靶向藥物時代急性髓系白血病(AML)移植前后進展及探索

靶向藥物時代急性髓系白血病(AML)

移植前后進展及探索疾病復(fù)發(fā)仍然是AML移植失敗最主要的原因研究回顧分析了1992年至2016年25年間，日本造血干細胞移植學(xué)會登記的15186名接受同種異體移植的AML患者數(shù)據(jù)。接近一半的患者在非CR狀態(tài)下接受了同種異體移植。整體隊列5年OS41%，CR移植者3673例（43%）患者死亡，非CR移植者5140例（76%）患者死亡。所有患者的主要死因都是：疾病復(fù)發(fā)。Yanada,etal.Annalsofhematology99.6(2020):1351-1360.CR移植者&非CR移植者的主要死因分布復(fù)發(fā)是移植后早期和長期死亡的主要原因D'SouzaA,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2020;26(8):e177-e182.AML患者移植前后降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的策略BrJHaematol.2020;188(1):129-146.降低移植前疾病負荷優(yōu)化預(yù)處理毒性移植后治療：優(yōu)化GvL效應(yīng)及靶向殘留疾病InductionConditioningStemcellIndusionGvHDprophylaxisMaintenancePre-emptivetherapy123預(yù)處理方案的強度與接受移植治療的AML患者的預(yù)后關(guān)系Haematologica2021Volume106(7):1794-1804BiolBloodMarrowTransplant26(2020)451-457尤其老年AML患者接受異基因造血干細胞移植治療，相對年輕患者，NRM風(fēng)險大于復(fù)發(fā)風(fēng)險NRM,non-relapsemortalityAge,HCT-CI,DiseaseriskConditioningintensityNRMOrgantoxicityGvHDInfectionsRelapseRIC相比清髓預(yù)處理可降低NRM風(fēng)險與清髓預(yù)處理相比，RIC有降低NRM及急性GVHD風(fēng)險的優(yōu)勢，并呈現(xiàn)出改善OS的趨勢JCancer.2020;11(17):5223-5235.RIC仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較高的問題JCancer.2020;11(17):5223-5235.氟達拉濱-馬利蘭-馬法蘭（FB2M）為預(yù)處理的異基因造血干細胞移植治療成人急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征的單中心研究結(jié)果研究方案DrugDosagesDaysFludarabine30mg/m2dailyD-6toD-2Busulfan(iv)1.6mg/kgq12hD-6toD-5Melphalan50mgor70mg/m2daily*D-3toD-2PBSC/D0PT-Cy50mgor40mg/kgdaily*D3toD4tacrolimus0.05mg/kgq12hp.o.D5forwardATG2.5mg/kgD15orD22***年齡大于55歲或HCT-CI大于3分減量**14d前植入d15應(yīng)用，15天后植入d22應(yīng)用，以此類推維持治療指征：DRI高危/極高危DRI中危但移植前MRD陽性DRI低危但移植后MRD陽性維持治療方案：

有特異性靶點的患者：特異性靶向藥物（eg.索拉菲尼、達沙替尼等）

無特異性靶點的患者：

移植后2-3月血象穩(wěn)定后開始小劑量地西他濱5mg/m2*5d，2-3月一次共4次。

如有嚴(yán)重移植后并發(fā)癥則推遲或不用。研究結(jié)果-基線資料CharacteristicsValues/nAlleligiblepatients49Age,median(range)years47(18~63)SexMaleFemale

30(61.2%)19(38.8%)Diagnosisanddiseasestatus

AMLhighriskAMLMRD+attransplantationMRD-attransplantationIntermediateriskAMLMRD+attransplantationMRD-attransplantationlowriskAMLMRD+attransplantationMRD-attransplantationGS33(67.3%)13(26.5%)4(8.2%)9(18.4%)11(22.4%)7(14.3%)4(8.2%)9(18.4%)9(18.4%)01(2.0%)MDSEB-1,untreatedEB-2,untreatedEB-2CR1/CRiEB-2/

transformedAML，NR15(30.6%)4(8.2%)3(6.1%)4(8.2%)4(8.2%)20/33AML患者移植前MRD+2020.2-2021.7CharacteristicsValues/nDRIhigh/veryhighintermediatelow

22(44.9%)18(36.7%)9(18.4%)MRDonday28posttransplantationMRD+MRD-

6/45(13.3%)39/45(86.7%)DonortypeMSD

(1homogeneic)MUDHID

13(26.5%)2(4.1%)34(69.4%)GVHDprophylaxisNoprophylaxisPT-Cy+tarcrolimusPT-Cy+tarcrolimus+ATG*

1(2.0%)12(24.5%)32(65.3%)MelandPT-CydoseadjustmentMel140–PT-Cy100Mel100-PT-Cy80

38(77.6%)11(22.4%)MaintenancetherapyDecitabineothers

17/22(77.3%)5/22(22.7%)InfusedcellnumberMNCmedian（range）CD34+median（range）

7.1(4.1-17.7)×108/kg7.6(3.5-15.5)×106/kg總計35例患者有預(yù)防用藥指征研究結(jié)果-NRM、GVHD研究結(jié)果-CIR、DFS、OS末次隨訪至2021.10.31，存活患者中位隨訪321天，僅1例患者移植后240d血液學(xué)復(fù)發(fā)，另1例患者移植后419d分子學(xué)復(fù)發(fā)FB2M（FLU150mg/m2,BU6.4mg/kg，MEL100or140mg/m2）為預(yù)處理方案治療髓系腫瘤患者安全有效，尤其是復(fù)發(fā)率顯著低于傳統(tǒng)移植方案，有可能成為提高髓系腫瘤患者移植療效的可行方法。移植后的鞏固維持治療在降低復(fù)發(fā)率方面可能起到一定作用。需要大樣本隨機對照試驗驗證。維奈克拉加入Flu/Bu2預(yù)處理方案的探索：I期研究NCT03613532篩選預(yù)處理方案Fludarabine：30mg/m2/d，d-5tod-2Busulfan：0.8mg/kgbid，d-5tod-2Venetoclax：DL1（n=3）200mgqd,

d-8tod-3DL2（n=3）200mgqd,d-8tod-2DL3（n=12）400mgqd,d-8tod-2移植常規(guī)移植后隨訪移植后維持治療（未計劃，根據(jù)醫(yī)生選擇，包括DLI,Ponatinib(1例Bcr-Abl+)等）Part1Part2主要終點：探索維奈克拉的MTD/RP2D；次要終點：OS、PFS、ORR、DOR、供體嵌合百分比（d28、d100、m12）、急/慢性GVHD累積發(fā)生率Garcia,Jacqueline.BloodAdv.2021;5(24):5536-5545..探索維奈克拉是否可加強RIC的抗白血病活性，進一步降低移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險入組情況：2018年10月到2020年1月期間，共入組22例患者，中位年齡64歲，12位（55%）HCT-CI≥4；20例接受HLA匹配無關(guān)供體，2例接受同胞相合供體；65%具有不良遺傳學(xué)風(fēng)險，55%合并TP53突變；維奈克拉加入Flu/Bu2預(yù)處理方案中初步證實安全有效Garcia,Jacqueline.BloodAdv.2021;5(24):5536-5545..1年OS67%1年P(guān)FS53%所有患者未出現(xiàn)劑量中斷，不良反應(yīng)與Flu/Bu2單方案類似所有患者實現(xiàn)中性粒細胞植入18位預(yù)處理引起的粒缺患者，中性粒細胞恢復(fù)中位時間為15天；8位出現(xiàn)血小板降低（＜20000/ul），中位恢復(fù)時間14天12例發(fā)生急性GVHD（I級，N=7；II級，N=4；III級，N=1）中重度慢性GVHD的1年累積發(fā)病率27%（95%CI，11-47）RP2D最終確定為維奈克拉400mgD-8到D-2共7天；維奈克拉加入減毒預(yù)處理方案安全有效安全性9(41%)位患者形態(tài)學(xué)復(fù)發(fā)，其中3位復(fù)發(fā)發(fā)生在100天內(nèi)中位OS未達到，中位PFS12.2個月預(yù)后維奈克拉聯(lián)合化療序貫移植：研究背景(NCT03882203)藥物劑量給藥時間Cladribine5mg/m2D-21~D-17Cytarabine1.5g/m2D-21~D-17VP-16300mg/m2D-17~D-15Fludarabine30mg/m2D-7~D-3BU3.2mg/kgD-5~D-3PBSCD0所有患者接受移植后維持治療首選靶向治療：Bcr-Abl+：伊馬替尼FLT3-ITD/TKD：索拉菲尼或米朵妥林NPM1+：ATRA/復(fù)方黃黛片無特異性靶向藥物或不耐受TKI：LD-DEC

5mg/m2x5天~4療程研究設(shè)計：Simon’s

StageIIdesign主要觀察終點：1年LFS設(shè)計目標(biāo)：1年LFS>=50%；如<=20%則放棄維奈克拉聯(lián)合化療序貫移植：研究背景(CLAGE-序貫移植研究：NCT03882203)移植結(jié)果：植入失敗/死亡：n=1；原發(fā)植入失敗1例（死亡）；植入前死亡：n=2；血流感染1例、腦出血1例植入后死亡：n=2；GVHD合并感染1例死亡；血流感染1例植入后復(fù)發(fā)/死亡：n=2；移植后3個月和11個月復(fù)發(fā)無病生存：n=11入組病例情況：18例難治性AML17例；難治性CML急髓變1例；骨髓原始細胞：中位24%（11~98）供體：Haplo=11例；Sib=6例；MUD=1例中位隨訪：所有患者253天(0~1135)；存活患者435天(119~1135)生存分析：預(yù)期2年-OS：65.5±11.5%預(yù)期2年-LFS：57.6±12.6%預(yù)期2年-NRM：28.6±10.8%預(yù)期2年-CIR：18.3±12.3%結(jié)論：治療療效尚滿意；毒性反應(yīng)較大；圍植入期/d+100的感染和病死率仍相對較高CLAGE+維奈克拉序貫MBF治療R/R-AML（RJH-RR-2021）：II期臨床研究DrugsDoseTimingG-CSF5ug/kgD-21~D-14Venetoclax400mgD-20~D-2Cladribine5mg/m2D-20~D-16Ara-C1.0g/m2D-20~D-16VP-16150mg/m2D-16~D-14Fludarabine30mg/m2D-6~D-2Busulfan3.2mg/kgD-6~D-5Melphalan35mg/m2D-3~D-2MobilizedPBSCD0降白血病負荷化療方案：保持抗白血病效應(yīng)；降低化療劑量和毒性降低阿糖胞苷和VP-16劑量+Venetoclax預(yù)處理方案：增強清除白血病效應(yīng)：加Melphalan70mg/m2和Ven聯(lián)合預(yù)處理預(yù)處理中等強度：TCI2.5分結(jié)論：治療4例R/R-AML；均獲CR且保持無病生存2~8個月；毒性相對小；耐受性好；申報臨床研究倫理注冊中AML患者移植前后降低復(fù)發(fā)風(fēng)險的策略BrJHaematol.2020;188(1):129-146.降低移植前疾病負荷優(yōu)化預(yù)處理毒性移植后治療：優(yōu)化GvL效應(yīng)及靶向殘留疾病InductionConditioningStemcellIndusionGvHDprophylaxisMaintenancePre-emptivetherapy123增強GvL效應(yīng)及靶向白血病細胞仍然是各種治療手段的主要作用BiolBloodMarrowTransplant25(2019)e128-e140Front.Oncol.2022;12:841608.DLI及IFNα等均為通過加強免疫達到預(yù)防移植后復(fù)發(fā)的目的HMA及新出現(xiàn)的靶向藥物可同時通過防止免疫逃逸及靶向白血病細胞來預(yù)防移植后復(fù)發(fā)AZA/VENBcl-2ROSDLI在AML移植后的搶先治療療效已被多項研究證實EurJHaematol.2016;96:297–308.Blood.2012;119:3256–3262.Blood.2011;118:5681–5688.AnnHematol.2017;96:829–838.鑒于髓系腫瘤中的強GVL效應(yīng)，DLI對于AML/MDS的移植后搶先治療獲益明顯國內(nèi)外多項回顧性/非隨機對照的研究證實了DLI的“搶先”治療療效1234IFNα在移植后的搶先治療FrontImmunol.2022;13:757002.基于兩項AML患者異基因造血干細胞移植后IFNα搶先治療的注冊研究（NCT02185261和NCT02027064）的長期療效分析，共納入77例接受搶先治療的患者MRD指導(dǎo)下的移植后治療流程圖IFNα搶先治療可持續(xù)清除MRD，預(yù)防復(fù)發(fā)，改善移植后長期生存FrontImmunol.2022;13:757002.基于兩項AML患者異基因造血干細胞移植后干擾素搶先治療的注冊研究（NCT02185261和NCT02027064）的長期療效分析IFN-a治療后的6年累積復(fù)發(fā)率和非復(fù)發(fā)死亡率分別為13.0%（95%CI，5.4-20.6%）和3.9%（95%CI，0.0-17.6%）IFNα治療后6年cGVHD和嚴(yán)重cGVHD的累積發(fā)病率分別為66.2%（95%CI，55.5–77.0%）和10.4%（95%CI，3.6–17.2%）治療起始時MRD水平的高低對預(yù)后有影響回顧性研究比較了t(8;21)AML患者移植后IFNα搶先治療對比DLI治療的獲益Front.Oncol.2022;11:773394.以RUNX1-RUNX1T1融合監(jiān)測MRD發(fā)現(xiàn)在低中水平的MRD（RUNX1-RUNX1T1）群體中，IFNα組獲益優(yōu)于DLI，而在高水平組中，DLI組獲益優(yōu)于IFNαFront.Oncol.2022;11:773394.LowandIntermediate-levelRUNX1-RUNX1T1High-levelRUNX1-RUNX1T1EFSOS研究證實多種藥物均可同時加強細胞免疫殺傷及靶向白血病細胞發(fā)揮作用BiolBloodMarrowTransplant25(2019)e128-e140Front.Oncol.2022;12:841608.DLI及IFNα等均為通過加強免疫作用達到預(yù)防移植后復(fù)發(fā)的目的HMA及新出現(xiàn)的靶向藥物可同時通過防止免疫逃逸及直接靶向白血病細胞來預(yù)防移植后復(fù)發(fā)AZA/VENBcl-2ROSAML的移植后藥物治療——HMA應(yīng)用于搶先/維持治療的探索01去甲基化藥物AzacitidineDecitabine02免疫調(diào)節(jié)藥物Anti-PD-1/CTLA-403針對特定人群的靶向藥物FLT3抑制劑04聯(lián)合HMA的泛靶向藥物Bcl-2抑制劑去甲基化藥物（HMA）可同時靶向白血病細胞并增強Gvl效應(yīng)ExpertReviewofHematology.2018;11:5,361-371CurrentCancerDrugTargets.

2013,13,661-669HMAs作用于此處：可誘導(dǎo)CD8+腫瘤特異性T細胞反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)性T細胞的擴增，增強Gvl但不增加GvHD風(fēng)險。早期研究也發(fā)現(xiàn)HMAs對移植后免疫微環(huán)境的有利調(diào)節(jié)作用使得其作為移植后治療具有優(yōu)勢最明確的抗腫瘤機制依賴于TSG的重新激活和隨后的下游激活，從而通過凋亡消除惡性髓系克隆AML移植后AZA的搶先治療可以延長復(fù)發(fā)時間(RELAZA研究)Leukemia.2012Mar;26(3):381-9.Relapseisdelayeduntilamedianof231days(range,56–558)afterinitialdecreaseofCD34tdonorchimerismto80%.第一個AZA移植后維持治療的RCT研究并未取得顯著的復(fù)發(fā)及生存獲益BloodAdv.2020;4(21):5580-55882009年至2017年間，一項移植緩解后阿扎胞苷維持治療的隨機對照研究18-75歲異基因移植后的高危AML/MDS/CMML；移植后達到CR;入組的移植后天數(shù):42-100天N=187ControlGroupN=94AZAmaintenanceGroupAzacitidine,givenas32mg/m2/dsubcutaneouslyfor5daysevery28daysfor12cyclesN=93mRFS2.07年(AZA)

vs.1.28年(Control)mOS2.52年(AZA)

vs.2.56年(Control)多因素回歸分析顯示RFS及OS均未獲益RFS：HR0.73[95%confidenceinterval,0.49-1.1;P=0.14]OS：HR0.84[95%confidenceinterval,0.55-1.29;P=0.43])DEC聯(lián)合G-CSF作為高危AML患者移植后的維持治療的RCT研究JClinOncol.2020;38(36):4249-4259.異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后，rhG-CSF聯(lián)合小劑量Dec維持可降低復(fù)發(fā)率，并伴有淋巴細胞亞型的改變。AML移植后HMA維持治療的Meta分析顯示OS及RFS有獲益，尚有爭議2021ASHPoster37032016-2021年期間11項隨機對照或隊列對照研究的OSMeta分析Pooledoddsratio(OR)of2.52(95%CI,1.60–3.94;I2,51%）HMAgroupvs.ControlLowercumulativeincidenceofrelapse(CIR)Lowernon-relapsemortality(NRM)NodifferenceintheincidencesofgradeII–IVacuteGVHDandchronicGVHD低劑量AZA聯(lián)合DLI在AML/MDS移植后患者的復(fù)發(fā)預(yù)防治療有獲益TransplantationandCellularTherapy27(2021)839.e1-839.e647%患者接受了12個周期的AZA治療，79%接受至少一次DLI24個月時OS和PFS分別為70.8%和68.3%。II-IV級急性GVHD和慢性GVHD的累積發(fā)病率分別為27.4%和45%。預(yù)防（MRD-）和搶先治療（MRD+）的療效無顯著差異（事后分析）CIR14%at1year22%at2yearsNRM10%at1yearAML的移植后藥物治療——免疫檢查點抑制劑應(yīng)用于維持治療的探索01去甲基化藥物AzacitidineDecitabine02免疫調(diào)節(jié)藥物Anti-PD-1/CTLA-403針對特定人群的靶向藥物FLT3抑制劑04聯(lián)合HMA的泛靶向藥物Bcl-2抑制劑免疫檢查點抑制劑類藥物在移植后治療中有較好的反應(yīng)率

但同時伴有較高的GvHD風(fēng)險Blood(2020)135(24):2182–2191.NEnglJMed(2016)375:143–53.10mg/kg用藥的22位患者,5(23%)hadCR,2(9%)hadPR,and6(27%)haddecreasedtumorburden.獲得CR的患者中4例為有髓外浸潤的AML及1例MDS繼發(fā)AML，其中四位CR持續(xù)時間超過1年即使低劑量應(yīng)用Nivo單抗每2周維持治療，也發(fā)生了數(shù)例GVHD和免疫檢查點抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)AML的移植后治療——FLT3抑制劑應(yīng)用于維持治療的探索01去甲基化藥物AzacitidineDecitabine02免疫調(diào)節(jié)藥物Anti-PD-1/CTLA-403針對特定人群的靶向藥物FLT3抑制劑04聯(lián)合HMA的泛靶向藥物Bcl-2抑制劑研究表明索拉菲尼可通過產(chǎn)生IL15增強Dvl效應(yīng)從而殺傷FLT3-ITD突變白血病細胞NatMed.2018;24(3):282–291.索拉菲尼在FLT3-ITD突變的AML患者的移植后維持治療RCT研究顯示可顯著降低復(fù)發(fā)率(SORMAIN)JClinOncol2020;38:2993-3002.值得注意的是，移植后MRD+亞組獲益更為顯著PostHCTMRD+亞組P=0.015PostHCTMRD-亞組P=0.191HRforrelapseordeathinthesorafenibgroupversusplacebogroupwas0.39(95%CI,0.18to0.85;log-rankP=0.013).HRfor24-monthRFSprobabilityinthesorafenibgroupversusplacebogroupwas0.256(95%CI,0.10to0.65;log-rankP=0.002).中位隨訪時間41.8個月中國人群Sorafenib在移植后維持治療的RCT研究復(fù)發(fā)及生存均顯示獲益LancetOncol.2020;21(9):1201-1212.南方醫(yī)院的一項針對FLT3-ITDAML患者的移植后維持治療的RCT研究1年累積復(fù)發(fā)率7%vs24.5%其中開始治療前MRD+組獲益略好于MRD-組移植后吉瑞替尼維持/搶先治療的遠期生存獲益尚需進一步RCT研究證實/ct2/show/NCT029972022021.6.18346例FLT3-ITDAML患者在HSCT前入組，并在HSCT前和治療期間序貫檢測MRD狀態(tài)吉瑞替尼(n=173)安慰劑(n=173)移植后使用FLT3抑制是否有獲益？

基于NGS的FLT3-ITD突變MRD檢測通過經(jīng)驗證及敏感的MRD檢測FLT3-ITD突變是否可預(yù)測復(fù)發(fā)？當(dāng)MRD檢測到FLT3-ITD突變時，強效FLT3抑制劑是否可預(yù)防復(fù)發(fā)？2年治療(盲法)在+30-90天隨機化主要終點：LFSMORPHO（III期研究尚在進行中）AML的移植后治療——FLT3抑制劑應(yīng)用于維持治療的探索01去甲基化藥物AzacitidineDecitabine02免疫調(diào)節(jié)藥物Anti-PD-1/CTLA-403針對特定人群的靶向藥物FLT3抑制劑04聯(lián)合HMA的泛靶向藥物Bcl-2抑制劑研究表明維奈克拉可通過ROS激活T細胞增強白血病細胞殺傷作用

除經(jīng)典的凋亡通路抑制白血病細胞的作用之外Blood.2021;138(3):234-245.維奈克拉聯(lián)合HMA挽救性治療造血干細胞移植后復(fù)發(fā)的髓系惡性腫瘤

——浙江血液和骨髓移植合作組多中心回顧性研究AmJHematol.2022Feb1;97(2):E44-E47.回顧性分析2018-2021年來自浙江5家中心的44例移植后復(fù)發(fā)的髓系惡性腫瘤患者(34例AML，7例MDS，2例CMML,1例CML)所有患者均接受至少1周期的VEN/HMA（VEN連續(xù)28天）CR/CRi34.1%；ORR：47.7%Venetoclax已在移植后挽救性治療中廣泛應(yīng)用Venetoclax已在移植后挽救性治療中廣泛應(yīng)用BoneMarrowTransplantation(2021)56:2804–2812AnnalsofHematology(2022)101:119–130維奈克拉為基礎(chǔ)的治療聯(lián)合DLI作為移植后的挽救性治療一項回顧性研究，與移植后FLAGIDA（n=29）治療相比，Venetoclax+低劑量阿糖胞苷+ActinomycinD（+/-DLI）(n=20）具有更高的抗白血病活性和較低的毒性，從而提高了存活率一項國內(nèi)多中心數(shù)據(jù)：

26名患者接受VEN/AZA聯(lián)合DLI的移植后挽救性治療，CRi,PR,ORR分別為26.9%,34.6%和61.5；中位EFS和OS分別為120天(95%CI:71–610)和284.5天(95%CI:81–610)移植后分子學(xué)復(fù)發(fā)比血液學(xué)復(fù)發(fā)患者接受Ven/HMA治療獲益更大Schuler,E.,etal.AnnHematol100,959–968(2021).Molecularrelapsewasdefinedasrecurrenceorincreasingproportionofinitialdisease-specificmolecularmarkersand/orlossofcompletedonorchimerisminperipheralbloodorbonemarrow.Thepresenceofmorethan5%bonemarrowblastsinlinewithdecreasingdonorch