風險評估管理程序

****00002-01第4頁共10頁*******有限公司文件編碼****0002-01頒發(fā)部門*風險評估管理程序批準日期生效日期文件分發(fā)號：__________審批過程姓名職務簽名日期起草人審閱人批準人分發(fā)表崗位分發(fā)號份數(shù)崗位分發(fā)號份數(shù)總經(jīng)理生產(chǎn)管理部質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部QA質(zhì)量管理部QC設備管理部安全部供應部儲運部動力車間對乙酰氨基酚車間行政部總經(jīng)理助理庫房環(huán)保部銷售部版本歷史記錄版本號再版日期再版原因/更改內(nèi)容002015.01.31新建01修訂審批過程一、目的：建立質(zhì)量風險管理制度，規(guī)范藥品生產(chǎn)周期中質(zhì)量風險的評估、控制、溝通與審核的系統(tǒng)過程，降低產(chǎn)品的質(zhì)量風險,保證患者的安全、健康。二、范圍：適用于公司所生產(chǎn)藥品在整個產(chǎn)品生命周期中的各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量風險的評估、控制與審核的管理.三、責任：質(zhì)量管理部、生產(chǎn)管理部、設備管理部、供應部、生產(chǎn)車間質(zhì)量風險涉及的有關部門。四、內(nèi)容：1.職責：質(zhì)量管理部負責組織審核在產(chǎn)品生產(chǎn)周期內(nèi)對其質(zhì)量風險進行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程；質(zhì)量管理部負責組織質(zhì)量風險管理計劃的起草、監(jiān)督實施和考核；質(zhì)量風險涉及的部門負責確保產(chǎn)品質(zhì)量風險最小化措施的有效實施；質(zhì)量管理負責人負責質(zhì)量風險審核。2.質(zhì)量風險管理的原則：應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。3.質(zhì)量風險可能來源于以下方面，但不限于：3.1綜合質(zhì)量管理：文件、教育和培訓、審計/檢查、定期審核、變更管理/變更控制及CAPA和持續(xù)改進等；3.2研發(fā)（產(chǎn)品設計）；3.3廠房，設備和設施（設計、確認、清潔、校驗和維護保養(yǎng)）；3.4物料管理（供應商評價、物料的儲存、運輸和使用）；3.5生產(chǎn)（驗證、關鍵工藝參數(shù)確定、生產(chǎn)過程的取樣和檢驗）包裝和貼簽(包裝的設計、選型和標簽的控制)；3.6實驗室系統(tǒng)（穩(wěn)定性研究、OOS調(diào)查、復驗期/有效期的確定）。4.質(zhì)量風險管理流程圖見附件：在制定相關的管理規(guī)程時，應根據(jù)風險的級別，選擇管理的級別和力度。質(zhì)量風險管理的內(nèi)容：風險管理包括的內(nèi)容有風險評估、風險控制、風險溝通和審核等程序，持續(xù)地貫穿于整個產(chǎn)品生產(chǎn)周期。5.風險管理的啟動：5.1發(fā)起部門將可能的風險及導致風險發(fā)生的因素填寫《風險評估表》，必要的信息包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、已知的見解/或有關風險的疑問，包括確認風險可能性的相關假設進行簡單描述或作為附件附上，交到QA。5.2風險評估是風險管理過程的第一步，它包括風險識別、風險分析和風險評價三個部分。DETECTION：可被檢測性:是探測失效模式/原因/機理的能力的指標?？偟膩碇v，為了取得比較低的不易探測度值，需要不斷改進設計控制（如預防/確認/驗證等）。5.2.3.1FMEA矩陣法評估打分總風險評估系數(shù)（RPN）RPN風險水平評估＜20低可接受≥20，＜60中考慮改進措施≥60高不可接受，或需要整改RPN：總風險=S×P×D5.2.3.2FMEA矩陣法嚴重程度的10分制風險系數(shù)分數(shù)水平定義嚴重性（S）10嚴重影響直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，此風險導致產(chǎn)品不能使用，直接違反GMP原則，危害人體健康。7高直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。5中等影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可導致產(chǎn)品召回或退回，未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。3低盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。1沒影響盡管此類風險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響發(fā)生機率（可能性）10分制風險系數(shù)分數(shù)水平定義可能性（P）10基本確定基本確定，每次均會發(fā)生。7極高必然的問題，幾乎每次都發(fā)生。5高反復出現(xiàn)的問題，通常會發(fā)生。3中偶爾出現(xiàn)的問題，有時會發(fā)生。1低不太可能出現(xiàn)的問題，或很少發(fā)生。發(fā)現(xiàn)的可檢測性5分制風險系數(shù)分數(shù)水平定義檢測度（D）5不可能不可能檢測到4極低3低問題有時能被檢測到，但是更傾向于檢測不到。2中出了問題有方向能檢測到，發(fā)生的時候很有可能檢測到。1高只要出了問題就能被檢測到。5.3風險控制：在充分進行了風險分析的基礎上，制定降低和接受風險的決定；確定風險降低的方法，降低風險；確定可接受風險的最低限度，降低風險到可接受的水平。在此環(huán)節(jié)中應適當評估風險控制手段，若發(fā)現(xiàn)風險減低程度不夠，則重新返回風險評估環(huán)節(jié)。5.3.1根據(jù)上述風險評估的結(jié)果，確定風險是否可接受當風險評估為高風險級別時，該風險是不可接受的。應停止該活動，或修訂方案，重新啟動一個對新方案的風險評估活動；5.3.2當風險評估為中等風險級別時，應慎重決定該風險的影響。通常情況下，應制訂一個補充或補救的措施，從可能的方面進行補救，具體措施填入表格，并在適當時進行風險回顧，或直接停止該活動。5.3.3當風險評估為低風險級別時，該風險通常是可接受的，必要時，其他的補救措施是可選擇的。根據(jù)風險評估的結(jié)果，對不可接受的風險進行消除，對可接受的風險，制定必要的補救/控制措施。5.4風險溝通：決策制定者與其他人員之間交換或分享風險及其管理信息，通過風險溝通與培訓，能夠促進風險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進措施及其效果。5.5風險審核：以上結(jié)論和措施經(jīng)QA審核，質(zhì)量管理負責人批準。5.6風險回顧：風險管理過程的結(jié)果應結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進行回顧，一般情況下，每年末對當年的質(zhì)量風險評估進行一次回顧。必要時，發(fā)起新一輪的質(zhì)量風險評估活動。風險評估活動應包括對風險降低/控制措施的追蹤。5.7文件管理：對每一項風險評估活動，在開始初期，QA給定唯一識別號，編號原則為：QRM-YYXXX，其中YY為年份，XXX為按年編排的流水號，例如QRM-16001，代表2016年發(fā)生的第一個風險評估活動。6.質(zhì)量風險管理的應用：6.1質(zhì)量管理體系風險管理：6.1.1文件：審核法規(guī)方面最新的釋義和應用，確定開發(fā)新的SOP的需求，指南；6.1.2培訓：員工素質(zhì)的基礎教育、經(jīng)驗的傳授和工作習慣的形成，以及對前階段培訓的定期評價（或效果）。6.1.3質(zhì)量缺陷：為識別、評估和溝通可疑的質(zhì)量缺陷、投訴趨勢、偏差調(diào)查和OOS結(jié)果等對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。對重大質(zhì)量缺陷，與法規(guī)管理部門協(xié)助風險溝通并決定采取適當措施。6.1.4定期回顧；在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中對數(shù)據(jù)的趨勢結(jié)果進行選擇、評估和分析。分析監(jiān)控數(shù)據(jù)（如，對再驗證需求的評價、取樣方面的變更）。6.1.5變更控制；基于藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中積累的知識和資料來管理變更。評估變更對最終產(chǎn)品的可獲得性的影響。評估設施、設備、物料、制造工藝或技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在實施變更前確定應采取的適當措施，如，附加測試，（再）確認，（再）驗證，與管理者溝通等。6.1.6審計/檢查：在確定內(nèi)審計和外部審計的范圍和頻率時，應考慮以下因素：現(xiàn)行的法規(guī)要求；企業(yè)總體符合規(guī)范的狀況和歷史；企業(yè)的質(zhì)量風險管理活動的結(jié)果；工廠的復雜性；藥品本身復雜性和其臨床意義的復雜性；生產(chǎn)工藝的復雜性；質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴重程度（如：召回）；以前審計和檢查結(jié)果；各種變更；某產(chǎn)品的生產(chǎn)史（如頻率、周期、批量）；官方實驗室的測試結(jié)果等。6.2開發(fā)的質(zhì)量風險管理：6.2.1選擇最佳的產(chǎn)品設計和工藝設計；6.2.2全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如，粒徑分布、水分、流動性）工藝選擇和工藝參數(shù)，特性；6.2.3評估原料、溶劑、活性成分（API）的起始物料、活性藥物成分的起始物料、輔料或包裝材料的重要特性。6.2.4、建立適宜的規(guī)格標準與生產(chǎn)控制要求、以減少質(zhì)量屬性的變化（如：減少物料和產(chǎn)品缺陷、減少生產(chǎn)缺陷、減少人為差錯）；評價是否需要進行與擴大生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)移相關的附加研究（如，生物等效性和穩(wěn)定性試驗）。6.3廠房、設備、設施的質(zhì)量風險管理：6.3.1廠房、設備的設計：6.3.1.1廠房設計中的合理分區(qū)（如，物料和人的流向、污染最小化、有害生物控制防治措施、防止混淆；6.3.1.2選擇開放與密閉設備；6.3.1.3為設備和容器確定適宜的與產(chǎn)品接觸的材料（例如不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）。6.3.1.4選擇合適的動力（如蒸汽、氣體、電源、壓縮空氣、加熱、空氣凈化系統(tǒng)和水）。6.3.1.5為相關設備選取合適的維護保養(yǎng)措施（例如建立零配件的庫存要求）。6.3.2環(huán)境控制與設備清潔：按照預期用途，分別作出不同措施和決定（如多用途對單一用途、分批對連續(xù)生產(chǎn)）。確定可接受的清潔驗證限度。6.3.3校正/預防性維護：設定適宜的校正與維護保養(yǎng)計劃。6.3.4廠房、設備、設施的確認：確定廠房、建筑、生產(chǎn)設備和/或?qū)嶒瀮x器的確認范圍和程度，包括適宜的校正方法。6.3.5計算機系統(tǒng)和計算機控制的設備：選擇計算機硬件和軟件的設計、確定驗證范圍（如，關鍵性能參數(shù)的識別、要求與設計的選擇、代碼審查、測試的范圍與測試方法、電子記錄和簽名的可靠性）。6.4物料管理的質(zhì)量風險管理：6.4.1供應商和委托制造商的評價與評估：對供應商和委托制造商提供綜合性的評估（如，審計、供應商質(zhì)量協(xié)議）；6.4.2起始物料：評估與起始物料變化相關的差異與可能的質(zhì)量風險；6.4.3物料使用：確定處于待驗狀態(tài)下的物料是否適宜使用（如，進一步的內(nèi)部處理），確定返工、再處理和退回物品再使用的適宜性；6.4.4儲存、物流和銷售：評估為確保保持適宜的儲存和運輸條件的安排的正確性（如，溫度、濕度、容器設計）、維護基礎設施（如，確保適宜的運輸條件的能力、臨時儲存、危險物品和受控物資的處理、清關）。6.5生產(chǎn)管理質(zhì)量風險管理6.5.1驗證：識別核實、確認和驗證活動的范圍與程度（如，分析方法、工藝、設備和清潔方法）、確定后續(xù)活動的程度（如，取樣、監(jiān)控和再驗證）、區(qū)分必須在已驗證的范圍內(nèi)操作的關鍵工藝步驟和不是必須在已驗證的范圍內(nèi)操作的非關鍵工藝步驟。6.5.2生產(chǎn)過程的取樣與檢驗：評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如在受控的情況下減少測試）。結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和為過程分析技術(shù)的使用提供依據(jù)。6.5.3各工藝關鍵控制點相應的評估。6.6.實驗室管理和穩(wěn)定性研究保證體系風險管理6.6.1穩(wěn)定性研究：同ICH其他指南相結(jié)合確定儲存和運輸條件的偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；6.6.2OOS結(jié)果：在進行OOS結(jié)果調(diào)查時確定潛在的根本原因和糾正措施；6.6.3復驗周期和有效期：評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性。6.7包裝與貼簽管理質(zhì)量風險管理6.7.1包裝設計是為了保護內(nèi)包裝（為了確保產(chǎn)品真實性，標簽應易辨別）。6.7.2容器密封系統(tǒng)的選擇：確定容器密封系統(tǒng)的關鍵參數(shù)。6.7.3標簽控制：不同的產(chǎn)品標簽和同種標簽的不同版本混淆的可能性設計標簽管理程序。6.8.持續(xù)改進的質(zhì)量風險管理：在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)識別、評價和（再）評估關