兒童出凝血特點(diǎn)-進(jìn)修醫(yī)生講課

新生兒和兒童出凝血血液中心吳潤(rùn)暉出凝血生理初級(jí)止血-血管壁,血小板,粘附蛋白的相互作用

血小板血栓凝血-不可溶性纖維蛋白網(wǎng)加固血小板血栓(凝血因子和抑制因子)纖維蛋白溶解-凝血塊溶解(纖溶激活和抑制因子)初級(jí)止血

血管損傷：暴露皮下組織血小板的粘附（vWF)血小板的激活形態(tài)的改變激活前凝血（需要PF3存在）顆粒的分泌合成血栓烷A2(血小板膜）致密顆粒：ADP-ATP-5-HT-Ca++A顆粒：BTG,PF4,vWF,Thrombospondin,PDGF…聚集白色血栓

初級(jí)止血血小板血漿內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIaF.VIIIVWFGPIb/IXVVIIIaXIIXIIaXIaXIIXCa++PLIXaIntrinsicpathway--凝血瀑布XIIIIaFibrinogenFibrinPLVaCa++XaCommonpathwayTFCa++PLPLVIIaExtrinsicpathwayVII抑凝系統(tǒng)PSATIIIPCaATIIITFPIVIIIaXIIXIIaXIaXICa++IIaFibrinogenFibrinTFCa++PLPLPLPLCa++IXaVIIaIXIIXVIIIntrinsicpathwayExtrinsicpathwayCommonpathwayXaVaXaPAI-1PAI-1APt-PAXIIPKKallikreinProUrokinaseUrokinasePlasminogenPlasmin1stStep2ndStep纖維蛋白溶解系統(tǒng)

t-PA:tissue-typeplasminogenactivator/PAI-1:Plasminogenactivatorinhibitor1/PK:Prekallikrein

FDP:Fibrinogendegradationproducts/TAFIa:activatedThrombinActivableFibrinolysisInhibitorAdaptedfromPhysiologiedelaFibrinolyse,Alessietal.,Manueld'Hémostase,OptionBio,pp57,1996Extrinsicpathway(endothelialcells)Intrinsicpathway(plasma)FibrinclotD-DimerFibrindegradationproductsFibrinTAFIa三對(duì)平衡出血凝血促凝抑凝纖溶抑溶兒童和新生兒出凝血的發(fā)育成熟正如所有生理系統(tǒng)一樣，出凝血系統(tǒng)經(jīng)歷了一個(gè)發(fā)育成熟的過(guò)程凝血因子在胎兒時(shí)期出現(xiàn)并隨年齡增長(zhǎng)，并在生后繼續(xù)增長(zhǎng)因此新生兒和兒科的正常范圍與年齡有關(guān)血小板的成熟血小板抗原在12-14孕周出現(xiàn)出生時(shí)血小板功能

,但出血時(shí)間正?；蚩s短聚集功能

激活功能

andthenIntra-plateletCamobilization

粘附功能?complexes GPIIbIIIa? GPIbIXV:internalization

完全成熟:age?10d-childhoodVIT.KDEPFACTORS(II,VII,X),I,FACT.VReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906ANTI-HEMOPHILICFACTORS:VIIIANDIX

Reverdiau-Moalic,Blood,1996CONTACTFACTORS:HMWK,PK,XIIReverdiau-Moalic,Blood,1996MAINCOAGULATIONINHIBITORS:PROT.C,S,ATReverdiau-Moalic,Blood,1996GLOBALTESTS:PT,APTT,TTReverdiau-Moalic,Blood,1996,88,900-906生后的凝血系統(tǒng)Plasminogen

t-PA

AT,HCIIPC,PSTFPIa2M

PLASMINGeneration

Inhibition

THROMBINGeneration

InhibitiondelayedXIIIFIBRINa2APNa2MPAI-1PAI-2presentIX,X,VII,II

ContactF.

V,fibrinogenNVIII

Andrew,1987,1988,1995Fetalvariants凝血因子生后的成熟凝血

促凝因子: fullmaturationat6months

抑凝因子:

fullmaturationat6months

exceptProteinC:3yearsorlater

在兒童期

Thrombingeneration(20%)Plasmingeneration

血栓危險(xiǎn)減少纖溶

Plasminogen:fullmaturationat6months

t-PA

,PAI-1:allalongchildhoodAndrew1995兒童出凝血的特點(diǎn)兒童和新生兒出凝血的病理概述出血先天性切斷臍帶時(shí)出血

-無(wú)纖維蛋白原血癥

-缺乏F.XIII,F.X

頭顱出血(新生兒)

缺乏F.VII有誘因后出血 -血友病甲和乙 -假性血友病獲得性

-血小板減少

-低vitaminK血癥-DIC-肝功不全血栓栓塞兒童少見兩個(gè)高峰:新生兒和青少年誘因:導(dǎo)管放置,感染...先天因素:

FVLeiden突變,FII

G20210A突變,先天性混合性缺乏先天性出凝血疾病發(fā)病率缺乏因子-vWF-VIII-IX-IAfibrinogenemiaDysfibrinogenemia-VIIXIII-XII-V-II,X-復(fù)雜缺乏發(fā)病率1/5,000

1.6/1000.8/10,0000.2/10,000

150cases/world

100cases/world

100cases/world90cases(+vWF

)80cases50casesveryrare

先天性出凝血疾病手術(shù)前問診

年齡

性別

臨床表現(xiàn)

家族史

地區(qū)

發(fā)病率凝血因子缺乏程度與出血程度的

相關(guān)性相關(guān)是否變化無(wú)出血缺乏的因子VIII,IX,II,XXI,V,VII,I,XIIIvWFXII因子缺乏與手術(shù)出血

因子vWFVIIIandIXXIXIII(afibrinogenemia)VIIXIIIVIIandX復(fù)雜缺陷術(shù)中出血++++++/--++++++++and+++術(shù)后出血+++++++++++-++++++/-++++依缺乏因子而定血友病甲和乙(1)嚴(yán)重的先天性出血性疾病血友病甲缺乏

factorVIII,很常見(1/5,000boys)血友病乙缺乏

factorIX(1/30,000boys)性聯(lián)隱性遺傳

-1/3女性攜帶者有出血危險(xiǎn)

(factorVIIIorIX15-50%)家族史

1/3重度血友病是陰性新突變血友病甲和乙(2)臨床表現(xiàn)重度<1%,發(fā)作性出血,早年出現(xiàn) 中度2-5%,發(fā)作性出血,于創(chuàng)傷和外科手術(shù)后 輕度>5%,創(chuàng)傷和外科手術(shù)后出血實(shí)驗(yàn)室診斷APTT,factorVIIIorIX,vWFnormal治療按照分型(甲或乙),程度,是否存在抗-FVIIIorIX(inhibitors)

輕度彌凝(DDAVP)中,重度血漿濃縮劑,重組F.VIII,activatedplasmaticfractions,rFVIIa血管性血友病(1)最常見先天出凝血異常(1%ofthepopulation)良性和無(wú)癥狀在大多數(shù)病理vWF的質(zhì)量和數(shù)量的異常,也可有factorVIII缺乏遺傳方式

=常染色體顯性+++(隱性=somecases)血管性血友病(2)vWF的功能-初級(jí)止血:血小板粘附的基本角色(由GPIb) -凝血:FVIII攜帶和穩(wěn)定診斷-臨床表現(xiàn)各異(程度,類型).-基本診斷:platelet-/

bleedingtime-/

,APTT-/

,RIPA

-類型的診斷治療DDAVPand/or血漿濃縮vWF診斷特點(diǎn)兒童期有表現(xiàn)，但診斷有困難最常見:vWD和血友病甲和乙由于：缺乏病理誘因，特別是創(chuàng)傷、生理性的vW因子升高生后幾周內(nèi)很少診斷常規(guī)初篩實(shí)驗(yàn):PT、APTT、TT確診仍需特殊因子的濃度測(cè)定，而這些值正常與否又與年齡有關(guān)。不典型的缺乏很困難，應(yīng)于以后再?gòu)?fù)查或查其父母值以助診。預(yù)防出血的最小濃度-1缺乏因子VIIIIXvWFXIXII遺傳方式XL,RXL,RADAR?AR非手術(shù)3010-255010-15<10手術(shù)6060>60+BTnormalized20-40<10最小濃度(%)預(yù)防出血的最小濃度-2缺乏因子IIVIIXVIXIII遺傳方式ARARARARARAR非手術(shù)40-502010250.5-1g/L<10手術(shù)40-502040-50250.5-1g/L<10最小濃度(%)獲得性出凝血異常最常見的是：血小板減少VitK缺乏彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）肝功能不全血小板減少男,10歲,關(guān)節(jié)痛及雙下肢出血點(diǎn),不發(fā)熱,無(wú)家族史腹痛,無(wú)肝/脾/淋巴結(jié)腫大WBC:8G/lPMN=70%Lympho=12%Mono=8%Hb:11g/dlPlatelets:350G/l血清學(xué)

:

2=10g/lhyper=16g/l蛋白尿

=0過(guò)敏性紫癜男,4歲,虛弱,發(fā)熱,淋巴結(jié)炎WBC:41G/l

Hb:10g/dlVGM80flPlq:80G/l85%lymphohyperbaso.病毒性血小板減少短暫自身抗體Infectionorvaccination

by:rubella,varicella,measles,mumps,EBV,CMV,hepatitisBorC,HIV…

女,3歲.,散發(fā)紫癜,鼻出血,無(wú)出血史,部分淋巴結(jié)炎,不發(fā)熱,無(wú)特殊臨床表現(xiàn)GB:8G/l,Hb:11g/dl,Plq:<10G/l

BoneMarrowAutoImmuneThrombocytopenicPurpura:AITP

AITP:plateletdestructionbymacrophagesviaFcRFrequency++:2–5y.Risk:intra-cranialhemorrhage:1%Megacaryocytes+++Nootherabnormality男,3歲,血便,腹痛,醬油尿,發(fā)熱(38°)蒼白,散在出血點(diǎn).GB:12G/L,Hb:6,0g/dL,VGM80flPlq:31G/L網(wǎng)織:120G/l,變形紅細(xì)胞:5%

溶血性貧血,變形紅細(xì)胞增多,血小板減少

+腎功能不全HemolyticUremicSyndrome(HUS)=ThromboticMicroAngiopathia(TMA)先天性血小板減少

BSS:

GPIbIXV

renalabnormalities:

Fechtner,SebastianX-linkedT.

Wiskott-AldrichGrayP.S.Paris-TrousseauS.T.+syndromesmalformatifstrisomie13,trisomie18…+MalformationsTrisomy13,trisomy18…兩類紫癜血管性紫癜:PlateletN/Bleedingtime:N皮膚紫癜,局限,突起,出血的危險(xiǎn):無(wú)機(jī)制:血管炎(免疫異常)

毛細(xì)血管通透性增加原因:獲得性,先天性?血小板性紫癜

:血小板減少+/-血小板功能異常:TS

皮膚粘膜紫癜,散在,牙齦出血,鼻出血出血危險(xiǎn):++,+++機(jī)制:血小板數(shù)量and/or功能,原因:獲得性or先天性ClottedsampleSatellitism除外

<假>血小板減少

EDTAControlbloodcellcountoncitratedorACDblood

Clotted

sample

EDTAagglutination

PMNsatellitism血小板減少診斷步驟-1血小板減少診斷步驟-2

中心性

外周性:ITP?評(píng)價(jià)血小板減少血小板的形態(tài)和體積可提供的臨床情況?無(wú)上述臨床情況:骨髓檢查感染藥物DIC,消耗自身免疫性疾病新生兒期…VitaminK缺乏VitaminK-依賴因子

II,VII,IX,X,如減少出血!VitaminK依賴的凝血抑制因子ProteinC,ProteinS主要原因-供給減少-吸收不良-利用不良治療vitaminK在6-8小時(shí)內(nèi)糾正彌散性血管內(nèi)凝血誘發(fā)因素促凝因子廣泛血管內(nèi)凝血纖維索狀物血管腔變窄RBC破壞溶血Pt黏附聚集釋放血小板栓Pt數(shù)及功能↓凝血因子→凝血功能→出血纖維蛋白肽A、B血管痙攣微循環(huán)灌注休克栓塞淤血激活激肽系統(tǒng)激肽BP下降繼發(fā)纖溶亢進(jìn)纖維蛋白溶解FDP抗凝作用低FgDIC的診斷引起DIC的原發(fā)病DIC的臨床表現(xiàn)DIC的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)※由于DIC的病理改變復(fù)雜，目前實(shí)驗(yàn)室檢查多缺乏特異性，因此DIC的診斷應(yīng)是：多指標(biāo)同步檢測(cè)、綜合判斷、連續(xù)觀察→明確診斷臨床表現(xiàn)與分期早期：血液處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)內(nèi)有廣泛的微血栓形成——休克、急性腎功能障礙、肢端紫紺中期：凝血與纖溶并存，大量血小板和凝血因子消耗——出血、溶血、多個(gè)器官功能障礙后期：繼發(fā)纖溶活躍，血液凝固性減低——廣泛出血，多器官功能衰竭DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)存在易于引起DIC的基礎(chǔ)疾病有以下兩項(xiàng)以上的臨床表現(xiàn)多發(fā)性出血傾向不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克多發(fā)性微血栓癥狀、體征：如皮膚、皮下、黏膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、腦等臟器功能不全抗凝治療有效DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要診斷指標(biāo)：同時(shí)有3項(xiàng)以上Pt＜100×109/L或進(jìn)行性下降，或有兩項(xiàng)以上血小板活化產(chǎn)物升高（B-TG，PF4，TXB2，GMP-140）纖維蛋白原＜1.5g/L或進(jìn)行性下降，或＞4.0g/L3P實(shí)驗(yàn)（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈動(dòng)態(tài)變化纖溶酶原含量及活性降低AT-III降低（不適用于肝?。〧VIII＜50%（肝病必具備）DIC緊急情況下的診斷主要診斷指標(biāo)：同時(shí)有3項(xiàng)以上Pt＜100×109/L或進(jìn)行性下降纖維蛋白原＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降3P實(shí)驗(yàn)（+）或FDP＞20mg/L或D-dimer（+）PT↓或↑＞3s或呈動(dòng)態(tài)變化周圍血紅細(xì)胞碎片＞2%DIC的鑒別診斷原發(fā)性纖溶亢進(jìn)嚴(yán)重肝病血栓性血小板減少性紫癜VitK缺乏先天性出凝血異常性疾病血栓栓塞嚴(yán)重度的判斷尚無(wú)滿意的判斷指標(biāo)，一般認(rèn)為主要根據(jù)Fg、Pt及癥狀體征情況輕度Fg＞1g/L，Pt＞50×109/L，可無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)中度Fg0.5-1g/L，Pt20-50×109/L，伴不同程度的活動(dòng)性出血或栓塞表現(xiàn)重度Fg＜0.5g/L，Pt＜20×109/L，伴不同程度的活動(dòng)性出血或栓塞表現(xiàn)小嬰兒、新生兒DIC特點(diǎn)原因

急性胎兒窘迫、低體溫、窒息、羊水吸入、呼吸窘迫綜合癥等。在兒童導(dǎo)致因素多為嚴(yán)重的細(xì)菌感染、呼衰、嚴(yán)重的創(chuàng)傷…

→組織凝血酶（TF）的釋放DIC的發(fā)生可無(wú)預(yù)兆

發(fā)現(xiàn)時(shí)已難控制，帶來(lái)致死性后果在出生時(shí)大多數(shù)標(biāo)志物↑+小嬰兒的靜脈穿刺可造成類似異常（凝血和纖溶活躍）→ 不能依此判斷DIC，診斷時(shí)應(yīng)特別地小心治療要求達(dá)到改善基礎(chǔ)疾病阻止DIC的發(fā)展避免因出血造成的死亡肝功能不全肝臟合成的缺乏、凝血和纖溶系統(tǒng)的激活、激活因子的清除減少、腹水中凝血蛋白質(zhì)的流失、血小板數(shù)量的下降和功能不良。實(shí)驗(yàn)室PT,APTT的延長(zhǎng)血小板數(shù)量的減少出血時(shí)間的延長(zhǎng)VII因子、V因子和fg的下降但是VIII因子↑（肝外合成）FDP和D-dimer↑原因-感染-代謝性疾病-藥物新生兒原因有

病毒性肝炎、缺氧性肝損傷和膽道阻塞，也可造成兒童肝功損傷。

出凝血的異常-

factorVIIandPC早期標(biāo)志物.-factorVandfibrinogen嚴(yán)重?fù)p害的標(biāo)志-低纖維蛋白原血癥-纖溶2antiplasmin;t-PA肝臟清除自身免疫性疾病三種主要疾病

-抗磷脂:與血栓有關(guān),與出血無(wú)關(guān)-抗因子抗體:anti-factorVIII,兒童少見;出血的危險(xiǎn)