李法琦-從依從性角度談骨質(zhì)疏松的治療-遵義

從依從性角度談骨質(zhì)疏松的治療內(nèi)容骨質(zhì)疏松的診斷與流行病學(xué)目前骨質(zhì)疏松癥的治療現(xiàn)狀和依從性唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的患者傾向性調(diào)查2骨質(zhì)疏松癥:定義WHO(1994)

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。NIH(2001)

骨質(zhì)疏松癥是骨強度下降導(dǎo)致骨折危險性上升的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質(zhì)量來體現(xiàn)。TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,20013診斷要點臨床通用指標(biāo)：發(fā)生脆性骨折及/或骨密度（BMD）低下尋找或除外繼發(fā)性緣由4脆性骨折史的臨床意義無論骨密度凹凸，既往有過脆性骨折史即可直接診斷骨質(zhì)疏松癥脆性骨折：一般為略微外傷（如：低于身高的墜落、跌倒等）導(dǎo)致骨折或無外傷史但有骨折的表現(xiàn)發(fā)生過一次骨折，再次骨折風(fēng)險明顯增加5AdaptedfromWHOTechnicalReportSeries921.Geneva:WorldHealthOrganization;2003.診斷正常骨量降低骨質(zhì)疏松重度骨質(zhì)疏松BMDT值:

與正常青年女性比較降低標(biāo)準(zhǔn)差*不低于-1?1~?2.5低于?2.5低于?2.5并伴有脆性骨折每降低一個標(biāo)準(zhǔn)差，代表著骨密度水平降低10%~12%

每降低一個標(biāo)準(zhǔn)差骨折危險性增加1.5~2.5倍WHO骨質(zhì)疏松診斷BMD參考指標(biāo)6遺傳或不行變因素年齡*女性亞洲人、白種人既往骨折史*家族成員髖部骨折史*身材矮小骨形態(tài)學(xué)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病*可變因素停經(jīng)后缺乏激素治療低體重人群*鈣劑或維生素D缺乏不適當(dāng)?shù)陌緹掗L期制動易跌倒人群視力差者*酗酒吸煙*長期激素治療**與BMD無關(guān)的危險因素.AdaptedfromKanisJA,etal.Lancet.2002;359:1929-1936.骨質(zhì)疏松骨折的危險因素7骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)全球約有2億女性患有骨質(zhì)疏松癥160~70歲之間的女性約1/3患有骨質(zhì)疏松癥

80歲或以上的女性約2/3患有骨質(zhì)疏松癥

約有30%的50歲以上的婦女伴有一處或多處椎體骨折2約1/5的50歲以上的男性會在余生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折11.IOF,2005()2.DennisonE&CooperC,HormRes,2000;54suppl1:58-638骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折，

明顯增加社會醫(yī)療費用支出（中國）1.JBMR2000;15:2019-20252.中華流行病學(xué)雜志1996年2月17卷第一期3.Datafrom2005MOH4.Datafrom2000中國統(tǒng)計局北京地區(qū)2005年實際醫(yī)療費用支出為131億3北京每年僅50歲以上新發(fā)骨松性骨折病人數(shù)超過1.7萬1,2,4北京每年因骨質(zhì)疏松骨折增加醫(yī)療費用超過5.1億91.NationalOsteoporosisFoundation.2005.Availableat:/osteoporosis/stats.htm.

2.HeartDiseaseandStrokeStatistics:2006Update.Circulation.E-pubaheadofprint,January2006.Availableat:/cgi/content/abstract/CIRCULATIONAHA.105.171600v1.

3.CancerFacts&Figures2005.AmericanCancerSociety.Availableat:/docroot/MED/content/downloads/MED_1_1x_CFF2005_Estimated_New_Cases_Deaths_by_Sex_US.asp每年骨質(zhì)疏松骨折與

其他系統(tǒng)疾病發(fā)病率比較（英國）10發(fā)生過椎體骨折患者1年內(nèi)再發(fā)骨折風(fēng)險051015202530髖部椎體全部四肢腕部3.623.5317.351.5826.081年內(nèi)再骨折發(fā)生率(%)**BasedonKaplan-Meieranalyses.DatafromLindsayR,etal.OsteoporosInt.2005;16:78-85.11隨著年齡增加骨折風(fēng)險增加:

女性和男性5年內(nèi)骨折發(fā)生率股骨近端骨折椎體骨折其他常見骨折微骨折051015202530人群發(fā)病率%WomenMenWomenMenWomenMen≥8070–7960–69AgeGroup(y)AdaptedfromCenterJR,etal.Lancet.1999;353:878-882.12與1990年比較，2050年全球女性髖部骨折發(fā)生率估計至少增加240%1

1.

GullbergB,etal.OsteoporosInt.1997;7:407–413;2.CooperC,etal.OsteoporosInt.1992;2:285–289

0200000400000600000NorthAmericaEuropeOceaniaAsiaLatinAmerica19902050227500050歲以上女性髖部骨折人數(shù)猜測2估量髖部骨折人數(shù)將來幾十年內(nèi)，

髖部骨折發(fā)生率會顯著增加13骨質(zhì)疏松癥是威脅著人類健康的普遍疾病，使患者死亡率，致殘率增加，醫(yī)療費用增加隨著人口的老齡化，這一問題會日益嚴(yán)重小結(jié)14內(nèi)容骨質(zhì)疏松的診斷與流行病學(xué)目前骨質(zhì)疏松癥的治療現(xiàn)狀和依從性唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的患者傾向性調(diào)查15*Insomecountries,calciumandvitaminDareavailableonlybyprescription.目的是通過生活方式的轉(zhuǎn)變預(yù)防骨折發(fā)生飲食的補充鈣劑*維生素D*熬煉預(yù)防跌倒髖部護(hù)具非藥物治療16防治骨質(zhì)疏松的藥物SERMs:選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑PTH:甲狀旁腺激素17AdaptedfromWHOTechnicalReportSeries921.Geneva:WorldHealthOrganization;2003.誰應(yīng)該接受骨質(zhì)疏松治療?目前WHO的觀點骨密度低于–2.5患者骨量降低患者伴有多個骨折危險因素個體化治療很重要將來的WHO指南很有可能依據(jù)患者10年骨折風(fēng)險推斷是否應(yīng)該給予藥物治療18中華醫(yī)學(xué)會

“骨質(zhì)疏松癥臨床診療指南”推舉骨質(zhì)疏松癥的藥物治療適應(yīng)證已有骨質(zhì)疏松（T<-2.5）或已發(fā)生過脆性骨折已有骨量削減（-2.5<T<-1.0）并伴有骨質(zhì)疏松癥危險因素者19使用抗骨汲取藥物治療骨質(zhì)疏松癥的理論依據(jù)骨質(zhì)疏松癥患者…骨量降低骨微結(jié)構(gòu)破壞骨汲取與骨形成平衡被打亂骨組織更加脆弱抗骨汲取治療…降低骨轉(zhuǎn)換率防止骨微小結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步破壞增加骨量強化骨組織降低骨折風(fēng)險20雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松降低骨轉(zhuǎn)換率提高椎體與髖部骨密度降低椎體骨折風(fēng)險降低髖部骨折風(fēng)險數(shù)據(jù)不統(tǒng)一飛快提升骨密度以及降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)飛快降低骨折風(fēng)險長期療效的維持骨質(zhì)疏松癥抗骨汲取效果最強的一類藥物長期平安性21患者與醫(yī)生對于疾病的不重視診斷率低全球普遍面臨的問題，慢性疾病的長期依從性與療效依從性差長期依從性差不遵守用藥方法與建議骨質(zhì)疏松治療的實際障礙22未滿意的需求改善骨質(zhì)量雙膦酸鹽類藥物已經(jīng)明確其在提高骨密度的療效足夠的用藥量目標(biāo)：降低骨折風(fēng)險骨質(zhì)疏松治療抱負(fù)模式與現(xiàn)狀23“發(fā)達(dá)國家對于慢性疾病的長期治療依從性平均只有50%，進(jìn)展中國家依從性更低。無可否認(rèn)的是，多數(shù)患者難以遵守簡潔的用藥方法?！薄芭c改善藥物結(jié)構(gòu)相比，提高患者對于治療的依從性可以更好的提高藥物治療效果”WHO,2003長期治療依從性差是一個普遍的問題24很多因素對于骨質(zhì)疏松治療依從性有直接影響1荷蘭進(jìn)行的藥物討論顯示，給藥間隔以及胃腸道不良反應(yīng)是導(dǎo)致口服雙膦酸鹽治療依從性差的主要緣由2

藥物相關(guān)因素患者相關(guān)因素疾病相關(guān)因素其他因素不良反應(yīng)用藥方法用藥頻率藥物數(shù)量價格給予治療的藥物預(yù)防或治療疾病身體狀態(tài)特別無法正常服藥生活方式被打亂或者不便利缺乏疾病知識缺乏社會支持對疾病的否認(rèn)患者對于治療的觀點缺乏癥狀需要長期治療治療未帶來顯著的改善，如癥狀減輕發(fā)病率的增加連續(xù)治療的負(fù)擔(dān)（時間，費用等）醫(yī)患關(guān)系SambrookP.Compliancewithtreatmentinosteoporosispatients.Anongoingproblem.Aust

FamPhysician2006;35:135-8.Penning-vanBeestFJ,GoettschWG,ErkensJA,HeringsRM.Determinantsofpersistencewithbisphosphonates:astudyinwomenwithpostmenopausalosteoporosis.ClinTher2006;28:236-42.依從性的影響因素？25全部骨質(zhì)疏松患者治療的持續(xù)性均不抱負(fù)一項為期一年的回顧性討論中(N=58,109)患者的治療:全部治療: 持續(xù)性<25%雷洛昔芬: 平均221天雙膦酸鹽: 平均245天雌激素: 平均262天雌激素+孕激素:平均292天McCombsJ,etal.Maturitas.2004;48:271-287.26依從=MPR

80%持續(xù)=用藥間隔<30天

57%不依從43%依從

80%間斷20%

持續(xù)SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-102224個月的調(diào)查結(jié)果

口服雙膦酸藥物治療的依從性差27治療的依從性和給藥頻率相關(guān)OsterbergL,BlaschkeT.NEnglJMed.2005;353:487-497.DataarefromClaxtonAJ,etal.ClinTher.2001;23:1296-1310.1009080706050403020100依從治療患者比(%)每日1次每天2次每天3次每天4次給藥頻率28Penning-vanBeestFJA,etal.Posterpresentedat:EULAR7thAnnualEuropeanCongressofRheumatology;June21-24,2006;Amsterdam,TheNetherlands對于雙膦酸藥物的治療依從的患者比例從最初6個月時為66%，3年時降低到40%患者比例患者對于口服雙膦酸藥物的依從性

隨著時間的延長降低29

口服雙膦酸藥物依從性差的主要緣由長期缺乏癥狀患者對于治療缺乏熟識簡潔的用藥方法上消化道刺激癥狀口服汲取效果差

對于特殊給藥方法的要求將影響依從性以及持續(xù)性影響依從性的因素301.ReginsterJY,etal.Bone.2006;38:S2-S6.2.U.S.DepartmentofHealthandHumanServices.BoneHealthandOsteoporosis:AReportoftheSurgeonGeneral.2004.3.WeyckerD,etal.OsteoporosInt.2006;17:1645-1652.4.DowneyTW,etal.SouthMedJ.2006;99:570-575胃腸道不良反應(yīng)以及嚴(yán)格用藥方法更降低了患者的用藥依從性依從性與骨折風(fēng)險31結(jié)論:依從性差，使骨密度提升效果不抱負(fù)依從性差，使骨折風(fēng)險降低效果不抱負(fù)依從性差，增加相關(guān)治療資源的使用作者(yr)數(shù)據(jù)庫(N)依從性結(jié)果Yood(03)1GroupPractice(176)<66%BMD療效不抱負(fù)Eastell(03)2IMPACTStudy(2,302)

<100%BRM降低不抱負(fù)Caro(04)3Saskatchewan(11,294)>80%降低骨折風(fēng)險Siris(06)4MarketScan(6,825)>80%降低骨折風(fēng)險Huybrechts(06)5Protocare(38,120)<80%治療成本增加1.YoodRA,etal.OsteoporosInt2003;14:965–9682.EastellR,etal.PresentedattheEuropeanSymposiumonCalcifiedTissues;May2003

3.CaroJJ,etal.OsteoporosInt.2004;15:1003-10084.SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-10225.HuybrechtsKF,etal.Bone2006;38:922–928

6.BriesacherBA,etal.PosterPresentationatASBMR,September2006;AbstractSA300依從性對于實際療效的影響320.51.01.52.02.53.03.5年椎體骨密度變化率(%)

持續(xù)用藥患者非持續(xù)用藥患者*全部時間點P<.003***SebaldtRJ,etal.PresentedatASBMR,October2004,PosterNo.M423

1002468骨密度受到依從性的影響33低依從性高依從性骨折危險系數(shù)00.20.40.60.81.016%風(fēng)險降低P<.001N=11,249CaroJJ,etal.OsteoporosInt.2004;15:1003-1008.

降低骨折風(fēng)險效果受到依從性的影響347.710持續(xù)不持續(xù)0246810121429%風(fēng)險降低P<.0018.511依從不依從0246810121424個月骨折風(fēng)險(%)21%風(fēng)險降低P<.001N=35,537SirisES,etal.MayoClinProc.2006;81:1013-1022雙膦酸藥物降低骨折風(fēng)險效果

受到依從性的影響35訂正后的骨折危險系數(shù)0.001.002.00<20%50-69%1.781.50.51.591.221.251.020-49%70-89%>90%Penning-vanBeestFJA,etal.Posterpresentedat:EULAR7thAnnualEuropeanCongressofRheumatology;June21-24,2006;Amsterdam,TheNetherlands雙膦酸藥物依從性(MPR)改善依從性，

可以得到更好的骨折風(fēng)險降低效果36與低于一年的依從性比較，長期口服雙膦酸藥物可以更好降低骨折風(fēng)險雙膦酸藥物治療的依從性與骨折風(fēng)險直接相關(guān)為達(dá)到抱負(fù)的降低骨折風(fēng)險效果，需要確定對于雙膦酸藥物治療的長期依從性口服雙膦酸的依從性骨折相對風(fēng)險1~2yrsvs<1yr0.813~4yrsvs<1yr0.49*Penning-vanBeestFJA,etal.PosterpresentedatECCEO,March28–312007;Porto,Portugal.2007雙膦酸藥物預(yù)防骨折發(fā)生需要長期治療(PHARMO)高質(zhì)量藥物流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫37口服雙膦酸藥物停藥1年內(nèi)，骨折風(fēng)險幾乎增加1倍(RR=1.88*)口服雙膦酸藥物停藥2年，骨折風(fēng)險增加約2倍(RR=2.87*)為達(dá)到抱負(fù)的降低骨折風(fēng)險作用，需要雙膦酸藥物的長期使用口服雙膦酸藥物依從性骨折相對風(fēng)險停藥<1yrvs連續(xù)用藥1.88*停藥1~2yrsvs連續(xù)用藥1.97停藥≥2yrsvs急需用藥2.87*Penning-vanBeestFJA,etal.OralpresentationatECCEO,March28–312007;Porto,Portugal.2007口服雙膦酸藥物一旦停止使用，

降低骨折風(fēng)險作用將飛快消滅(PHARMO)38影響患者的依從性因素社會經(jīng)濟學(xué)因素醫(yī)療保健系統(tǒng)因素環(huán)境因素治療相關(guān)因素患者因素WHO,2003我們可以做什么？39DowneyTW,etal.

SouthMedJ.2006;99:570-575.

0102030405060708090100123456789101112持續(xù)用藥的時間每日一次每周一次患者比例P=NS每周一次口服雙膦酸藥物依從性未見顯著變化40每周與每月用藥間無明顯差異討論結(jié)果不統(tǒng)一，如持續(xù)用藥的討論:討論結(jié)果間存在沖突，每月與每周用藥比較并無顯著優(yōu)勢作者結(jié)果討論贊助方ZhangetalAlnow>Risow>IbomMerck&Co,IncWeissetalAlnow>Risow>IbomMerck&Co,IncGoldetalRisow>IbomProctor&GambleCooperetalIbom+support>AlnowRocheandGSKAln=alendronate;Ib=ibandronate;om=每月一次;ow每周一次;Ris=risedronateZhangQetal.

Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.Poster

SA364

WeissTWetal.Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.PosterM358GoldDTetal.Posterpresentedat:ASBMR28thAnnualMeeting;September15-19,2006;Philadelphia,Pa.PosterM367

CooperAetal.IntJClinPract2006;60:896–90541口服用藥的療效很難再提高進(jìn)一步關(guān)注給藥間期每三月一次一年兩次一年一次最小程度影響患者生活方式胃腸外給藥(靜脈滴注/注射)一年一次靜脈滴注雙膦酸藥物治療，通過一年的良好依從性，確保實現(xiàn)骨質(zhì)疏松治療的實際療效一年一次給藥的優(yōu)勢42小結(jié)目前具有有效的治療方式，但是實際依從性很差與其他慢性疾病一樣，藥物治療的依從性差是療效欠佳的主要緣由新研發(fā)的藥物將盡可能降低這一影響一年一次給藥的藥物，其長期有效的治療，良好的平安性，可以顯著改善患者對于治療的依從性，從而滿意實際需要43內(nèi)容骨質(zhì)疏松的診斷與流行病學(xué)目前骨質(zhì)疏松癥的治療現(xiàn)狀和依從性唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松癥的患者傾向性調(diào)查44國內(nèi)一項骨質(zhì)疏松患者的依從性

調(diào)研結(jié)果顯示：TNS2007QuantitativemarketingresearchreportforAclasta1,000Dairy72%的患者能夠依據(jù)醫(yī)生的要求使用口服雙膦酸鹽3-6個月。

58%的患者能夠堅持依據(jù)醫(yī)生的要求使用口服雙膦酸鹽1年.除了經(jīng)濟因素的考慮，依從性差和胃腸道不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響骨質(zhì)疏松治療的依從性。目前使用口服雙膦酸鹽的患者更情愿轉(zhuǎn)換成更便利、更平安和療效更強的雙膦酸鹽治療。目前使用阿侖膦酸鈉的患者只能堅持3.5~4.5個月的治療，對降低再發(fā)骨折風(fēng)險并不滿意。Base:N=143whowillswitchcurrentBPprescriptiontoAclasta1.C9（如果C8中產(chǎn)品X不為0，出示示卡）對什么樣的患者您會停用福善美/固邦轉(zhuǎn)而處方這個產(chǎn)品呢？請告知我們在您看來最有可能的緣由。(單選)*D—Daily;W--Weekly45SS-46由每周口服阿侖膦酸鹽轉(zhuǎn)為一年一次單次靜脈輸注唑來膦酸5mg的平安性46SS-47討論目的為期12個月的隨機、雙盲、對比討論納入225名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者靜脈輸注唑來膦酸5mg＋口服勸慰劑52周靜脈輸注勸慰劑＋口服70mg阿侖膦酸鹽52周討論期間全部患者接受鈣劑1000mg/d及維生素D400IU/d主要目的比較絕經(jīng)后婦女由阿侖膦酸鹽轉(zhuǎn)為唑來膦酸5mg靜脈治療12個月較基線的腰椎BMD變化與連續(xù)每周阿侖膦酸鹽治療者的差異。次要目的比較4個骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)12個月后較基線的變化百分比（尿NTX、血清β-CTX、P1NP、BSAP）。在一個亞組患者中進(jìn)行骨活檢以證實骨重建的持續(xù)。評估相對于每周口服治療，患者對每年一次靜脈輸注治療的傾向性BSAP=骨特異性堿性磷酸酶;β-CTX=beta1型膠原C端肽;

NTX=1型膠原N端肽;P1NP=1型膠原氨基末端前肽;McClungM,etal.Bone.2007;41:122-128.47SS-48人群治療N均值(標(biāo)準(zhǔn)誤)平均差異95%CI*MITT唑來膦酸5mgIV1060.120(0.273)–0.708–1.491,0.075阿侖膦酸鹽70mgPO1100.828(0.288)ITT(LOCF)唑來膦酸5mgIV1130.167(0.258)

0.6461.400,0.108阿侖膦酸鹽70mgPO1120.813(0.283)*95%可信區(qū)間的計算基于t分布。BMD=骨密度;LOCF=末次觀測值結(jié)轉(zhuǎn);

McClungM,etal.Bone.2007;41