復(fù)發(fā)性卵巢癌獲得性鉑類耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

復(fù)發(fā)性卵巢癌獲得性鉑類耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

卵巢性癌（eoc）是女性生殖系統(tǒng)中最常見(jiàn)的腫瘤之一，具有高復(fù)發(fā)率和較差的臨床特征。初始治療時(shí),大約70%的卵巢癌患者對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的化療敏感。然而,復(fù)發(fā)的卵巢癌患者中65%~75%對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)的化療無(wú)反應(yīng)或產(chǎn)生了抵抗,是導(dǎo)致卵巢癌化療失敗和預(yù)后差的重要原因之一。獲得性耐藥是卵巢癌治療中一個(gè)亟待解決的主要障礙,但其機(jī)制仍未闡明。目前的研究提示本文就BRCA2的回復(fù)突變與卵巢癌獲得性鉑類化療抵抗研究進(jìn)展作一綜述。1brca2蛋白的表達(dá)BRCA2基因是定位于13q12-13的一組與卵巢癌及乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有重要關(guān)系的抑癌基因?；蚪MDNA長(zhǎng)約70kb,編碼區(qū)10987bp,共27個(gè)外顯子,第11外顯子是最大的外顯子,是與DNA修復(fù)相關(guān)蛋白51(DNAdamagerepairprotein51,RAD51)結(jié)合的位點(diǎn)。BRCA2的mRNA長(zhǎng)約10kb,編碼抑制腫瘤的BRCA2蛋白,該蛋白由3418個(gè)氨基酸殘基組成。BRCA2在同源重組(homologousrecombination,HR)當(dāng)DNA雙鏈?zhǔn)艿綋p傷時(shí),將會(huì)發(fā)出DNA損傷信號(hào),該信號(hào)將進(jìn)一步激活如毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)基因(ataxia-telangiectasiamutated,ATM)、抗凝血酶受體(antithrombinreceptor,ATR)等激酶的活性,以催化BRCA2/RAD51蛋白復(fù)合物發(fā)生磷酸化2brca2基因突變研究發(fā)現(xiàn),BRCA2突變引起大量的遺傳性卵巢癌及乳腺癌。到70歲時(shí),BRCA2胚系突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的概率為10%~20%突變的BRCA2還可能引起罕見(jiàn)的隱性遺傳疾病范可尼貧血(Fanconianemia,FA)大多數(shù)BRCA2突變的初發(fā)卵巢癌患者都是因?yàn)锽RCA2等位基因缺失,導(dǎo)致腫瘤BRCA2蛋白的缺陷另外,突變的BRCA2的活性異常增加了基因組的不穩(wěn)定性,有可能是導(dǎo)致多種腫瘤發(fā)生的原因之一。其突變能夠?qū)е逻z傳不穩(wěn)定性,基因功能失調(diào),損傷不能修復(fù),從而導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂,過(guò)度增殖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。BRCA2突變的細(xì)胞同源重組功能缺陷,并且DNA損傷還會(huì)引起RAD51細(xì)胞核聚集不足3brca2與parp的協(xié)同作用BRCA2突變后的卵巢癌患者明顯對(duì)鉑類化療藥物敏感目前,研究發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)遺傳性疾病,如范可尼貧血,有時(shí)會(huì)發(fā)生自發(fā)的基因改變,補(bǔ)償遺傳性疾病引起的突變(遺傳回復(fù))而早在1946年遺傳學(xué)家TheodosiusDobzhansky提出了合成致死(syntheticlethality)的概念。他認(rèn)為當(dāng)2個(gè)非致死基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí),細(xì)胞并不發(fā)生損傷或死亡;而2個(gè)非致死基因突變同時(shí)發(fā)生時(shí),就可引起細(xì)胞死亡,即存在協(xié)同殺傷效應(yīng)。2005年,科學(xué)家在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)了一種可抑制PARP功能的小分子化合物,可與BRCA1/2異常拷貝產(chǎn)生的蛋白質(zhì)相互影響,并引起細(xì)胞死亡,這種小分子化合物被命名為PARP抑制劑由于DNA修復(fù)機(jī)制在確定對(duì)DNA損傷劑敏感的細(xì)胞中起重要作用,因此,有理由以此推斷,DNA損傷修復(fù)對(duì)抗腫瘤藥物DNA損傷劑耐藥起關(guān)鍵作用。DNA是傳統(tǒng)化療藥品烷化劑和鉑類藥物的作用靶點(diǎn),這些藥物的作用與DNA損傷有關(guān)。DNA損傷的一個(gè)修復(fù)機(jī)制是切除修復(fù),切除修復(fù)需核酸內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶的參與。鉑類化療藥是對(duì)卵巢癌有效的一線DNA損傷藥。有BRCA2突變的卵巢癌患者,尤其是以鉑類為基礎(chǔ)化療的患者,比起散發(fā)的卵巢癌患者有較長(zhǎng)的無(wú)復(fù)發(fā)間隔期Sakai所以說(shuō),在BRCA2突變的腫瘤中使用鉑類藥物后,使BRCA2的突變得到回復(fù),是獲得性鉑類耐藥產(chǎn)生的機(jī)制。BRCA2使DNA損傷修復(fù)功能缺失,細(xì)胞遺傳性不穩(wěn)定使卵巢癌發(fā)生幾率增加,且此時(shí)的卵巢癌對(duì)以鉑類為代表的DNA損傷劑敏感,而當(dāng)BRCA2回復(fù)突變后,在攜帶閱讀框移碼突變的BRCA2卵巢癌中,校正了已突變的BRCA2的開(kāi)放閱讀框,恢復(fù)了野生型BRCA2的表達(dá)和DNA同源重組修復(fù)功能,從而導(dǎo)致卵巢癌獲得性鉑類耐藥的發(fā)生。其原有的DNA損傷修復(fù)功能恢復(fù),同時(shí)也產(chǎn)生獲得性鉑類化療抵抗。4brca2回復(fù)突變的發(fā)生機(jī)制目前,BRCA2基因回復(fù)突變導(dǎo)致卵巢癌耐藥的機(jī)制并不十分明確。但是有三個(gè)因素是導(dǎo)致其發(fā)生的重要原因。第一,DNA損傷劑如順鉑及卡鉑等鉑類藥物的使用,可以提高BRCA2的再次突變率;第二,BRCA2突變后可能提高其本身的再次突變率,因?yàn)锽RCA2突變的細(xì)胞依靠更容易出錯(cuò)的DNA修復(fù)方式,不可能是零錯(cuò)誤地進(jìn)行同源重組的DNA損傷修復(fù),增加回復(fù)突變發(fā)生幾率;第三,DNA損傷劑或PARP抑制劑可能是BRCA2突變的驅(qū)動(dòng)力,作用于突變的BRCA2的腫瘤細(xì)胞,而選擇性地使回復(fù)突變的BRCA2細(xì)胞大量增殖。也就是說(shuō)BRCA2在化療的同時(shí)獲得回復(fù)突變。這可能是化療引起大量的新DNA損傷的結(jié)果。在BRCA2突變個(gè)體的修復(fù)中,這些損傷更容易出錯(cuò),這將導(dǎo)致BRCA2回復(fù)突變的發(fā)生。在這種情況下,BRCA2突變的卵巢癌通過(guò)化療后會(huì)使腫瘤縮小,但是殘留的細(xì)胞會(huì)獲得BRCA2回復(fù)突變,并形成耐藥的惡性腫瘤。5brca2回復(fù)突變的臨床應(yīng)用卵巢癌的獲得性鉑類化療抵抗一直是婦科腫瘤領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。目前,仍存在許多關(guān)于BRCA2回復(fù)突變導(dǎo)致鉑類耐藥的機(jī)制的問(wèn)題。在BRCA2突變的患者,BRCA2蛋白的截?cái)?當(dāng)接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療后,誘導(dǎo)其突變的BRCA2發(fā)生回復(fù)突變,回復(fù)本身蛋白的長(zhǎng)度,重新表現(xiàn)出修復(fù)損傷的功能,從而表現(xiàn)出對(duì)鉑類化療藥物的抵抗。在卵巢癌患者鉑類