第二十五章 影響免疫功能藥物的藥物代謝動力學

第二十五章

影響免疫功能藥物的藥物代謝動力學影響免疫功能藥物的藥物代謝動力學【學習要求】1、掌握環(huán)孢素、他克莫司的藥物代謝動力學特點。2、熟悉影響環(huán)孢素、他克莫司血藥濃度的因素。3、了解環(huán)孢素、他克莫司體液藥物濃度測定方法。概述

近年來，利用藥物影響機體的免疫功能以達到防治疾病的目的受到廣泛重視。此類藥物通過影響免疫應答反應和免疫病理反應而調(diào)節(jié)機體的免疫功能，故又稱免疫調(diào)節(jié)藥(immunomodulators)。按其作用方式不同，可分為免疫抑制藥(immunosuppressivedrugs)和免疫增強藥(immunopotentiatingdrugs)。它們在臨床上主要用于防治免疫功能異常所致的疾病。免疫增強又稱免疫刺激藥(immunostimulants)，是一類能增強機體特異性和非特異性免疫功能的藥物，主要用于免疫缺陷性疾病、慢性難治性感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。常用藥物有卡介苗、左旋咪唑、胸腺素、干擾素、白細胞介素-2等。免疫抑制藥是一類主要用于治療組織器官移植和自身免疫性疾病的藥物，它們多缺乏特異性，對正常和異常的免疫反應均呈抑制作用。常用藥物有腎上腺皮質(zhì)激素類、細胞毒類及微生物代謝產(chǎn)物類。該類藥物主要用于器官移植物的排斥反應和自身免疫性疾病等。免疫抑制藥環(huán)孢素(cyclosporin)環(huán)孢素(cyclosporin)，又稱環(huán)孢菌素Ａ(cyclosporinA，CsA)、山地明，是一種由11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽化合物，具有親脂性，由多胞木霉菌和柱胞霉菌的代謝產(chǎn)物中提得，已能化學合成。已證明該化合物具有強大的免疫抑制效能且對骨髓毒性很低?，F(xiàn)廣泛用于器官移植手術患者，以預防和治療同種移植排斥反應，顯著提高移植臟器的存活率。該藥還可作為中度和嚴重發(fā)育不良性貧血患者的首選治療藥物，也可以使膽汁淤積性肝硬化得到改善。由于環(huán)孢素有肝毒性、腎毒性和在器官移植中個體藥物代謝動力學方面存在極大的差異，劑量過高會產(chǎn)生腎毒性，劑量過低又不能控制排斥反應。環(huán)孢素(cyclosporin)【體內(nèi)過程】1、吸收環(huán)孢素可口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。由于肌內(nèi)注射現(xiàn)已不用?？诜﨏sA的生物利用度個體差異很大，是需要做血藥濃度監(jiān)測的主要原因。環(huán)孢素主要在小腸吸收，吸收緩慢而不完全，吸收t1/2為0.6~2.3小時，達峰時間3.0~6.0小時。環(huán)孢素(cyclosporin)2、分布CsA的分布呈多房室模型，并易分布至細胞內(nèi)?？焖俜植枷鄑1/2為0.10小時，慢分布相t1/2為1.1小時。在全血中CsA與紅細胞及血漿蛋白結(jié)合率很高，其分布與血藥濃度、血細胞比容、溫度及脂蛋白濃度諸因素密切相關。CsA的親脂性決定了其在脂肪組織中濃度較高，如肝、胰、肺、腎上腺、脾和淋巴結(jié)中CsA的濃度要高于血清，在患者停藥后一段時間，組織中仍可保持一定濃度。CsA也可進入胎盤及從乳汁中分泌，妊娠期CsA可在羊水中被檢出。新生兒出生48小時后周圍血中可測到CsA，母體乳汁中也可測到微量CsA，因此，妊娠期及哺乳期婦女應謹慎使用CsA。環(huán)孢素(cyclosporin)3、代謝CsA主要由肝臟代謝，由CYP3A(CYP3A4和CYP3A5)酶系代謝。代謝產(chǎn)物及原形藥進入膽汁從糞便排出。研究表明，CsA是個低、中度清除的藥物，其清除t1/2在不同個體中有很大差異。影響代謝的主要因素有疾病狀態(tài)、年齡及合并用藥等。CsA的藥物代謝動力學還受年齡影響。兒童的清除率要比成人高，因此患者的用藥劑量應高于成人。4、排泄CsA從尿排泄僅占消除的極小部分，尿排出量<1﹪，96小時尿中僅排出給藥量的6﹪。CsA主要消除途徑是膽道系統(tǒng)，膽汁中的濃度遠高于周圍血。同時，腎衰竭時，CSA的藥物代謝動力學不發(fā)生明顯改變，因此在腎損害時不需要調(diào)整劑量。環(huán)孢素(cyclosporin)【藥物代謝動力學】1、CsA藥物代謝動力學模型及參數(shù)

CsA的藥物代謝動力學為多房室模型。多數(shù)報道，無論口服或者靜脈給藥時均顯示二室模型。2、有效血藥濃度范圍

CsA谷濃度與其曲線下面積AUC相關性好，用谷濃度估計AUC和調(diào)整臨床用量，可靠性較大。但關于CsA有效血藥濃度范圍的報道有很大差異，這是由于被分析體液及方法不同所造成的。在各種移植的各個不同階段，其治療濃度是不同的，移植早期血濃度要高于晚期?！居绊懷帩舛鹊囊蛩亍?、給藥劑量2、時間3、移植器官種類4、年齡5、疾病對CsA藥物代謝動力學的影響6、合并用藥7、食物環(huán)孢素(cyclosporin)【基因多態(tài)性】

編碼藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運體和藥物作用靶點基因序列的差異，是導致同一藥物的相同劑量在不同個體間產(chǎn)生不同藥物反應的主要原因，即遺傳因素在其中起了重要作用?！倔w液藥物濃度測定】1、熒光偏振免疫法(FPIA)2、高效液相色譜法(HPLC)3、相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)技術環(huán)孢素(cyclosporin)【注意事項】

根據(jù)環(huán)孢素的初始劑量、距離器官移植手術的時間及同時給予其他免疫抑制劑的情況調(diào)整劑量。CsA的初始劑量在不同個體可相差很大，一些患者在移植術前即給予環(huán)孢素，而患者如果腎功能較好，則可在移植術后給藥。一般可根據(jù)血藥濃度測定結(jié)果和腎功能狀況確定環(huán)孢素的劑量?！舅幬锎x動力學的藥物相互作用】

環(huán)孢素與許多常用藥物合用時均可產(chǎn)生藥物相互作用。苯