肝豆狀核變性PP

定義(dìngyì)

肝豆狀核變性（hepatolenticulardegeneration）又稱Wilson病（Wilson’sdisease,WD)。常染色體隱性遺傳病，是由ATP7B（編碼一種銅轉運P型ATP酶）基因突變(jīyīntūbiàn)導致機體銅代謝異常，過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起一系列臨床表現(xiàn)的綜合征。臨床上表現(xiàn)為進行性加重的錐體外系癥狀、肝硬化、精神癥狀、腎功能損害及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等。發(fā)病率約為（5~30)/100萬。以兒童和青少年發(fā)病為主，是常見的遺傳性肝病之一。大多數(shù)限于同胞一代發(fā)病或隔代遺傳，罕見連續(xù)性兩代發(fā)病。第二頁，共三十六頁。機制(jīzhì)每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由胃腸道吸收入血（考慮主要為十二指腸與近段小腸），多余部分主要通過膽汁(dǎnzhī)隨糞便排出，微量銅從尿及汗液中排出體外。銅轉運蛋白CTR1是轉運銅入腸上皮細胞的主要功能蛋白，對Cu+有高親和力。銅在細胞質(zhì)由P型ATP酶家族成員之一的ATP7A蛋白通過囊泡運輸形式跨過基底外側膜轉運入組織間液和質(zhì)膜毛細血管，而后進入門靜脈系統(tǒng)。在血液中銅與白蛋白疏松地結合并運送至肝臟。在高爾基體外側銅藍蛋白前體獲得WD基因編碼的ATP7B蛋白傳遞的銅離子，成為成熟的銅藍蛋白，從肝細胞分泌到血循環(huán)。銅藍蛋白是一種亞鐵氧化酶，主要在肝臟合成。正常人血清銅中，約95%為銅藍蛋白，其余主要與白蛋白、氨基酸等疏松結合，少量游離銅存在（不超過10-18-10-13mmol/L）。在人體各臟器中也多以銅藍蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。銅藍蛋白還是一種急性期反應蛋白，在炎癥、感染、外傷時可以升高。第三頁，共三十六頁。機制(jīzhì)ATP7B基因突變，ATP7B功能異常--銅藍蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的障礙導致WD患者的銅代謝呈正平衡狀態(tài)。由于銅藍蛋白的合成減少，與白蛋白疏松(shūsōnɡ)結合的銅顯著增加，銅易于彌散到組織，主要沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、角膜等處(基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)含銅量為正常量的10倍，肝臟、腎臟、胰臟等器官含銅量為正常量的7～10倍)。引起各臟器形態(tài)結構破壞與功能改變。與此同時，肝細胞溶酶體無力將銅分泌入膽汁，而從腎小球濾過大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，另外，銅離子能產(chǎn)生大量的自由基直接損害細胞膜、細胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導致組織器官的功能異常。第四頁，共三十六頁。機制(jīzhì)第五頁，共三十六頁。臨床表現(xiàn)起病多在5-35歲，在20歲以前尤其是青春期發(fā)病者居多。目前報道(bàodào)的病例從1歲多到72歲都有。男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣。肝臟受損起病（約42%，平均年齡11歲），神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起?。s35%，平均年齡約20歲）。約40-50%患者病程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，角膜K-F環(huán)出現(xiàn)在幾乎所有表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的WD患者及約55-70%的肝型WD患者。銅代謝異常可以影響全身多個器官系統(tǒng)的功能，如造血系統(tǒng)、骨關節(jié)系統(tǒng)、肌肉系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，可表現(xiàn)為骨關節(jié)炎、自發(fā)性骨折、不孕癥、習慣性流產(chǎn)、繼發(fā)性閉經(jīng)、低甲狀旁腺血癥、心率不齊等。少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關節(jié)病變、腎損害及精神障礙為首發(fā)癥狀。第六頁，共三十六頁。第七頁，共三十六頁。肝臟(gānzàng)癥狀肝臟(gānzàng)是WD最主要也是最早受累的器官。大約80%患者發(fā)生肝臟癥狀，尤其是亞洲患者。兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀。肝型WD分型：1、亞臨床型（無癥狀型、血清轉氨酶升高型）；2、急性或慢性肝炎型；3、肝硬化型（代償或失代償）。4、暴發(fā)性肝衰竭型（伴或不伴溶血性貧血）。第八頁，共三十六頁。分數(shù)(fēnshù)越高預后越差，分數(shù)(fēnshù)>11分者需行肝移植治療第九頁，共三十六頁。神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)癥狀臨床上突出表現(xiàn)為錐體外系病征。其他可有皮質(zhì)功能、小腦功能損害。1、震顫2、肌張力障礙3、構音障礙和吞咽困難4、不自主運動5、精神癥狀和認知功能障礙癥狀常緩慢(huǎnmàn)發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者，特別系年輕患者。第十頁，共三十六頁。眼部損害(sǔnhài)K-F環(huán)是本病最重要的體征，由銅沉積于角膜后彈力層所致。在角膜邊緣(角膜與鞏膜交界處)寬約1.3mm的棕黃或綠褐色色素(sèsù)環(huán)，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼。95~98%的患者具有此環(huán)，故為本病重要體征。大多出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時就可發(fā)現(xiàn)此環(huán)。但7歲以下患兒此環(huán)較少見。少數(shù)患者可出現(xiàn)晶狀體混濁、白內(nèi)障（約有17%未經(jīng)治療的WD患者出現(xiàn)白內(nèi)障，特征是呈向日葵樣分布）、暗適應下降及瞳孔對光反應遲鈍等。第十一頁，共三十六頁。K-F環(huán)第十二頁，共三十六頁。其他(qítā)腎：以腎病為首發(fā)癥狀占3-13%，WD患者具有腎臟癥狀約占27.7%。因銅在腎臟沉積在近端腎小管、腎小球，致腎小管重吸收功能障礙，可出現(xiàn)腎性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿等。少數(shù)可發(fā)生腎小管性酸中毒，可致腎性佝僂病等。骨骼肌癥狀：銅沉積在骨骼、骨膜以及腎損害導致骨代謝障礙有關(yǒuguān)。骨關節(jié)損害：最常見關節(jié)酸痛，其他還有僵硬、紅腫、關節(jié)變形、病理性骨折等；肌肉癥狀：肌無力、肌痛、肌萎縮。皮膚：大部分患者有皮膚色素沉著，尤以面部及雙小腿伸側明顯，當癥狀好轉時可見色素沉著減輕。血液系統(tǒng)：至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時常無K-F環(huán)發(fā)生。另外，以肝臟損傷為主的患者，常存在出血傾向。部分患者有心律不齊、糖耐量異常、甲狀腺功能低下等。第十三頁，共三十六頁。實驗室檢查(jiǎnchá)1.血清銅藍蛋白低血清銅蘭蛋白(ceruloplasmin,CP)是診斷本病的重要依據(jù)之一，但血清銅藍蛋白值與病情、病程及驅銅治療(zhìliáo)效果無關。正常人CP值200～500mg/L。WD患者顯著降低，甚至為零。文獻報道有9.1%~27%的WD患者血清CP正?；蚪咏?，多見于不典型的WD患者。新生兒血清CP只有正常人的1/5，2~3個月達成人水平。腎病和腸道疾病引起的蛋白營養(yǎng)不良、其他原因引起的終末期肝病及一些少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)血CP降低。急性炎癥和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕藥等均可引起血CP的升高。第十四頁，共三十六頁。實驗室檢查(jiǎnchá)2.非銅藍蛋白依賴的銅（血清游離銅）WD患者體內(nèi)銅負荷過多，然而(ránér)其血清總銅水平通常反而降低（正常值14.7~20.5umol/L）。血清銅診斷WD敏感度為59%，不具單獨診斷義意。目前建議將非CP結合銅作為診斷WD的指標。公式：非CP結合銅(μg/dL)=血清總銅(μg/dL)－3×血CP(mg/dL)（參考范圍為＜15μg/dL）。通常WD患者非CP結合銅＞25μg/dL。有研究發(fā)現(xiàn)，血清游離銅>40μg/dL，患者死亡率高。另血清游離銅升高被認為是金屬絡合劑驅銅過程中出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重原因。第十五頁，共三十六頁。實驗室檢查(jiǎnchá)3.尿銅高尿銅是本病的顯著生化異常之一，故有助于診斷；亦可用作隨診D-青霉胺治療效果以及估算體內(nèi)含銅量的參考指標。正常人<40μg/24h。典型WD尿銅>100μg/24h。其他肝硬化、慢性(mànxìng)活動性肝炎、膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化尿銅也可升高，故并非特異性診斷指標。必要時可予青霉胺試驗。第十六頁，共三十六頁。實驗室檢查(jiǎnchá)4.肝銅是診斷WD的最重要指標，被認為是金標準之一。正常含量為40-55μg/g干重，肝銅>250μg/g干重對WD有診斷意義。未經(jīng)治療者若肝<40-50μg/g干重，可排除WD診斷。原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高，但一般不超過250μg/g干重。如穿刺的肝組織剛好(gānghǎo)為新生肝硬化結節(jié)可出現(xiàn)假陰性結果。第十七頁，共三十六頁。

實驗室檢查(jiǎnchá)5.放射性核素銅滲入試驗在血CP值正常的WD患者中，可發(fā)現(xiàn)放射銅摻入血清CP中的能力較健康對照(duìzhào)者或ATP7B基因雜合突變者明顯減少。由于同位素不易獲取，該項檢查很少用于臨床檢測。6.其它：肝腎功能異常、神經(jīng)功能評分、神經(jīng)心理學檢測等。7.WD并發(fā)肝癌的情況較少，因此不推薦WD患者進行肝癌的篩查。第十八頁，共三十六頁?；?jīyīn)檢測基因檢測對確定是否WD雜合子尤為重要，臨床上雜合子與癥狀前患者難鑒別。雜合子不需要治療，而癥狀前患者需盡早治療。ATP7B基因突變檢測在臨床診斷越來越受重視，有望逐漸取代有創(chuàng)性肝穿刺(chuāncì)活檢而成為臨床診斷金標準之一。第十九頁，共三十六頁。影像學檢查(jiǎnchá)骨關節(jié)X線檢查：陽性率比臨床關節(jié)癥狀發(fā)生率高，約96%患者存在異常。最常見為雙腕關節(jié)以下，主要表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、骨關節(jié)炎、骨軟化、脊椎骨軟骨炎、關節(jié)周圍或關節(jié)內(nèi)鈣化(gàihuà)、自發(fā)性骨折等。顱腦CT或MRI檢查：異常率達到85%。最多見為腦萎縮、基底節(jié)低密度灶，特別是雙側豆狀核區(qū)低密度灶最具有特征性。第二十頁，共三十六頁。病理(bìnglǐ)肝臟病理組織學改變以肝細胞脂肪樣變性最為常見，輕至重分4期：肝脂肪變性期，肝炎期，肝纖維變性期，肝硬化。病程進展快者可呈亞急性黃色肝萎縮。極少數(shù)患者后期轉變?yōu)楦渭毎┗蚰懝馨?。腦部大體(dàtǐ)可見腦萎縮和側腦室擴大。病變主要在基底核，以殼核最為明顯，次為蒼白球及尾狀核。第二十一頁，共三十六頁。診斷(zhěnduàn)（來自神經(jīng)病學書）診斷標準：①肝病史、肝病征或錐體外系病征；②血清CP顯著降低和（或）肝銅增高；③角膜K-F環(huán)；④陽性家族史等四條進行診斷。符合①②③或①②④可確診WD；符合①③④很可能為典型(diǎnxíng)的WD；符合②③④很可能為癥狀前WD；如符合4條中的2條很可能是WD。第二十二頁，共三十六頁。2001年第8屆國際肝豆狀核變性會議提出肝豆狀核變性診斷積分系統(tǒng)。

4分及以上可以(kěyǐ)確診；3分為可能性診斷；小于3分可排除肝豆狀核變性

第二十三頁，共三十六頁。2008AASLDWilson的診斷與治療(zhìliáo)指南第二十四頁，共三十六頁。2008AASLDWilson的診斷與治療(zhìliáo)指南第二十五頁，共三十六頁。鑒別(jiànbié)診斷本病須與急、慢性肝炎，肝硬化，帕金森病，舞蹈病，扭轉(niǔzhuǎn)痙攣，精神病等相鑒別。第二十六頁，共三十六頁。治療(zhìliáo)（目前無法基因治療狀況下）治療原則：早期治療、終身治療。飲食治療：低銅高蛋白飲食。藥物治療：促進體內(nèi)銅排泄(páixiè)和減少銅的吸收。金屬絡合劑：含巰基或巰基化合物：青霉胺、二巰丙磺鈉；多胺或多羧化合物：依地酸鈣鈉、曲恩汀。外科治療：肝移植第二十七頁，共三十六頁。種類機制療效推薦用法不良反應優(yōu)點缺點青霉胺(PCA)絡合銅；誘導金屬硫蛋白形成；免疫抑制作用。降低肝銅，改善肝組織病理學和功能，不能改變肝大和肝硬化，可導致神經(jīng)癥狀加重或無改善者達50%。出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重者，避免使用。構音障礙、吞咽困難、扭轉痙攣、肌張力障礙等，慎用或不用。有人認為有神經(jīng)癥狀者，青霉胺不作為首選治療方案。需皮試?？崭狗帲颓?小時或睡前，勿與鋅或其它藥物混服。用法：先小劑量（125-250mg/d）,每3-4天增加125mg，至尿銅較用藥前明顯增加或青霉胺總量達1000-2000mg/d為止。小兒劑量20-30mg/(kg*d)。維持量：成人：750-1000mg/d;兒童500-800mg/d。間歇用藥法：成人：服2周停2周。小兒：服1周，停1周。每2-4周測24小時尿銅，治療過程中：尿銅應維持200-500ug/d。服藥早期可出現(xiàn)神經(jīng)癥狀加重，其它惡心、納差、嘔吐、發(fā)熱、皮疹等。長期用藥可引起多種自身免疫疾病、血液疾病等。另青霉胺為VB6抗代謝劑，用藥需同時服VB6。療效肯定，藥源充足，價較廉，使用方便，使用經(jīng)驗較多。副作用大，可加重神經(jīng)癥狀，已不少學者建議不作為首選治療方案。曲恩汀(TETA)絡合銅用于輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的WD以及不能受耐青霉胺患者。飯前口服。初始劑量（750-1500mg/d，分2-3次）；維持量（750-1000mg/d）。小兒劑量20mg/(kg*d)或400-800mg/d，分3次。副作用少，某些患者用藥后血中鐵量不足，還出現(xiàn)嗜睡、支氣管炎、腹痛、胃腸炎、皮疹、SLE、味覺喪失、骨髓抑制、腎毒性、皮膚損傷、橫紋肌溶解等。副作用少。藥源困難，迄今在國內(nèi)仍未有銷售，且價格昂貴。二巰丙磺鈉（DMPS）絡合銅DMPS劑量增加，可改善神經(jīng)癥狀，且可提高血清銅和尿銅的排出。療程早期，神經(jīng)癥狀可好轉，隨療程增長，可持續(xù)改善。但對吞咽功能、精神癥狀療效不佳，甚至可加重。精神癥狀可在治療早期加重，但停藥后1周左右逐漸恢復。腦型WD先小劑量開始逐漸加量至5mg/kgivqd，5天一個療程，至少持續(xù)6-8個療程。對腦型WD，DMPS比青霉胺有更好的排銅效果，且出現(xiàn)早期神經(jīng)癥狀加重低于青霉胺。靜脈用藥，住院時間長。二巰丁二鈉和二巰丁二酸廣譜金屬解毒藥重復使用無蓄積常規(guī)靜脈用藥，藥源困難，已少用。四硫鉬酸銨（TM）絡合銅限制銅的吸收。作用快，用藥2周可使銅毒性損害停止，用藥8周效果顯著。其降低血清銅強于曲恩汀。腦型患者早期治療。每日口服6次，3次在就餐時服用，每次20mg。另外3次在兩餐之間服用，可增加至每次60mg。因過量鉬可能滯留肝、脾及骨髓內(nèi)，故不能用作維持治療。有治療均服用TM8周后改鋅劑維持治療。主要是消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲缺乏等。動物研究鉬能抑制骨髓，并引起骨質(zhì)疏松。肝毒性起效快，副作用少。在美國仍臨床試驗使用，未商品化，國內(nèi)無使用經(jīng)驗。鋅劑目前有：硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅、葡萄糖酸鋅。促進腸黏膜細胞內(nèi)金屬巰蛋白（MT）合成。競爭銅吸收。逆轉WD患者體內(nèi)氧化型與還原型谷甘胱肽的失衡。長期用藥，血銅降低，肝銅可繼續(xù)上升，但由于鋅劑可使肝內(nèi)金屬硫蛋白增加，肝銅去毒性，故即使肝銅增加，臨床癥狀亦無加重。多能臨床癥狀改善，部分患者角膜K-F環(huán)消失，肝銅含量下降。癥狀前患者、兒童肝型（只有持續(xù)轉氨酶升高）的患者、妊娠患者、不能耐受青霉胺治療者以及WD各型的維持治療。餐后1小時服，避免食物影響吸收，盡量少食粗纖維以及含一植物酸食物。用法：成人：150mg/d(以鋅元素計），分3次服；5歲以下50mg/d，分2次服；5-15歲75mg/d，分3次服。也有人認為可增量一倍使用。治療目標：尿銅量低于75-150ug/24h。主要為消化道癥狀，也可引起唇部、四肢的麻木感和燒灼感，免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等，少數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀繼續(xù)加重。對WD療效確切，副作用少，價較廉，使用方便。起效慢（4-6月），需6-12月才能穩(wěn)定銅毒性，嚴重病例不宜作為首選。第二十八頁，共三十六頁。肝移植出現(xiàn)以下情況可考慮肝移植。暴發(fā)性肝衰竭；慢性(mànxìng)進展性肝病終末期；病情發(fā)展至各種藥物均不能改善肝臟、腎臟甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙（存在爭議）。對存在嚴重神經(jīng)精神癥狀（伴或不伴肝硬化）WD患者的肝移植適應證目前還不明確第二十九頁，共三十六頁。治療(zhìliáo)對任何有臨床癥狀或有疾病活動表現(xiàn)的WD患者，均應開始行銅螯合劑治療。初始治療應用最多的是青霉胺，但近年曲恩汀的使用也越來越廣泛。一般在初始治療2～6個月后，WD患者的臨床癥狀和生化指標就會穩(wěn)定，這時就進入維持治療階段，銅螯合劑與鋅劑都可用于維持治療。如果WD患者確診(quèzhěn)時并無臨床癥狀，就可直接使用銅螯合劑與鋅劑進行維持治療。長期藥物治療不依從時會導致臨床癥狀的復發(fā)和肝衰竭。因此在藥物治療時，監(jiān)測患者用藥的依從性與長期用藥的不良反應同樣重要。第三十頁，共三十六頁。肝豆狀核變性(biànxìng)的診斷與治療指南（2008）

中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會帕金森病與運動障礙學組

中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)遺傳病學組

注：PCA:青霉胺；DMSA：二巰下二酸；DMPS:二巰丙磺鈉；TM：四硫鉬酸胺肝豆狀核變性的治療(zhìliáo)策略圖第三十一頁，共三十六頁。

AASLD推薦(tuījiàn)意見

有認為：失代償性肝病患者(huànzhě)，伴有低蛋白血癥、明顯的凝血功能障礙、腹水典型表現(xiàn)但沒有肝性腦病患者(huànzhě)，可用一種絡合劑合加鋅劑治療。如反應好，可考慮3-6個月后改足量的鋅或絡合劑作為單一療法治療；如失敗需肝移植。對任何WD所致急性肝功能衰竭的患者，均應考慮肝移植治療或立即進行肝移植治療。對銅離子螯合劑治療無效的失代償肝硬化WD患者