，增加心肌收縮力3組胺生理病理效應(yīng)3組胺

免疫調(diào)節(jié)組胺誘導(dǎo)Th1細(xì)胞增殖INF-γ↑誘導(dǎo)炎癥前細(xì)胞因子釋放誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞溶酶體酶釋放影響粒細(xì)胞及成纖維細(xì)胞活性4組胺免疫調(diào)節(jié)組胺誘導(dǎo)Th1細(xì)胞增殖INF-γ↑誘組胺

神經(jīng)通路乳頭狀核細(xì)胞體神經(jīng)元沿下丘腦軸皮層額面，顳面及其他大腦區(qū)域通過H1受體調(diào)節(jié)包括睡眠，能量，識別及記憶，抗驚厥等5組胺神經(jīng)通路乳頭狀核細(xì)胞體神經(jīng)元沿下丘腦軸皮層額面，顳面及

中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元胃黏膜壁細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞體內(nèi)組胺來源6中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元體內(nèi)組胺來源6組胺受體H1，H2，H3，H4四型受體H1，H2亞型分布較廣泛7次螺旋跨膜結(jié)構(gòu)，G蛋白偶聯(lián)受體7組胺受體7H1受體拮抗劑治療過敏反應(yīng)減輕紅斑，風(fēng)團，瘙癢及流涕過敏性休克輔助治療（不能代替腎上腺素）中樞作用治療失眠鎮(zhèn)靜止痛暈動病8H1受體拮抗劑治療過敏反應(yīng)減輕紅斑，風(fēng)團，瘙癢及流涕過敏性休苯海拉明H1受體拮抗劑抗膽堿各種過敏暈動病鎮(zhèn)靜術(shù)前催眠局部麻醉帕金森病錐體外系反應(yīng)9苯海拉明H1受體拮抗劑各種過敏暈動病鎮(zhèn)靜術(shù)前催眠局部麻醉帕鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride10鹽酸苯海拉明10副作用常見的副作用：嗜睡、口乾、頭暈、鎮(zhèn)靜、鼻腔粘膜乾燥。其它可能副作用：惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、頭痛、肌肉無力、興奮（兒童）、神經(jīng)緊張、視覺模糊等。較嚴(yán)重的副作用：幻覺、失眠、皮膚起紅疹或有青紫色瘀傷、呼吸困難、精神恍惚或沮喪、突然發(fā)燒、眼睛及皮膚發(fā)黃、發(fā)冷或喉嚨痛、極端疲倦、精神極度興奮等。11副作用常見的副作用：11注意事項禁忌癥：對Diphenhydramine藥物或其賦形劑成分過敏者。急性哮喘病患丶新生兒或早產(chǎn)兒丶以及哺乳婦女等不該使用此藥。嗜睡：Diphenhydramine會造成極大的嗜睡，除非已經(jīng)適應(yīng)了藥物的作用，當(dāng)開車或操作危險機械時，應(yīng)該格外小心謹(jǐn)慎。酒精會增加此藥的嗜睡作用，應(yīng)當(dāng)避免或限制飲酒。皮試：在做皮膚過敏反應(yīng)測試之前，應(yīng)該先通知醫(yī)師有服用此藥。因為Diphenhydramine的抗過敏作用，可能會干擾皮膚過敏的測試結(jié)果。12注意事項禁忌癥：對Diphenhydramine藥物或其賦形注意事項光敏性：Diphenhydramine會增加皮膚對陽光的敏感性，如果在陽光下曝曬太久，有可能會導(dǎo)致皮膚過敏或灼傷，應(yīng)該盡量避免陽光直接曝曬，并穿著長袖衣物，以保護皮膚。小孩及老年人：對此藥較為敏感，可能會引起噩夢丶不正常的興奮，及情緒不安等等。老年人較易引起虛幻丶排尿困難丶頭暈丶口舌乾燥丶低血壓等等。

其他：服藥期間有便秘發(fā)生的話，就應(yīng)該多食用蔬菜或水果等幫助消化的食物，并且在許可下，多做運動或多飲用水分。服用此藥後也許會產(chǎn)生口渴，但是只要含一塊冰塊或糖果的話，應(yīng)該可以減少此一副作用。

13注意事項光敏性：Diphenhydramine會增加皮膚對陽過量中毒14過量中毒14懷孕及哺乳美國藥管局(FDA)將此藥歸類為懷孕類別B級。少量的藥物會經(jīng)由母乳到達(dá)嬰兒體內(nèi)，可能會造成新生兒過度的興奮、緊張不安及睡眠不正常，同時，此藥可能會降低母乳的產(chǎn)生。因此，喂奶的母親應(yīng)該使用其它的乳制品，以取代母乳。15懷孕及哺乳美國藥管局(FDA)將此藥歸類為懷孕類別B級。15藥物改進與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物結(jié)合成鹽，如8-氯苯堿（Chlorotheophylline）茶苯海明（又名暈海寧，乘暈寧，Dimenhydrinate）16藥物改進與具有中樞興奮作用的嘌呤衍生物結(jié)合成鹽，如8-氯苯堿藥物相互作用鹽酸苯海拉明片可短暫影響巴比妥類藥和磺胺醋酰鈉等的吸收。和對氨基水楊酸鈉同用可降低后者血藥濃度?？稍鰪娭袠猩窠?jīng)抑制藥的作用。17藥物相互作用鹽酸苯海拉明片可短暫影響巴比妥類藥和磺胺醋酰鈉等PredictedADMETfeaturesofdiphenhydramine18PredictedADMETfeaturesofdiP糖蛋白對苯海拉明的影響：P糖蛋白存在于小腸、大腸、膽小管、近曲小管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞、胎盤和腎上腺細(xì)胞中。P糖蛋白具有外排泵作用，對于藥物的分布和排泄有重要影響。苯海拉明是P糖蛋白和CYP3A4的底物。葡萄柚汁會改變小腸上皮細(xì)胞上P糖蛋白和CYP3A4的行為，導(dǎo)致外排泵作用增強，代謝作用減弱。BBB上的P糖蛋白決定了藥物是否能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及進入的量。二代組胺受體抑制劑是P糖蛋白底物。19P糖蛋白對苯海拉明的影響：19Metabolismofdiphenhydramine:HepaticandRenal20Metabolismofdiphenhydramine:CYP450CYP450CYP450COX-1苯海拉明口服后經(jīng)胃腸吸收，2~3小時血藥濃度達(dá)最高峰，維持4~6小時。蛋白結(jié)合率98~99%，t1/2個體差異較大。極少部分以原形藥物的形式從尿液中排出。絕大多數(shù)以代謝產(chǎn)物的形式通過尿液排出。24小時幾乎完全消除。21CYP450CYP450CYP450COX-1苯海拉明口服后代謝酶導(dǎo)致的藥物相互作用：苯海拉明通過CYP2D6代謝且是CYP2D6的弱效抑制劑，因此與CYP2D6底物同服會造成相應(yīng)藥物的藥效增加。β受體阻斷劑：噻嗎洛爾、卡維地洛抗抑郁藥：氯丙咪嗪、帕羅西汀抗精神病藥：硫利達(dá)嗪其他：可待因、右美沙芬、地西泮、美西律、昂丹司瓊、文拉法辛等同樣，同時服用CYP2D6抑制劑會導(dǎo)致苯海拉明血藥濃度AUC的增加。強效抑制劑：導(dǎo)致血藥濃度AUC增加5倍以上或清除率減少80%以上氟西汀帕羅西汀奎尼丁弱效抑制劑：導(dǎo)致血藥濃度AUC增加1.25~2倍或清除率減少20%~50%胺碘酮西咪替丁22代謝酶導(dǎo)致的藥物相互作用：22SynthesisofDiphenhydramineHydrochlorideRieveschl,1974FromAnalyticalProfilesofDrugSubstancesvol.3SynthesisofDiphenhydramineHydrochlorideRieveschl,197423SynthesisofDiphenhydramineHRearrangementofQuaternaryAmmoniumFromAnalyticalProfilesofDrugSubstancesvol.324RearrangementofQuaternaryAmDecarboxylationReactionFromAnalyticalProfilesofDrugSubstancesvol.325DecarboxylationReactionFromA合成條件的優(yōu)化——溫度26合成條件的優(yōu)化——溫度26合成條件的優(yōu)化——溶劑配比27合成條件的優(yōu)化——溶劑配比27合成條件的優(yōu)化——反應(yīng)后處理28合成條件的優(yōu)化——反應(yīng)后處理28組胺l替換H1受體拮抗劑：將組胺中的咪唑環(huán)替換成了不同的芳環(huán)叔胺29組胺l替換H1受體拮抗劑：將組胺中的咪唑環(huán)替換成了不同的芳環(huán)組胺l替換氨烷基醚類：將組胺中的咪唑環(huán)替換成Ar2CHOAr2CHO叔胺30組胺l替換氨烷基醚類：將組胺中的咪唑環(huán)替換成Ar2CHOAr苯海拉明有嗜睡性、中樞抑制作用，可以對其進行改造無嗜睡作用的抗H1受體特點：極性大脂溶性小不易透過血腦屏障對受體的選擇性強現(xiàn)有的研究認(rèn)為，拮抗劑與H1受體結(jié)合時能夠與靶點口袋內(nèi)部Asp107中的碳酸根發(fā)生電性的相互吸引，并和Lys191形成氫鍵，另外還能跟Phe432、Phe435和Trp158之間形成相互作用苯海拉明改造31苯海拉明有嗜睡性、中樞抑制作用，可以對其進行改造苯海拉明改造組胺與組胺H1受體的結(jié)合方式中間的是組胺可見，組胺相對組胺受體，非常小32組胺與組胺H1受體的結(jié)合方式中間的是組胺323333H1受體拮抗劑分子均與H1受體蛋白模型具有較高的結(jié)合趨勢。能夠形成有效的氫鍵以及p－π、π－π相互作用，從而實現(xiàn)與組胺之間的競爭。H1受體拮抗劑的作用34H1受體拮抗劑分子均與H1受體蛋白模型具有較高的結(jié)合趨勢。能35353636組胺與兩類H1受體拮抗劑，由于其分子性質(zhì)的差異，在與受體相互結(jié)合時產(chǎn)生的相互作用不盡相同。組胺的分子較小，極性較大，因此在與H1受體結(jié)合時，構(gòu)型較多，相互作用以氫鍵為主。第一類拮抗劑（苯海拉明）由于分子極性相對較小，難以形成有效的氫鍵，但有電性的偶極相互作用存在，配體與受體直接的結(jié)合作用以p－π、π－π作用為主。而第二類拮抗劑由于分子極性較強，在與受體結(jié)合時，不但存在p－π、π－π作用，存在著有效的氫鍵作用。H1受體結(jié)合位點口袋中的Lys191易與各類拮抗劑分子形成p－π相互作用，而Tyr431中的酚羥基則易與無嗜睡作用的H1受體拮抗劑分子形成氫鍵。這些結(jié)合位點的發(fā)現(xiàn)將會有助于人們揭示過敏現(xiàn)象的本質(zhì)，并尋找療效更好、副作用更小的抗過敏藥物。相互作用結(jié)論37組胺與兩類H1受體拮抗劑，由于其分子性質(zhì)的差異，在與受體相互對于1,2,4-三唑并喹唑啉酮類H1受體拮抗劑，生物活性隨喹唑啉環(huán)上C-1位取代基R的不同而發(fā)生改變。甲基>乙基>氫原子>正丙基>氯甲基猜想對于苯海拉明，倘若進行結(jié)構(gòu)修飾，可以參考同屬于H1受體拮抗劑1,2,4-三唑并喹唑啉酮類H1受體拮抗劑的特點。