心力衰竭與糖尿病

心力衰竭與糖尿病劉乃豐東南大學心血管病研究所附屬中大醫(yī)院心血管內科9/3/2023101234正常血糖糖尿病前期2型糖尿病心血管病發(fā)生率冠心病

2-3倍

腦梗死

2-3倍

周圍血管疾病

3-5倍

空腹血糖增高，糖耐量低減,代謝綜合征糖尿病患者70%死于心血管疾病

隨著血糖的上升心血管危險性顯著增加9/3/20232高血糖對心血管病患者造成嚴重危害HaffnerSM,LehtoS,RonnemaaT,etal.NEnglJMed1998,339:229-334冠心病的累積生存率%糖尿病-,心肌梗死-糖尿病-,心肌梗死+糖尿病+,心肌梗死-糖尿病+,心肌梗死+9/3/20233累積生存率出院后隨訪時間(天)P=0.001SR.Wilson,etal.DiabetesCare27:1137–1142,2004PCI治療后糖尿病患者遠期生存率顯著低于非糖尿病人群合并糖代謝異常的心血管病患者生存率顯著降低非糖尿病患者糖尿病患者9/3/20234心血管死亡危險與餐后血糖具有線性曲線關系TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.

4321043210樣本人數(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對危險DECODE研究9/3/20235心血管疾病是糖尿病重要的并發(fā)癥與合并癥。越來越多的研究證明，糖尿病與心血管疾病之間可能存在共同的發(fā)病根底。目前醫(yī)學界已根本達成了“2型糖尿病是冠心病等危癥〞這一共識，其中美國心臟學會甚至發(fā)出了“糖尿病就是心血管疾病〞的呼聲。糖尿病是冠心病的等危癥9/3/20236糖尿病不僅是動脈粥樣硬化、

同時也是心力衰竭的重要獨立危險因素糖尿病是動脈粥樣硬化重要危險因素,但人們尚未充分認識到糖尿病是心力衰竭的重要獨立危險因素糖尿病可進一步惡化心力衰竭病人的預后,顯著增加心力衰竭患者住院率及死亡率。二者并存,預后極差RamachandranA.Epidemiologyofheartdiseaseintype2diabetes.Medicographia,2007,29:207-2129/3/20237KannelWBandMcGeeDLDiabetesandcardiovasculardisease.JAMA1979,241:2035-2038Framingham研究糖尿病患者更易并發(fā)冠心病和心衰9/3/20238ZannadF,BrainconS,JuilliereY,etal.JAmCollCardiol1999,33:734-742

RydenL,ArmstrongPW,ClelandJG,etal.EurHeartJ.2000;21(23):1902-3

DrisDL,SweitzerNK,DraznerMH,etal.JAmCollCardiol.2001；38(2):421-8.EPICAL，ATLAS和SOLVD研究心衰患者中高血糖現象非常普遍9/3/20239中國心臟調查我國7城市、52家醫(yī)院入選3513例冠心病患者，發(fā)現高血糖比例高達約80%，其中糖尿病52.9%〔1859例：已診斷1153例，本研究新診斷706例，其中609例通過OGTT診斷〕。糖尿病前期26.36%(927例〕。結果還提示：單純檢測空腹血糖〔FPG〕會漏診80%的新發(fā)糖尿病和70%糖尿病前期。9/3/202310血糖水平可以預測心梗發(fā)生HaffnerSM,LehtoS,RonnemaaT,etal.NEnglJMed1998,339:229-3349/3/202311臺灣學者發(fā)現，急性心?；颊呔驮\時的血糖水平與預后獨立相關與血糖正常者相比，血糖為140mg－200mg/dl和≥200mg/dl的心?；颊?0天內發(fā)生不良事件的危險顯著升高〔OR分別為3.87和5.16〕、三組患者1年內死亡率分別為3％、15％和18％AnnEmergMed2007,49(5):618血糖水平可以預示心梗轉歸

9/3/202312糖耐量試驗預測心肌梗死患者長期生存BartnikM,etal.EurHeartJ.2004;25(22):1990-7.

(4年)9/3/202313SOLVD研究說明：高血糖增加心衰患者的死亡率DriesDL,SweitzerNK,DraznerMH,etal.JAmCollCardiol2001,38:421-4289/3/202314RiskofHeartFailureinPatientsWithRecent-OnsetType2Diabetes:

Population-BasedCohortStudy(JCardiacFail2021;15:152-157)Heartfailure(HF)andtype2diabetescommonlycoexist.1/3patientswithHFhavetype2diabetesPrevalenceofHFindiabeticpopulationsis9%and22%ReportedincidenceofHFinpatientswithdiabeteshasrangedfrom1.2per100patient-yearsintheFraminghamdatato12.6per100patient-yearsinelderlyMedicarerecipientsConclusions:TheincidenceofHFisrelativelyhighwithin5yearsofdiabetesonset,callingintoquestiontheeasewithwhichindividualswithdiabetes‘‘atlowriskofHF’’canbeidentified.1/3心衰病人患糖尿病，糖尿病人中心衰流行率為9-22%。老年人群已從1.2/100病人/年上升到12.6/100病人/年。9/3/202315TableI.PrevalenceofdiabetesinpatientswithheartfailureenrolledinclinicaltrialsClinicaltrial Prevalence(%)SOVLD 25.8MERIT-HF 24.5ELITEII 24.0Val-HeFT 25.4COPERNICUS 25.7OPTIME(hospitalized) 44.2VMAC(hospitalized) 47.0COPERNICUS,CarvedilolProspectiveRandomizedCumulativeSurvivalstudy;ELITEII,EvaluationofLosartanintheElderlystudy;MERIT-HF,MetoprololControlled-ReleaseRandomizedInterventionTrialinHeartFailure;OPTIME,OutcomesofaProspectiveTrialofIntravenousMilrinoneforExacerbationsofChronicHeartFailurestudy;SOLVD,StudiesofLeftVentricularDysfunction;Val-HeFT,ValsartanHeartFailureTrial;VMAC,VasodilationintheManagementofAcuteCHF.9/3/202316多元醇途徑激活AGE增加PKC激活己糖胺途徑激活高血糖高血糖通過以上四種途徑引起血管功能結構改變糖尿病引起血管并發(fā)癥的傳統觀點9/3/202317多元醇途徑多元醇途徑：－氧化應激反響被放大

－果糖增加，產生自由基－山梨醇沉積于纖維，產生神經毒性9/3/202318AGE途徑：胞內AGE前體共價修飾蛋白，改變其功能細胞外基質蛋白發(fā)生異常交聯

AGE前體與AGE受體結合，改變基因表達AGE途徑9/3/202319PKC途徑eNOS血糖DAGPKC↑〔亞型和亞型〕ET-1VEGFTGF

膠原

纖維蛋白形成PAI-1纖維蛋白溶解NF-kB炎性基因表達NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流異常毛細血管堵塞血管堵塞ROS氧化應激9/3/202320己糖胺途徑激活：－eNOSPKC亞型激活－PAI-1、TGFβ1的產生糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生己糖胺途徑9/3/202321高血糖引起的細胞內氧化應激的后果AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運動細胞內葡萄糖和FFA超載線粒體內氧化應激內皮細胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病β細胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件

糖耐量低減(IGT)9/3/202322糖尿病合并心力衰竭：發(fā)病機制

除冠心病心肌缺血與高血壓左室勞損使之惡化外，主要與糖尿病性心肌病有關。包括：①糖尿病性心肌病變②糖尿病性心肌微血管病變③糖尿病性心臟自主神經病變此外，糖尿病高動力循環(huán)、高循環(huán)血容量，也是易發(fā)心力衰的重要因素HayatSA,PatelB,KhattarRS,etal.Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatment.ClinicalScience,2004,107:539-557

9/3/202323高血糖↑細胞內血糖過?！趸锷伞嘣寂月贰麬GEs生成↑PKC活化↑己糖胺旁路糖尿病性心肌病變糖尿病性心肌微血管病變糖尿病性心臟自主神經病變9/3/202324

糖尿病心臟自主神經病變早期:

心臟迷走神經末梢受損害，心交感神經張力相對優(yōu)勢,，心率常常偏快晚期:

心臟迷走和交感神經末梢均受損，而心率不快，且心率變異性減低

應激狀態(tài)易發(fā)生猝死、無痛性心肌梗死，使糖尿病病人存活率下降44%~85%

9/3/202325糖尿病心力衰竭：臨床相關因素危險因素:年齡大、病程長、血糖控制差、合并高血壓及糖尿病并發(fā)癥多者,心力衰竭發(fā)生率高應激狀態(tài)下:如感染、酮癥更易發(fā)生心力衰竭微量白蛋白尿:是糖尿病合并癥的危險因素,也是心力衰竭的危險因素HbA1c水平:舒張功能障礙的嚴重程度正相關ECG左室肥大:是預后不良的指標9/3/202326糖尿病心力衰竭：臨床特征早期呈無病癥性舒張功能障礙一旦出現心衰,以急性左心衰竭(舒張性心衰)為主晚期心室腔擴張,出現慢性充血性心力衰竭。頑固心衰和(或)猝死更為常見9/3/202327糖尿病性心肌病左室舒張功能曲線左室舒張末期容積(前負荷)肺毛細血管楔嵌壓正常人糖尿病性心肌病病人任何增加前負荷的因素均可導致急性左心衰竭9/3/202328糖尿病心力衰竭：預防多種危險因素綜合控制

強化治療，微血管病/大血管病風險↓40~60%血糖控制

有效抑制AGEs生成

UKPDS顯示:HbA1c減少1%

糖尿病死亡風險↓21%，心梗減少14%餐前血糖:5.1~6.1mmol/L餐后2h血糖:7.0~7.8mmol/LHbA1c:<6.5%UKPDS:靶標<6mmol/L，可顯著↓心衰發(fā)生率9/3/202329血壓控制UKPDs研究：控制血壓，心衰發(fā)生率↓56%建議糖尿病患者:<130/80mmHg，伴腎病(尿蛋白>1g/24h)或CVD時：<125/75mmHg為達標常需3種藥聯合，ACEI、ARBs和長效鈣拮抗劑是首選Opie等薈萃58010例高血壓治療4年,ACEI和ARBs新發(fā)DM↓20%,鈣拮抗劑↓16%;而β-B/利尿劑↑新發(fā)DM，是對照組4倍。替米沙坦具有PPAR-沖動劑作用，除降壓還可改善胰島素抵抗OpieLH,SchallR.Oldantihypertensiveandnewdiabetes.JHypertens,2004,22:1453-1458

9/3/202330血脂控制

強化降脂抑制心肌脂毒性CARDS和HPS證明:他汀治療使糖尿病主要CV事件風險降低37%。和非糖尿病人群相比,糖尿病人群獲益更大CHO<4.0mmol/L，LDL-C<2.0mmol/L，TG<1.7mmol/L

FIELD研究:非諾貝特降低TG,并未降低2型糖尿病心血管事件風險WoodmanRJ,ChewGT,WattsGF.Mechanisms,significanceandtreatmentofvasculardysfunctionintype2diabetesmellitus:focusonlipid-regulatingtherapy.Drugs,2005,65:31-749/3/202331亞臨床糖尿病心肌病的防治抗纖維化治療ACEI/ARBs/醛固酮受體拮抗劑醛糖復原酶(AR)抑制劑抑制AR活性，糾正多元醇代謝紊亂依帕司他已在歐洲/日本上市；雷尼司他的一項多中心/隨機/雙盲/撫慰劑對照研究，可有效改善DM周圍神經病變9/3/202332糖基化終產物(AGEs)抑制劑

四氫噻唑衍生物OPB-9195、ALT711等AGEs中和抗體:正在研究中

己糖胺途徑(HBP)抑制劑

中藥大黃酸通過抑制細胞葡萄糖轉運蛋白，抑制糖尿病大鼠細胞己糖胺通路。尚待大量臨床實驗證據Thallas-Bonke,Lindschau,Rizkalla,etal.AttenuationofextracellularmatrixaccumulationindiabeticnephropathybytheAGEcross-linkbreakerALT-711viaaproteinkinaseCalphadependentpathway.[J].Diabetes,2004,53(11):2921-2930.9/3/202333轉化生長因子β(TGF-β)抑制劑日本已將曲尼司特(tranilast)用于臨床,治療后間質纖維化減輕。然而研究處于早期.

PKC抑制劑PKC-β亞型主要參與糖尿病微血管病發(fā)病,Arxxant是其特異抑制劑。多個隨機/雙盲/撫慰劑對照臨床試驗:能改善、延緩/逆轉DM視網膜病變/腎臟病變/糖尿病神經病變BrilV,BuchananRA.Long-termeffectsofranirestat(AS-3201)onperipheralnervefunctioninpatientswithdiabeticsensorimotorpolyneuropathy.DiabetesCare,2006,29(1):68-72

9/3/202334糖尿病心力衰竭－治療策略A期〔無器質性心臟病〕降糖、降壓、調脂、改變生活方式B期〔器質性心臟病無病癥〕A期所有措施，加ACEI、β受體阻滯劑C期〔器質性改變及病癥〕A、B期所有措施、限鹽、利尿、ARBs,洋地黃、醛固酮受體拮抗劑等；雙室起搏、ICD。D期〔難治性心衰〕A、B、C期所有措施；心臟移植、機械性輔助裝置、慢性正性肌力藥物9/3/202335糖尿病心力衰竭：治療急性左心衰竭處理治療:吸氧、利尿、血管擴張劑〔硝酸鹽類/硝普鈉〕嗎啡；一般不用洋地黃預防:低鹽、限制活動量、適當利尿劑/硝酸鹽類9/3/202336糖尿病心力衰竭：長期治療ACEI/ARBs除非禁忌/不耐受，糖尿病合并心衰均應使用。HOPE研究心衰發(fā)病率↓33%,新發(fā)2型糖尿病風險↓44%。ARBs作用與ACEI相似,不能耐受ACEI可用ARBs替代β阻滯劑

大量證據β1阻滯劑↓糖尿病患者心衰死亡率及猝死。醛固酮受體拮抗劑

EPHESUS試驗證實糖尿病和非糖尿病患者同樣獲益9/3/202337糖尿病心力衰竭：降糖藥物影響胰島素促分泌劑磺脲類:格列苯脲(優(yōu)降糖)、格列齊特(達美康)格列美脲(亞莫利)

優(yōu)降糖同時與胰腺β細胞和心肌細胞位點結合；而達美康、亞莫利僅與胰腺β細胞結合。非磺脲類促分泌劑:

如瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈(糖力)的心血管影響報道尚少優(yōu)降糖對缺血心肌影響：治療后LVEF明顯↓，室壁運動顯著惡化。新一代達美康/亞莫利治療糖尿病，其急性心梗死亡率與非糖尿病相似；而優(yōu)降糖治療后急性心梗死亡率增高EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-5039/3/202338Congestiveheartfailureandcardiovasculardeathinpatientswithprediabetesandtype2diabetesgiventhiazolidinediones:ameta-analysisofrandomisedclinicaltrialsCongestiveheartfailureinpatientsgivenTZDsmightnotcarrytheriskthatisusuallyassociatedwithcongestiveheartfailurewhichiscausedbyprogressivesystolicordiastolicdysfunctionoftheleftventricle.Longerfollow-upandbettercharacterizationofsuchpatientsisneededtodeterminetheeffectofTZDsonoverallcardiovascularoutcome.thelancetVol370September29,20079/3/202339胰島素增敏劑

雙胍類:

UKPDS34研究:二甲雙胍與磺脲類或胰島素相比,發(fā)生糖尿病心血管事件和死亡均低，特別是與任何原因的心衰住院增加無關

Metforministheonlyantidiabeticagent

notassociatedwithanymeasurableharminpatientswithdiabetes

andheartfailure.

但二甲雙胍致乳酸酸中毒，在嚴重心衰相對禁忌EurichDT.Benefitsandharmsofantidiabeticagentsinpatientswithdiabetesandheartfailure:systematicreview.BMJ.2007,335:497-5039/3/202340噻唑烷二酮(TZDs)類:PPAR-沖動劑