臨床免疫學(xué)：第2講 免疫藥理學(xué)

免疫藥理學(xué)免疫藥理學(xué)（immunopharmacology）：是免疫學(xué)和藥理學(xué)相結(jié)合而成的一個(gè)交叉學(xué)科，研究藥物對(duì)免疫系統(tǒng)的影響及其對(duì)免疫相關(guān)性疾病的治療機(jī)制

涵蓋的范疇：免疫藥理學(xué)可涉及免疫學(xué)、藥理學(xué)、細(xì)胞因子生物學(xué)、免疫治療、免疫病理學(xué)和免疫毒理學(xué)等方面，既包括臨床研究也包括實(shí)驗(yàn)室研究

專業(yè)期刊：InternationalImmunopharmacology（IF2.157）

ImmunopharmacologyandImmunotoxicology（IF0.822）前言

前言發(fā)展簡(jiǎn)史：

追根溯源的話，免疫藥理學(xué)與免疫學(xué)共同起源于人痘疫苗和牛痘疫苗用于天花的治療(經(jīng)驗(yàn)免疫藥理學(xué))

19世紀(jì)中、后期，更多的免疫制劑用于疾病治療，如炭疽桿菌和狂犬病病毒的減毒活疫苗、白喉抗毒素等，但其免疫藥理機(jī)制還無(wú)法被人們所認(rèn)識(shí)

1942年，F(xiàn)reund發(fā)現(xiàn)卡介苗對(duì)結(jié)核病具有免疫治療作用，在實(shí)驗(yàn)室中研究了卡介苗對(duì)免疫功能的影響，這算是最早的免疫藥理研究

1975年出版了第一本免疫藥理學(xué)專著《immunopharmacology》

免疫藥理學(xué)的研究目的

解決免疫缺陷病和免疫異常疾病的治療問(wèn)題。包括：原發(fā)性、繼發(fā)性免疫缺陷病，獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS），自身免疫病，變態(tài)發(fā)應(yīng)性疾病，慢性炎癥性疾病，腫瘤、衰老等免疫異常疾病。免疫藥理學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容用于免疫診斷、治療、預(yù)防疾病的藥物與體間的相互作用二、免疫學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)免疫系統(tǒng)的三大功能：基本功能正常亢進(jìn)低下免疫防御抗感染變態(tài)反應(yīng)免疫缺陷免疫穩(wěn)定清除衰老自身免疫病衰老或損傷細(xì)胞免疫監(jiān)視清除突變抗腫瘤癌變或癌變細(xì)胞1)

體液免疫B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)（1）中和作用（2）免疫調(diào)理作用（3）激活補(bǔ)體（4）抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（5）免疫損傷作用超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）與自身免疫病移植排斥反應(yīng)(IgG)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)(IgG)2)

細(xì)胞免疫CD4

2)

細(xì)胞免疫CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的意義（1）抗感染（針對(duì)胞內(nèi)寄生病原體）（2）抗腫瘤（CTL,巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，細(xì)胞因子的直接或間接殺瘤效應(yīng)）（3）免疫損傷作用遲發(fā)型超敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）與自身免疫病移植排斥反應(yīng)三、免疫性疾病的防治：尋找并消除引發(fā)免疫性疾病的病因;對(duì)癥治療:藥物調(diào)節(jié)免疫----包括免疫抑制劑，免疫增強(qiáng)劑，抗炎藥，抗變態(tài)反應(yīng)藥免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物的應(yīng)用：

免疫增強(qiáng)劑:非特異性增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的藥物，在某些條件下可抑制免疫，故也稱免疫調(diào)節(jié)劑腫瘤、AIDS等

免疫抑制劑:抑制免疫系統(tǒng)的藥物用于促進(jìn)移植器官或組織存活以及治療由于免疫反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的疾病(自身免疫病等)。自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、移植排斥反應(yīng)、內(nèi)分泌疾病、皮膚病、血液系統(tǒng)腫瘤等其他

如CCR5和CXCR4阻斷劑抑制HIV病毒與T細(xì)胞膜的融合1.

卡介苗（BacillusCalmetteGuerin,BCG）牛結(jié)核桿菌的減毒活菌苗；免疫佐劑作用，加速免疫應(yīng)答皮內(nèi)注射、皮膚劃痕、病灶內(nèi)或腔內(nèi)注射

興奮多種免疫細(xì)胞（M

、T、B、NK）

非特異性免疫↑

作為腫瘤輔助治療應(yīng)用：治療黑色素瘤、白血病、肺癌，乳腺癌、消化道腫瘤等。療效與腫瘤抗原性強(qiáng)弱、宿主免疫狀態(tài)、BCG給藥途徑有關(guān)。不良反應(yīng)：注射局部反應(yīng)；過(guò)敏性休克；劑量過(guò)大則降低免疫功能免疫增強(qiáng)劑2.

干擾素Interferon，IFN根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞與誘導(dǎo)劑不同而分

、

、

三類(lèi)，作用相似：①抗病毒作用；②增強(qiáng)與激活M

、NK功能，用于某些腫瘤③小劑量增強(qiáng)免疫，大劑量則有免疫抑制作用。藥動(dòng)學(xué)：①靜脈注射t1/2＝2-4h,肌注5-8h達(dá)峰②可抑制細(xì)胞色素P450酶活性副作用：⑴流感樣綜合征：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲乏、肌肉痛、頭痛；⑵胃腸道癥狀：厭食、惡心、腹瀉；⑶偶有CNS癥狀（頭暈、精神混亂）、皮疹、脫發(fā)、WBC↓、Hb↓、肝功能損害、蛋白尿、低血鈣。免疫增強(qiáng)劑作用①NK細(xì)胞活化與增殖，并增強(qiáng)其活性；②

誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)其溶細(xì)胞活性；③誘導(dǎo)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞（LAK）；④激活細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。毒性：流感樣癥狀、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能減退、水腫、血壓升高等，劑量減少可減輕應(yīng)用：①抗腫瘤(用于晚期腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸腹腔積液等);②試用于免疫缺陷病、自身免疫病、抗衰老等.

3.白細(xì)胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）免疫增強(qiáng)劑免疫抑制劑分類(lèi)1.腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)：潑尼松，甲基潑尼松等2.神經(jīng)鈣蛋白抑制劑：環(huán)孢素、他克莫司等。3.抗增殖與抗代謝類(lèi)：西羅莫司、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等4.抗體類(lèi)：抗淋巴細(xì)胞球蛋白等5.抗生素類(lèi)：西羅莫司(雷帕霉素)等6.中藥有效成分：雷公藤總苷等

腎上腺皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素:一般劑量?jī)H抑制細(xì)胞免疫；大劑量抑制體液免疫；作用于免疫系統(tǒng)多個(gè)環(huán)節(jié)，多種細(xì)胞。1.

作用環(huán)節(jié)：

抑制M

吞噬和處理抗原；抑制M

分泌IL-1；促進(jìn)淋巴細(xì)胞溶解與抑制再分布；干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下分裂、增殖；阻斷T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞募集等。2.

免疫抑制與抗過(guò)敏作用機(jī)制：作用于糖皮質(zhì)激素受體（GR）

1）誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解，有特異性。

2）影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝3）誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡4）抑制NF

B激活，增加I

B的基因轉(zhuǎn)錄；5）減少過(guò)敏介質(zhì)的產(chǎn)生而抑制變態(tài)反應(yīng)引起的病理變化

免疫抑制劑3.抗炎效應(yīng)1）增加抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生（脂皮素1），繼之抑制磷脂酶A2，影響花生四烯酸代謝的連鎖反應(yīng)。2）強(qiáng)大的抗炎作用；（IL-1,2,3,6,8,TNF-

等）和黏附分子；抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子3）誘導(dǎo)炎細(xì)胞凋亡腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用1）防治器官移植排斥反應(yīng)。2）緩解自身免疫病，但不能治愈，中劑量長(zhǎng)療程。3）用于變態(tài)反應(yīng)性疾病，但不作首選藥。4）緩解癥狀，停藥易復(fù)發(fā)。常用：潑尼松，潑尼松龍，氫化可的松，二丙酸倍氯米松，ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素）等。腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)

免疫抑制劑（二）神經(jīng)鈣蛋白（鈣調(diào)磷酸酶）抑制劑(calcineurininhibitors)目前最有效免疫抑制藥cyclosporine（環(huán)孢素A）tacrolimus（他克莫司，F(xiàn)K506）作用于TCR激活引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：環(huán)孢素,FK506+胞漿中免疫親和蛋白(cyclophilin，親環(huán)孢素蛋白；FKBP，F(xiàn)K506結(jié)合蛋白)

復(fù)合物

抑制calcineurin

活化的T細(xì)胞核因子（NFAT）不能去磷酸化

NFAT不能進(jìn)入胞核

阻斷IL-2、抗凋亡蛋白等轉(zhuǎn)錄

T細(xì)胞不能對(duì)特異抗原起反應(yīng)

免疫抑制劑

1.

Cyclosporine（環(huán)孢素A）1972年從真菌培養(yǎng)液中提出，由11個(gè)氨基酸組成環(huán)多肽，1978年用于臨床,1980年合成成功。藥動(dòng)學(xué)：常用口服（口服液、膠囊），F(xiàn)=0.3；不能口服時(shí)可iv/im；t

=14-17h。主要在肝臟經(jīng)CYP3A代謝，原藥與代謝物主要經(jīng)膽道排泄，6%經(jīng)尿排出（僅0.1%為原藥）。臨床應(yīng)用1）器官移植首選藥物，預(yù)防急、慢性排斥反應(yīng)，降低腎、骨髓、心、肝、胰、肺、角膜移植后排斥反應(yīng)發(fā)生率與感染發(fā)生率，提高存活率。采用環(huán)孢素和小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用。2）自身免疫性疾病（T細(xì)胞介導(dǎo)）①

對(duì)甲氨蝶呤無(wú)效的嚴(yán)重類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②

天皰瘡；③嚴(yán)重牛皮癬及其它如內(nèi)源性葡萄膜炎，特應(yīng)性皮炎，炎癥性腸道疾病，腎病綜合征等。

不良反應(yīng)及毒性1）腎毒性：70%以上；表現(xiàn)為腎炎、Cr

、BUN

、K+

；一般為可逆的，嚴(yán)重腎損害須停藥。2）

肝毒性

3）神經(jīng)系統(tǒng)毒性4）腫瘤與感染發(fā)生率

5）其他：高血壓,高脂血癥,多毛,齒齦增生等

使用注意點(diǎn):①一般移植前不給藥，移植后腎功能較可時(shí)才用藥，盡量不用iv；②

監(jiān)測(cè)腎功能變化，甘露醇等可預(yù)防腎毒性；③劑量要個(gè)體化；④合用氨基糖苷類(lèi)抗生素、NSAID使腎毒性↑；合用保鉀利尿藥促進(jìn)高血鉀。

前言目前，隨著免疫學(xué)基礎(chǔ)理論的不斷完善，分子生物學(xué)理論和技術(shù)的迅速發(fā)展，人們對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的深入了解，以及各學(xué)科之間充分的交叉滲透，免疫藥理學(xué)也進(jìn)入了新的發(fā)展軌道，呈現(xiàn)出全新的面貌新的理論和技術(shù)在化學(xué)類(lèi)和生物類(lèi)免疫活性藥的開(kāi)發(fā)中得到廣泛應(yīng)用，藥物確切的作用機(jī)制從分子水平得以闡明，新發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵免疫分子和細(xì)胞成為潛在的藥物靶點(diǎn)免疫藥理學(xué)發(fā)展的新特點(diǎn)：

前言利用高通量篩選（Highthroughputscreening，HTS）技術(shù)、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（structure-baseddrugdesign，SBDD）和構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships，SAR）分析，我們可以得到具有很高生物活性的小分子化學(xué)類(lèi)藥物，用于干擾特定免疫分子的功能利用多肽合成技術(shù)、細(xì)胞因子和人源化單克隆抗體的規(guī)模化生產(chǎn)技術(shù)，以及免疫細(xì)胞的基因修飾技術(shù)，使得免疫分子和免疫細(xì)胞等生物類(lèi)藥物的應(yīng)用越來(lái)越廣泛利用基因沉默與轉(zhuǎn)染技術(shù)研究特定分子的生物學(xué)功能，可為新的藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供參考新的方法和技術(shù)：按照免疫應(yīng)答的基本過(guò)程，可將免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)行分類(lèi)

前言

免疫應(yīng)答的基本過(guò)程及藥物作用靶點(diǎn)

阻斷HLA(MHC)

HLA阻斷肽，如十肽化合物RDP58阻斷共刺激信號(hào)

阻斷細(xì)胞活化信號(hào)阻斷免疫突觸IS形成阻斷細(xì)胞因子及其受體

阻斷粘附分子，影響淋巴細(xì)胞歸巢

針對(duì)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的治療Treg1,23,4567

根據(jù)免疫藥理學(xué)機(jī)制對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑的分類(lèi)

前言免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)阻斷劑免疫突觸形成拮抗劑粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢的藥物共刺激/抑制分子阻斷劑和影響生發(fā)中心形成的藥物細(xì)胞因子及其受體的拮抗劑針對(duì)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的治療方法免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫細(xì)胞活化的信號(hào)傳導(dǎo)通路酪氨酸激酶接頭蛋白絲蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)錄因子4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑5.其他信號(hào)通路抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑一、蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase，PTK）

Src家族Syk家族JAK家族等

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑（一）Src激酶抑制劑

T細(xì)胞的活化最初是由TCR/CD3介導(dǎo)的第一信號(hào)引發(fā)的，TCR發(fā)生交連聚集后，最先活化的PTK是Src激酶家族中的成員.

Lck和Fyn作為T(mén)細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)通路頂端的成員，Src激酶無(wú)疑對(duì)于免疫應(yīng)答的啟動(dòng)是至關(guān)重要的

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Src激酶抑制劑Src激酶還參與生長(zhǎng)因子受體及粘附分子的信號(hào)傳導(dǎo)。Src激酶是免疫調(diào)節(jié)藥物及免疫系統(tǒng)腫瘤治療的靶點(diǎn)。目前Src激酶抑制劑以治療免疫系統(tǒng)腫瘤為主，兼有免疫抑制作用，其中最成功的藥物是達(dá)沙替尼dasatinib。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

早在1996年，HankeJH等便報(bào)道了Src激酶的小分子抑制劑PP1，發(fā)現(xiàn)它能夠選擇性抑制Lck和Fyn磷酸化，抑制TCR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化及IL-2的表達(dá),遺憾的是，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PP1近期的研究報(bào)道以及成功用于臨床免疫抑制治療的報(bào)道。

Src激酶抑制劑PP1

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑imatinib是1996年發(fā)現(xiàn)的特異性針對(duì)Bcr/Abl的2-苯氨嘧啶族酪氨酸激酶抑制劑它能夠與ATP競(jìng)爭(zhēng)Abl酪氨酸激酶的結(jié)合位點(diǎn)，抑制Abl激酶的活性曾用于Bcr/Abl激酶陽(yáng)性的慢性髓性白血?。–ML）和急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）等疾病的治療imatinib

Src激酶抑制劑dasatinib和Abl抑制劑伊馬替尼imatinib

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Abl和Src的空間構(gòu)象非常相似,許多Src激酶抑制劑可以抑制Abl的功能Src激酶抑制劑dasatinib2004年ShahNP等報(bào)道了Src/Abl的雙功能抑制劑dasatinib，后將dasatinib用于治療imatinib耐受的CML和ALLdasatinibdasatinib

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Dasatinib是最近開(kāi)發(fā)的最成功的Src激酶抑制劑，Dasatinib開(kāi)發(fā)的初衷是替代imatinib治療血液系統(tǒng)腫瘤

dasatinib對(duì)src的抑制活性必然賦予其免疫抑制功能dasatinib

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Dasatinib的免疫抑制活性Dasatinib能夠特異性阻斷TCR介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞的活化，抑制ERK的磷酸化。Dasatinib可抑制T細(xì)胞的增殖抑制CD69的表達(dá)不抑制IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞活化。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Dasatinib的免疫抑制活性

Dasatinib抑制OKT3(CD3的單克隆抗體)活化的T細(xì)胞分泌IL-2、IFN-γ等多種細(xì)胞因子Dasatinib可抑制抗原特異性CD8+T細(xì)胞的活化，及分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2抑制γδT細(xì)胞活化后分泌細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ和TNF-α與環(huán)胞素A、雷帕霉素等傳統(tǒng)的免疫抑制劑聯(lián)用發(fā)揮協(xié)同作用IL-2IL-4IFN-γTNF-α

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑（二）Syk激酶抑制劑

Syk激酶

B淋巴細(xì)胞中表達(dá)水平很高ZAP-70主要表達(dá)于T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞

Syk激酶家族

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Syk家族激酶的重要性在T細(xì)胞和B細(xì)胞活化過(guò)程中，Src激酶使ITAM磷酸化，后者募集Syk家族激酶并使之活化,Syk家族激酶是TCR和BCR介導(dǎo)的T、B淋巴細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)通路的重要一步ZAP-70分子缺陷的小鼠T細(xì)胞發(fā)育受到影響，外周T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，細(xì)胞免疫嚴(yán)重缺陷

Syk對(duì)于IgE受體FcεRI介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)及肥大細(xì)胞激活具有重要作用Syk激酶抑制劑R406美國(guó)Rigel公司的嘧啶-5-咪唑羧酰胺衍生物R406是新一代Syk抑制劑R406能夠和ATP競(jìng)爭(zhēng)syk激酶位于激酶結(jié)構(gòu)域（356-635氨基酸殘基）的結(jié)合位點(diǎn)其氨基嘧啶環(huán)上的N1和連接處的N2可與Syk鉸鏈區(qū)的Ala451殘基形成氫鍵，部分氨基嘧啶環(huán)還可與Glu449殘基的羰基形成芳香環(huán)CH-O鍵，這樣便確保了R406于Syk激酶的連接三甲氧化苯環(huán)可與鉸鏈區(qū)的Gly454和Pro455及甘氨酸富集環(huán)中的Leu377結(jié)合吡啶并噁嗪酮異二環(huán)（heterobicyclicring）可通過(guò)氫鍵與疏水力與甘氨酸富集環(huán)中的Phe382、Asp512、及Asn499發(fā)生作用，加強(qiáng)了R406于Syk激酶之間的聯(lián)系R406R406與Syk激酶結(jié)合模式圖

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

Syk激酶抑制劑R788（Fostamatinib）R788（Fostamatinib）

Rigel公司的另一新藥R788是R406的前體化合物，它在吡啶并噁嗪酮異二環(huán)的一個(gè)N原子上面引入了磷酸根，可提高了其口服生物利用度，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為R406

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Syk激酶抑制劑的免疫活性抑制肥大細(xì)胞經(jīng)FcεRI的活化抑制由IgE和肥大細(xì)胞介導(dǎo)的呼吸道高反應(yīng)性抑制肥大細(xì)胞IL-13、TNFα、IL-2和IL-6的分泌抑制DC細(xì)胞活化及分泌IL-13R788憑借其可口服給藥的優(yōu)勢(shì)，已進(jìn)入多個(gè)II期臨床試驗(yàn)如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，免疫性血小板減少性紫癜，系統(tǒng)性紅斑狼瘡。RASLEThrombocyto-penicpurpura

R406R406R406R406

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

Syk激酶抑制劑對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤的作用CLL

分泌CCL3和CCL4

向骨髓歸巢

高表達(dá)T細(xì)胞趨化因子CCL3和CCL4慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）細(xì)胞經(jīng)BCR活化后，Syk異?；罨ㄟ^(guò)趨化因子受體CXCL12和CXCL13促進(jìn)白血病細(xì)胞向骨髓歸巢R788/R406通過(guò)阻斷BCR信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制白血病細(xì)胞CCL3和CCL4的表達(dá)并阻斷其歸巢目前R788治療B細(xì)胞淋巴瘤的研究也已進(jìn)入II期臨床階段

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑ZAP70激酶抑制劑日本的KisseiPharmaceutical公司最近在致力于ZAP-70激酶抑制劑的研發(fā)

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

ZAP70激酶抑制劑根據(jù)星狀孢子素與ZAP-70結(jié)合的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，腺苷口袋周?chē)幕鶊F(tuán)若命名為A、B、C，只有A、B、C都被占用的情況下，化合物能夠發(fā)揮最大的抑制活性糖基口袋A位的吲哚骨架和Val352的甲基集團(tuán)形成CH-π鍵，B位的苯基基團(tuán)和Leu344和Gly420的亞甲基基團(tuán)形成CH-π鍵，C位則與一個(gè)糖基口袋相對(duì)應(yīng)ACB

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑ZAP70激酶抑制劑根據(jù)化合物中ABC三個(gè)基團(tuán)都被占用是同時(shí)發(fā)揮抑制Syk和ZAP-70活性的必需條件，誕生了1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶衍生物：化合物3在此基礎(chǔ)上經(jīng)過(guò)一系列的衍生、取代，發(fā)現(xiàn)順式二氨基環(huán)己烷基團(tuán)引入到1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶上的五位碳原子上能夠顯著增強(qiáng)化合物對(duì)Syk和ZAP70的抑制活性，因此得到兩個(gè)化合物10d和1110d11化合物10d與ZAP-70的結(jié)合模式圖

ACB

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑化合物10d和11的免疫活性化合物10d和11能夠在體外抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞（Peripheralbloodmononuclearcell，PBMC）和全血的IL-2分泌盡管這兩種化合物的Syk抑制活性很強(qiáng)，但是其水溶性差，口服利用度不理想，在小鼠體內(nèi)抑制IL-2分泌的效果不佳究其原因可能是化合物10d和11極性表面面積過(guò)高

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑化合物10d化合物9f將藥物核心的1,2,4-三唑[4,3-c]嘧啶換為咪唑并[1,2-c]嘧啶苯胺基上的R1為3，5雙甲氧基咪唑并[1,2-c]嘧啶5位碳原子上的R2為順式二氨基環(huán)己烷基團(tuán)此化合物對(duì)Syk家族激酶的抑制活性最高且水溶性較好，因此得到了理想的化合物9f。ZAP70激酶抑制劑-化合物9f

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑化合物9f的免疫活性化合物9f具有很好的口服利用度，能夠抑制小鼠被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)及ConA引起的IL-12分泌。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑ZAP70激酶抑制劑-化合物26、27在此基礎(chǔ)上，該公司又合成了一系列咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-氨基甲酰衍生物并得到了能夠顯著抑制ZAP-70激酶的化合物26和27，還處于前期研究階段。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑（三）JAK3激酶抑制劑JAK激酶家族有四個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1、JAK2和TYK2分布廣泛，JAK3只表達(dá)于淋巴樣和髓樣細(xì)胞中

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑JAK激酶在細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要的作用JAK3主要存在于白細(xì)胞中，只能被含有IL-2受體γ鏈（γc）的一類(lèi)細(xì)胞因子受體激活，如IL-2、IL-4、IL-7等，而這類(lèi)細(xì)胞因子對(duì)于T、B細(xì)胞的發(fā)育及活化是至關(guān)重要的JAK3的特點(diǎn)

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑JAK3抑制劑

JAK3基因缺陷的人和小鼠表現(xiàn)為T(mén)、B淋巴細(xì)胞發(fā)育嚴(yán)重受損，TCR信號(hào)傳導(dǎo)阻滯，T細(xì)胞不能產(chǎn)生IL-2等，可見(jiàn)JAK3是一個(gè)免疫抑制劑開(kāi)發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

目前已有多種JAK3抑制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)，它們多用于移植排斥反應(yīng)和自身免疫性炎癥（如銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、RA、糖尿病等）的治療性研究，有的經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

JAK3的空間結(jié)構(gòu)JAK3CatalyticsiteJAK3催化結(jié)構(gòu)域形似一個(gè)口袋，口袋口、口袋內(nèi)壁、口袋底部、口袋頂部有一系列氨基酸構(gòu)成。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

JAK3抑制劑WHI-P131的構(gòu)效關(guān)系HOHHHBrBrOH與JAK3催化結(jié)構(gòu)域中口袋內(nèi)壁的關(guān)鍵氨基酸Asp967形成的氫鍵對(duì)于該化合物的JAK3抑制活性是至關(guān)重要的

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑WHI-P131的免疫活性抑制肥大細(xì)胞的活性

抑制移植排斥反應(yīng)抑制自身免疫性糖尿病抗炎癥作用

WHI-P131腹膜炎、結(jié)腸炎、蜂窩組織炎等

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑JAK3抑制劑CP-6905502003年，輝瑞公司通過(guò)篩選得到了JAK3的特異性小分子阻斷劑CP-690550抑制IL-2引起的人T淋巴細(xì)胞增殖，延長(zhǎng)小鼠心肌移植物存活時(shí)間

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑JAK3抑制劑CP-690550RA銀屑病

潰瘍性結(jié)腸炎

Crohn's病

移植排斥反應(yīng)

干眼病III期臨床II期臨床

I/II期臨床CP-690550

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑R348是Rigel公司開(kāi)發(fā)的JAK3/Syk雙功能拮抗劑JAK3抑制劑R348抑制移植排斥反應(yīng)減少皮膚內(nèi)T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)

抑制促炎癥細(xì)胞因子（IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α）的產(chǎn)生2008

治療銀屑病I期臨床R348

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑

1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其他信號(hào)通路抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑銜接蛋白

是免疫信號(hào)傳導(dǎo)途徑中非常重要的一類(lèi)功能性蛋白，以胞膜整合蛋白和胞質(zhì)蛋白兩種形式參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中蛋白與蛋白間的反應(yīng)，可帶有酪氨酸殘基并被PTK活化，但不具有酶活性

功能

為大分子復(fù)合物的形成提供支架，參與細(xì)胞活化中胞內(nèi)信號(hào)的整合與傳遞。對(duì)銜接蛋白的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，可干擾免疫信號(hào)傳導(dǎo)，影響免疫應(yīng)答反應(yīng)近年來(lái)報(bào)道的接頭蛋白抑制劑多為T(mén)oll樣受體4（Tolllikereceptor4，TLR4）信號(hào)傳導(dǎo)通路的抑制劑，但至今尚無(wú)該類(lèi)型的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。二、銜接蛋白抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑（一）攜帶GOLD區(qū)域的TRAM銜接蛋白（TAG）TLR4相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑主要包括MyD88依賴途徑和MyD88非依賴途徑TRIF(Toll/IL-1receptordomain-containingadaptorinducinginterferon-β)和TRAM（TRIF-relatedadaptormolecule）是MyD88非依賴途徑中兩個(gè)處于中心地位的銜接蛋白免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑TRAM在TLR4信號(hào)傳導(dǎo)中的作用免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑TLR4與LPS結(jié)合后被活化（單擊顯示動(dòng)畫(huà)），TRAM就會(huì)以TIR區(qū)域與TLR4胞內(nèi)段結(jié)合，并募集TRIF，通過(guò)泛素連接酶TRAF3和激酶TBK1激活I(lǐng)RF3途徑，從而激活NF-κB途徑，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。TAG是TRAM的一個(gè)剪接變體蛋白，其結(jié)構(gòu)為在TRAM的TIR區(qū)域連接了一個(gè)GOLD區(qū)域TRAM和TAG免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑TAGTAG對(duì)TLR4信號(hào)傳導(dǎo)的影響TAG替代TRIF與TRAM形成復(fù)合物（阻止TRIF的募集）阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo).Palsson-McDermottEM已經(jīng)根據(jù)TAG的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一個(gè)新的信號(hào)傳導(dǎo)抑制分子，以進(jìn)行進(jìn)一步的研究。有鑒于此，TAG或其分子擬態(tài)物可能具有發(fā)展為新一代免疫抑制藥物的潛力

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑髓樣分化因子2（myeloiddifferentiationfactor2，MD2）是一種膜蛋白，可以與TLR4胞外區(qū)結(jié)合，是TLR4轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS信號(hào)、激活NF-κB必需的膜表面分子將MD2基因進(jìn)行特異性突變，封閉其與TLR4的結(jié)合能力，會(huì)顯著降低TLR4引起的信號(hào)傳導(dǎo)（二）MD2－1

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑MD2第99-101位的三個(gè)氨基酸殘基DDD、第106位的R和第111位的E是與TLR4結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)，這些位點(diǎn)及MD2其他位點(diǎn)的突變（如Cys95Tyr）可阻斷MD2與TLR4的結(jié)合，顯著抑制TLR4的信號(hào)傳導(dǎo)MD2

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑根據(jù)MD2從第99位的氨基酸殘基Asp到第111位的Glu的結(jié)構(gòu)特征，PeterF.Slivka等合成了MD2阻斷肽：MD2-I和MD2-2MD2-I可以特異性的抑制MD2跟TLR4的結(jié)合，有效的抑制由LPS誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞炎性細(xì)胞因子表達(dá)，起到了免疫調(diào)節(jié)的作用MD2－1

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其他信號(hào)通路抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑腫瘤髓系細(xì)胞白血病腫瘤免疫細(xì)胞活化絲蘇氨酸激酶PI3KPKCα/β/θ

MAPK（p38、JNK）參與炎癥發(fā)生絲蘇氨酸激酶是免疫應(yīng)答信號(hào)傳導(dǎo)途徑中非常重要的一類(lèi)激酶，參與了各種免疫細(xì)胞和不同受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑。與免疫細(xì)胞活化有關(guān)的該類(lèi)激酶主要有PI3K、PKC和MAPK絲蘇氨酸激酶抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑（一）PI3K抑制劑

PI3K在共刺激信號(hào)和細(xì)胞因子受體誘導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，具有非常重要的作用在過(guò)敏反應(yīng)、炎性疾病和血液病等的發(fā)生發(fā)展中都扮演重要角色

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

PI3K分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，是由催化亞單位p110和調(diào)節(jié)亞單位p85構(gòu)成的異源二聚體。110包含p110α、β、γ和δ4種催化亞基異構(gòu)體。p85有5種異構(gòu)體PI3K免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PI3K渥曼青霉素（wortmannin）

PI3K抑制劑

LY2940022003年之前陸續(xù)發(fā)現(xiàn)或合成了一些PI3K抑制劑，渥曼青霉素與LY294002是其中的代表。二者都不是PI3K的特異性抑制劑，臨床應(yīng)用效果亦不盡如人意。

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PI-103是第一個(gè)人工合成的P110α和mTOR雙重抑制劑，在較高的藥物濃度時(shí)也會(huì)抑制p110β和γPI-103通過(guò)其結(jié)構(gòu)上芳香基對(duì)氧氮己環(huán)的氧原子與PI3K-ATP結(jié)合位點(diǎn)的Val882形成氫鍵，進(jìn)入到PI3K的ATP結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而抑制PI3K的活化

PI3K抑制劑PI-103

PI-103

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PI-103可以抑制PI3K/Akt/MTOR

pathway，抑制慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）細(xì)胞在骨髓基質(zhì)細(xì)胞下的遷移。該類(lèi)抑制劑還可以有效誘導(dǎo)CLL細(xì)胞的凋亡，加強(qiáng)氟達(dá)拉濱的抗腫瘤作用。PI-103可以有效抑制急性淋巴細(xì)胞白血病中異?；罨腜I3K/Akt－mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，將AML細(xì)胞阻滯于G0/G1期，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加。PI-103

PI3K抑制劑PI-103

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑P110δPI3K的特異性抑制劑IC87114可顯著增加表達(dá)IgG1和IgE的B淋巴細(xì)胞數(shù)量，有效降低B淋巴細(xì)胞中IL-6和IL-10的產(chǎn)生水平，對(duì)AML細(xì)胞具有抑制增殖能力，并且可加強(qiáng)拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑VP16對(duì)AML細(xì)胞的細(xì)胞毒性NVP-BEZ235NVP-BEZ235是另一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的PI3K和mTOR抑制劑，其對(duì)實(shí)體瘤的治療研究目前正處于I/II臨床實(shí)驗(yàn)，目前為止，NVP-BEZ235的研究仍集中在腫瘤的治療領(lǐng)域，如胰腺癌和多發(fā)性骨髓瘤IC87114

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑（二）蛋白激酶c抑制劑PKC簡(jiǎn)介

屬于絲蘇氨酸激酶家族，目前已發(fā)現(xiàn)至少12種同工酶，目前PKC多是作為腫瘤治療靶點(diǎn)為研究者所關(guān)注，而其在免疫調(diào)節(jié)方面的作用也不容忽視

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PKC根據(jù)其結(jié)構(gòu)差異和激活劑的不同分為3類(lèi)：（1）Ca2+依賴型或傳統(tǒng)型，包括4種亞型（α、βⅠ、βⅡ及γ），依賴于Ca2+、磷脂酰絲氨酸（PS）、二酰甘油DAG，還受到順式不飽和脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿的進(jìn)一步激活；（2）Ca2+不敏感或新型，包括5種亞型（δ、η、θ、ε及μ），其活化需要PS和DAG的存在，不需要Ca2+的參與；（3）非典型PKC，包括3種亞型（ξ、ι及λ），需要PS，不需要Ca2+和DAG。Ca2+依賴型PKC

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PKCα在T細(xì)胞受到刺激后短暫上調(diào)，PKCα缺陷小鼠的TH1細(xì)胞分泌IFNγ障礙PKCβ在LFA-1介導(dǎo)的T細(xì)胞移動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PKC在免疫調(diào)節(jié)方面的作用

PKC抑制劑選擇性PKC抑制劑AEB071可以顯著抑制PKCα、β、θ的活性，其中對(duì)PKCθ的抑制作用最強(qiáng)免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑AEB071AEB071可以顯著抑制刺激狀態(tài)下的T細(xì)胞PKCθ活性，選擇性影響NF-κB和NFAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑，可以有效的抑制人和鼠T細(xì)胞的活化抑制CD3/CD28、抗原及IL-2刺激引起的T細(xì)胞活化增殖抑制CD3/CD8抗體以及同種異體抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖反應(yīng)抑制LFA-1介導(dǎo)的T細(xì)胞黏附AEB071與CyclosporinA在對(duì)T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑影響上具有明顯的互補(bǔ)作用目前AEB071已經(jīng)用于銀屑病的臨床治療研究，結(jié)果證實(shí)該藥對(duì)于銀屑病具有很好的治療效果免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑PKC抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑

3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其他信號(hào)通路抑制劑四、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB途徑抑制劑12STAT抑制劑四、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB途徑抑制劑12STAT抑制劑NF-κBpathway免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑經(jīng)典的NF-κB激活途徑是由TNF、IL-1β、LPS等刺激因素通過(guò)IκB激酶（IκK），包括IκK-α和IκK-β，將IκB磷酸化，使其降解釋放出NF-κB，并將NF-κB從細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中發(fā)揮作用。在這其中，IκK對(duì)IκB的活化是至為關(guān)鍵的一步，也是NF-κB抑制劑最為重要的作用靶點(diǎn)。IκK磷酸化的抑制劑NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白抑制劑NF-κB抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB抑制劑種類(lèi)異戊烯化查爾酮－黃腐醇PF-184

PHA-408

IMD-0354IκK磷酸化的抑制劑針對(duì)IκK-β抑制IκK-α179位半胱氨酸殘基抑制其磷酸化…免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑IκK磷酸化的抑制劑ATP抑制劑ATPIκB磷酸化IκB不磷酸化降低TNF-α、Th2細(xì)胞因子分泌降低細(xì)胞周期素D3，抑制肥大細(xì)胞異常增生活化抑制Th2細(xì)胞因子、肥大細(xì)胞IgE分泌治療特異性皮炎治療氣道過(guò)敏性疾病

哮喘IκKIκK免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑IκK磷酸化的抑制劑IκK磷酸化的抑制劑NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白抑制劑NF-κB的誘騙寡核苷酸NF-κB抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB抑制劑種類(lèi)免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白抑制劑IκK的活化需與NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白（NEMO）的NBD結(jié)構(gòu)域結(jié)合，此過(guò)程是IκKβ激活的必需步驟NEMONBDTAT-NBD多肽

NBDIκKαIκKβ抑制NF-κB的活化

抑制NO、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的分泌免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白抑制劑：TAT-NBD多肽四、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑

免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑NF-κB途徑抑制劑12STAT抑制劑STATpathway免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑STAT途徑與免疫人體內(nèi)現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)成功7種STAT(Stat1、2、3、4、5A、5B、6)JAK/STATs途徑廣泛存在于機(jī)體內(nèi)各種組織細(xì)胞內(nèi)，尤其對(duì)淋巴細(xì)胞系的分化、增殖、抗感染具有重要作用，并參與多種炎癥因子的相互作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。該通路的異?；罨c多種疾病密切相關(guān)STAT3磷酸化的抑制劑STAT1的抑制劑STAT的誘騙寡核苷酸STAT抑制劑代表：雷帕霉素?？挂浦?、RA、血液腫瘤等代表：氟達(dá)拉濱。抗移植、RA、血液腫瘤等代表：STAT6的誘騙寡核苷酸抗特異性皮炎；STAT3誘餌寡核苷酸抗肺癌；STAT1誘餌寡核苷酸抗RA等免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑STAT抑制劑免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑4.

轉(zhuǎn)錄因子抑制劑3.蛋白絲蘇氨酸激酶抑制劑

2.

銜接蛋白抑制劑1.蛋白酪氨酸激酶抑制劑

5.其他信號(hào)通路抑制劑

Notch為跨膜蛋白。目前脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了4種Notch基因，分別稱為Notch1-4。Notch與配體結(jié)合后，Notch胞漿區(qū)序列裂解下來(lái)并轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，與CSL（CBF1/Su(H)/Lag-1，又叫RBPJκ）等結(jié)合，兩者共同啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，影響細(xì)胞的分化、增殖和凋亡。Notch信號(hào)在T細(xì)胞發(fā)育的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用.

Notch信號(hào)參與T細(xì)胞的陽(yáng)性選擇，并促進(jìn)TCRαβT細(xì)胞的形成，介導(dǎo)Th1/Th2細(xì)胞的分化。

Notch1決定了骨髓淋巴樣干細(xì)胞向T細(xì)胞的分化，并可抑制T細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)成熟的B細(xì)胞分化為抗體生成細(xì)胞；

Notch2-CREB1途徑?jīng)Q定了CD8+T細(xì)胞細(xì)胞毒性效應(yīng)的獲得；免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑Notch途徑抑制劑研究最廣泛的Notch抑制劑為γ分泌酶抑制劑Notch分子與配體激活后，其胞漿區(qū)需在γ分泌酶的作用下脫落下來(lái)才能進(jìn)入細(xì)胞核，故γ分泌酶是Notch途徑抑制的潛在靶點(diǎn)。免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

Notch途徑抑制劑阿爾茲海默癥-過(guò)去十年熱點(diǎn)

急性T淋巴細(xì)胞白血?。篋APT卡波氏肉瘤-z-Leu-leu-Nle-CHO宮頸癌乳腺癌–DAPT、MK0752應(yīng)用主要三種：肽類(lèi)、吖庚因類(lèi)和磺胺類(lèi)免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路阻斷劑

Notch途徑抑制劑：γ分泌酶抑制劑種類(lèi)和應(yīng)用APP蛋白被γ分泌酶和β分泌酶的先后切下胞內(nèi)區(qū)和胞外區(qū)，產(chǎn)生阿爾茲海默癥的致病因子Aβ肽李暉蔣瑜樓劍洲顧美娣徐倩

免疫突觸形成拮抗劑

在T細(xì)胞活化過(guò)程中，T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞之間會(huì)形成一個(gè)復(fù)雜而有序的超分子結(jié)構(gòu),免疫突觸(聚集著一組TCR,周?chē)且蝗︷じ椒肿?。免疫突觸的形成使T細(xì)胞和APC之間形成一種結(jié)構(gòu)親和力，使TCR-MHC以及T細(xì)胞活化所需要的各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子得以聚集，為T(mén)細(xì)胞的徹底活化提供有力保證。免疫突觸形成拮抗劑實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎整合素α鏈多肽CD11α237-246致腦炎蛋白的抗原表位PLP139-151多肽針對(duì)免疫突觸的免疫抑制方案KobayashiN等人合成了一種雙功能肽抑制劑BPIBPI可以橋連APC表面的MHC-II分子和ICAM-1，干擾MHC-II分子和ICAM-1

分子的移動(dòng)及重新分布,抑制免疫突觸的形成.免疫突觸形成拮抗劑粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢的藥物整合素家族免疫球蛋白超家族選擇素家族粘蛋白樣血管地址素鈣粘著素粘附分子介導(dǎo)炎癥過(guò)程中白細(xì)胞向炎癥部位的浸潤(rùn)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的歸巢參與免疫細(xì)胞之間的識(shí)別介導(dǎo)細(xì)胞的發(fā)育、分化、附著及移動(dòng)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移參與血栓的形成粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢的藥物一、LFA-1(CD11a/CD18)拮抗劑－β2組整和素的成員

依法利珠Efalizumab：2002年出現(xiàn)的一種人源化抗CD11a單克隆抗體，目前已經(jīng)用于多種自身免疫性疾病的治療，如銀屑病、SLE、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性視網(wǎng)膜炎等。粘附分子阻斷劑和影響淋巴細(xì)胞歸巢的藥物二、淋巴細(xì)胞歸巢阻斷劑L選擇素

α4