阿哌沙班片的制備及處方優(yōu)化研究

阿哌沙班片的制備及處方優(yōu)化研究

阿德羅斯-巴班是一種新型的x因子抑制劑，它可以直接抑制凝血因子x，并與抗凝血酶結(jié)合，阻礙凝血酶的產(chǎn)生，減少血栓形成。2007年4月,百時(shí)美施貴寶聯(lián)手輝瑞,宣布合作開(kāi)發(fā)百時(shí)美施貴寶所擁有的新型口服抗凝劑阿哌沙班作為華法林的升級(jí)替代產(chǎn)品。2011年5月,歐洲藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)阿哌沙班在歐洲上市,用于接受過(guò)臀部或膝部置換手術(shù)患者的靜脈血栓栓塞預(yù)防阿哌沙班(apixaban)幾乎不溶于水,并且具有溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點(diǎn),對(duì)人體的吸收有一定的影響,因此為了提高其生物利用度,提高它的溶出速率是研究的關(guān)鍵。本文作者參照國(guó)外上市的市售制劑Eliquis1試驗(yàn)儀器與儀器DP30A單沖壓片機(jī)(北京國(guó)藥龍立有限公司),CJY-2C片劑硬度脆碎度測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器廠),RC806D溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司),LC-10A高效液相色譜儀(SPD-10A檢測(cè)器、SIL-10AF自動(dòng)進(jìn)樣器、LC-10AT泵、LCsolution色譜工作站,日本島津公司),標(biāo)準(zhǔn)分樣篩(河北安平縣分樣篩總廠),JA1203普通天平(上海精科天平儀器廠)。阿哌沙班片(商品名:Eliquis2方法和結(jié)果2.1阿維沙班外溶度計(jì)定法溶出度測(cè)定法根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》2015版第四部0931第二法2.2不同粒徑降低阿哌沙班的硬度基于阿哌沙班(apixaban)幾乎不溶于水,溶解速度慢的特點(diǎn),作者初步考察了將原料藥分別不過(guò)篩、過(guò)74、44μm篩的阿哌沙班按照相同的處方壓片,參照參比制劑的硬度將自制制劑硬度控制在40~50N內(nèi)?？疾觳煌降脑纤帉?duì)溶出的影響,結(jié)果見(jiàn)圖1。結(jié)果顯示,原料藥粒徑越小溶出越快,但是與參比制劑相比還是慢了很多。通過(guò)減小原料藥粒徑來(lái)提高藥物溶出速率是一種有效的途徑。2.3積極確定鋼絞線及以維護(hù)溶出速率的配比參考FDA公布的參比制劑說(shuō)明書中的處方乳糖易溶于水,在溶出過(guò)程中乳糖溶解有助于使藥物更快速的與溶出介質(zhì)接觸,從而提高藥物的溶出速率。由圖2可知乳糖比例小時(shí)溶出速率及溶出度偏低,比例大則高。最終確定MCC與乳糖的質(zhì)量比為1∶2。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為一種崩解劑,其用量會(huì)影響到片子崩解的快慢,從而會(huì)影響到前期的溶出速率。圖3中考察了低、中、高3種水平,最終確定交聯(lián)羧甲基纖維素鈉用量的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%。十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑可增加片劑的潤(rùn)濕性,使水分易于滲入片劑的同時(shí)可以促進(jìn)片劑的崩解,對(duì)難溶性藥物有一定助溶作用2.4混合均勻度不合格經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)原料藥粒徑對(duì)溶出有很大的影響,粒徑越小溶出越快,但是原料藥粒徑太小采用粉末直接混合會(huì)造成混合均勻度不合格。因此,如何混合均勻同時(shí)提高藥物溶出速度是一個(gè)很大的難題,本文作者將原料藥與部分親水性輔料乳糖預(yù)先在研缽中研磨混合2.4.1各因素對(duì)計(jì)算模型的影響考察研磨混合與直接混和及不同比例藥物與載體的共研磨物對(duì)溶出的影響,結(jié)果見(jiàn)圖5。將藥物與乳糖共研磨,一方面通過(guò)物理研磨方式減小原料藥的粒徑,另一方面考慮到乳糖是一種親水性輔料,其可以對(duì)疏水性藥物起到潤(rùn)濕分散的作用,以改善難溶性藥物的潤(rùn)濕度2.4.2一般研磨材料的性能2.4.2.阿哌沙班雙溶劑包裝測(cè)試采用差示掃描量熱法(differentialscanningcalorimetry,DSC)測(cè)定藥物在共研磨物中的存在狀態(tài)。測(cè)試條件:以空鋁鉗鍋為參比物,氮?dú)饬鞅Ｗo(hù);另一鋁鍋中放入約3mg樣品,升溫速率10℃?min阿哌沙班共研磨混合物、物理混合物和阿哌沙班原料藥在240~241℃均有吸熱峰,乳糖無(wú)吸熱峰。研磨混合物的吸熱峰在241℃,與原料藥阿哌沙班相比位置并未發(fā)生明顯的變化,但峰強(qiáng)度減小,與物理混合物相比也略變小,提示研磨混合物中的原料藥雖然沒(méi)有變成無(wú)定型但可能變成微晶。2.4.2.阿哌沙班的晶體結(jié)構(gòu)測(cè)試條件:銅靶,加速電壓為40kV,加速電流為40mA,以衍射角(2θ)4°?min由圖7可知,阿哌沙班在2θ為10°~38°內(nèi)有明顯的晶體衍射峰,物理混合物大部分的衍射峰依然存在但強(qiáng)度有所減弱,可能是由于乳糖對(duì)阿哌沙班具有物理包埋作用;共研磨后各衍射峰值變得更小,很多衍射峰消失,18°~18.5°原料藥有最大的衍射峰,而研磨物的峰值遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于原料藥。XRD結(jié)果進(jìn)一步說(shuō)明共研磨物中藥物的結(jié)晶度降低,但沒(méi)有形成無(wú)定型,可能已經(jīng)轉(zhuǎn)化為微晶。2.3.3混合均勻度測(cè)定由于批量較小,所有混合都是手工混合(自封袋)。混合過(guò)程中從5個(gè)不同位置取樣,HPLC方法測(cè)混合均勻度,結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知,直接混合的方法各取樣點(diǎn)含量很低且不均勻,原因可能是直接混合過(guò)程阿哌沙班吸附在袋子上,同時(shí)原料藥比例較小且粒徑較小(過(guò)44μm篩)不易混勻,RSD為5.15%;而將原料藥與一定比例的乳糖研磨再和其他物料混合,混合均勻度得到了很大的提高。2.5不同ph值的溶出介質(zhì)對(duì)藥物溶出穩(wěn)定性的影響按處方(質(zhì)量分?jǐn)?shù)):阿哌沙班2.5%,無(wú)水乳糖60.5%,MCC30.0%,CCNa4.0%,SDS2.0%,硬脂酸鎂1.0%。原料藥過(guò)44μm篩,原料藥與乳糖的質(zhì)量比為1∶10,將原料藥與乳糖研磨之后再和其他輔料混勻后制備片劑,繪制不同介