干擾素的作用和副作用

干擾素(IFN)有a-IFN、P-IFN和y-IFN三種，分別由人體白細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及致敏淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生，以幽干擾素作用最強(qiáng)。其作用機(jī)理在于阻斷病毒繁殖和復(fù)制，但不能進(jìn)入宿主細(xì)胞直接殺滅病毒，而是與細(xì)胞膜接觸并在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生一種特殊蛋白質(zhì)即抗病毒蛋白(AVP)，后者可抑制病毒mRNA信息的傳遞，從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)繁殖。干擾素在病毒感染的細(xì)胞中還能誘導(dǎo)蛋白激酶及2,5’寡腺苷合成酶(2,5’AS)的產(chǎn)生，然后2,5’AS激活一個(gè)內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶降解病毒RNA，同時(shí)蛋白激酶能滅活核糖體合成2所必需的酶，從而使蛋白合成減少，病毒生長受到阻抑。干擾素對(duì)B細(xì)胞的功能，在一定條件下起抑制或增進(jìn)作用，如干擾素濃度高時(shí)有明顯抑制抗體反應(yīng)，臨床應(yīng)用大劑量IFN-a治療慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM異常升高者得到改善或恢復(fù)，其作用亦系干擾素抑制B細(xì)胞的作用，使?jié){細(xì)胞制造免疫球蛋白抗體過多現(xiàn)象得到緩解所致。干擾素對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的作用，它可以增加組織相容抗原-I(HLA-l)的表達(dá)，這些抗原對(duì)殺傷性T細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞是十分重要。此外還證實(shí)Y-干擾素有增加白細(xì)胞介素-2(IL-2)受體作用，而IL-2又可增加有絲分裂刺激淋巴細(xì)胞誘生y-IFN，故IL-2與y-IFN在功能上有密切聯(lián)系和協(xié)調(diào)作用。應(yīng)用干擾素治療慢性乙型肝炎目的是清除體內(nèi)HBV-DNA及HBeAg，并誘導(dǎo)血清中HBeAg轉(zhuǎn)化為抗-HBe，肝細(xì)胞核內(nèi)HBcAg使其消失，肝臟組織學(xué)病變改善及ALT恢復(fù)正常。干擾素治療慢性乙肝的療效從30%?60%不等。通過近幾年來作者應(yīng)用干擾素的經(jīng)驗(yàn)，選擇以下情況的慢性乙肝病人應(yīng)用干擾素治療有較好的治療反應(yīng)：治療前血清ALT或AST有反復(fù)波動(dòng)或酶的活力有持續(xù)升高者；治療前血清HBeAg的P/N值異常而偏低(P/N5-8)或HBV-DNA水平低(V100pg/ml=者；有明確急性發(fā)病史，病情較短者；應(yīng)用干擾素劑量宜大(300萬?600萬單位，隔日皮下或肌肉注射1次，即3?6Mu/隔日，療程宜長，一般6?12個(gè)月為一療程；肝臟病理有活動(dòng)性炎癥病變9如有碎屑樣壞死)者療效佳；無重疊感染者(如丙型肝炎、丁型肝炎等)；無HIV感染或免疫抑制治療者；肝組織內(nèi)含鐵量低者；治療期間血清中無干擾素中和抗體產(chǎn)生者；女性患者療效比男性為佳。干擾素對(duì)慢性乙肝的療效較已肯定，近期Marracher綜合文獻(xiàn)應(yīng)用a2b干擾治療440例慢性乙肝的結(jié)果，治療HBeAg、HBV-DNA及HBsAg的陰性率分別為51%?66.49%、49%?72%及2.5%，抗HBe陽性率為44%?62%。治療3?6月，肝組織學(xué)改善占24%?60%。a-干擾素對(duì)慢性丙型肝炎的治療，在不同劑量和用藥時(shí)間長短以及病情或病毒基因的差異與干擾素的療效有很大區(qū)別。與a-干擾素治療療效有關(guān)因素有以下幾方面：(1)病程短，早期用a-干擾素治療者；(2)HCV-RNA水平低者;應(yīng)用a-干擾素劑量大(4.5Mu?6Mu或10Mu/d?qod)治療療程＞6個(gè)月，長者可達(dá)1年或更長；HCV基因III的病人；用藥后ALT在2個(gè)月后能持續(xù)正常者的慢性丙肝病人往往能取得良好的療效。干擾素(IFN)：干擾素是在病毒感染后機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生的一種抗病毒的糖蛋白，是廣譜抗病毒物質(zhì)，能抑制多種dna病毒的生長繁殖而不影響正常細(xì)胞的功能。目前用于治療乙型肝炎的干擾素有兩種，即人白細(xì)胞干擾素(a-干擾素)和人纖維母細(xì)胞干擾素叩-干擾素)。由于它們是通過誘導(dǎo)劑在體外作用于人體細(xì)胞產(chǎn)生，故又稱為外源性干擾素。干擾素主要作用是：對(duì)病毒繁殖的抑制具有廣譜性、間接性、相對(duì)種屬特異性以及選擇性等，可抑制病毒的繁殖；可抑制細(xì)胞分裂，對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用，對(duì)迅速分裂細(xì)胞的抑制作用尤為明顯調(diào)節(jié)免疫作用，干擾素可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、體液免疫及非特異性免疫來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，干擾素可通過調(diào)節(jié)k細(xì)胞和nk細(xì)胞的活性來調(diào)節(jié)人體的免疫監(jiān)視功能，對(duì)免疫自穩(wěn)也有一定的調(diào)節(jié)作用。下面介紹干擾素的常見副作用及處理方法：干擾素的毒副作用發(fā)生率比較高。最常見的是發(fā)熱及流感樣綜合征，患者體重減輕、脫發(fā)、情緒激動(dòng)，骨髓抑制致血細(xì)胞、血小板減少，輕度貧血，偶可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，亦有產(chǎn)生干擾素抗體者。茲將其副作用及處理方法列述于下：流感樣綜合征：患者發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適，肌痛、頭痛等，有時(shí)還可出現(xiàn)鼻塞、流涕、頭暈、尿急等，而以發(fā)熱最為常見。不論應(yīng)用途徑及劑量大小，患者均可有發(fā)熱，一般在第一次注射后2-6小時(shí)發(fā)生，體溫可升至38-40°C，6-12小時(shí)達(dá)到高峰，但24小時(shí)內(nèi)均能自然消退。若發(fā)熱不高，可不必特殊處理，38C者多喝開水，臥床休息，但若發(fā)熱較高甚或高燒者，則應(yīng)給予物理降溫;亦可給布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5-1枚直腸給藥，體溫便會(huì)很快下降。造血系統(tǒng)改變：抑制骨髓，降低外周血白細(xì)胞及血小板;白細(xì)胞減少通常發(fā)生于使用后數(shù)小時(shí)至數(shù)日。使用第一周，白細(xì)胞減少至40%-60%，而后趨于穩(wěn)定。停藥或間歇5天以上使用，白細(xì)胞可迅速恢復(fù)。主要是干擾素能可逆性地阻斷白細(xì)胞從骨髓釋放的緣故。長期應(yīng)用可導(dǎo)致血色素性貧血，引起免疫介導(dǎo)的溶血性貧血和血小板減少，但極少見。通?？煽诜B(yǎng)血飲、復(fù)方阿膠漿等來糾正，亦可服利血生、鯊肝醇及氨肽家等藥以升高白細(xì)胞及血小板。消化系統(tǒng)反應(yīng)：如食欲不振、味覺異常、惡心、嘔吐、泄瀉、腹脹等。藥量越大，癥狀越頻繁，但一般不需治療，較重者可對(duì)癥處理。嚴(yán)重者應(yīng)考慮減量或停藥。皮膚反應(yīng)：使用超過4個(gè)月者的最常見副作用是輕、中度脫發(fā)，偶有停藥后更嚴(yán)重者。斑丘疹多發(fā)生于軀干和四肢，但多為暫時(shí)性的;還有發(fā)生潛在特異性反應(yīng)，表現(xiàn)為彌漫性紅斑及蕁麻疹等。輕度皮疹多呈自限性，不必處理嚴(yán)重者應(yīng)考慮停藥或減量，并給抗過敏治療。腎臟損害：最常見者為輕度蛋白尿，少有＞0.1克/日，亦不伴有血漿蛋白的減少。其他腎臟損害雖有報(bào)道但極少見。通常無需特殊處理，囑患者多喝開水即可。對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：11-羥皮質(zhì)類固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出現(xiàn)糖尿，偶見高血鉀、低血鈣等癥，還能提高血漿甘油三酯含量，但對(duì)膽固醇無影響?？垢蓴_素抗體的產(chǎn)生：部分患者治療初期甚至未應(yīng)用干擾素時(shí)即出現(xiàn)抗干擾素抗體，影響治療效果。估計(jì)與個(gè)體差異有關(guān)，而與應(yīng)用劑量、給藥途徑、時(shí)間長短及患者年齡無明顯關(guān)系。此外，尚可出現(xiàn)嗜睡、精神錯(cuò)亂、周圍神經(jīng)感覺異常等神經(jīng)、精神癥狀，以及對(duì)心血管、骨髓系統(tǒng)的影響和對(duì)生長的抑制等等。基因工程藥物——a-干擾素干擾素是一種細(xì)胞因子，它是機(jī)體感染病毒時(shí)，宿主細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)，而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能相近的低分子糖蛋白。英文名稱為Interferon，簡稱IFN。干擾素是1957年英國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的。他們把滅活的流感病毒作用于小雞細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞產(chǎn)生了一種可溶性物質(zhì)，這種物質(zhì)能抑制流感病毒，并且能干擾其它病毒的繁殖，因此，他們將這種物質(zhì)稱為“干擾素”。以后科學(xué)家們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，機(jī)體對(duì)入侵的異種核酸（包括病毒）都產(chǎn)生干擾素以進(jìn)行防御。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞受到病毒感染時(shí)，機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，干擾病毒復(fù)制，它是機(jī)體抗病毒感染的防御系統(tǒng)。a-干擾素有多種亞型，其中最大的一類亞型是a-干擾素。a-干擾素具有三大功能：抗病毒作用、抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用。（1）抗病毒作用：這是干擾素最重要的也是應(yīng)用最廣的作用。干擾素是通過抑制病毒復(fù)制和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，從而發(fā)揮抗病毒作用。大量的基礎(chǔ)和臨床研究已證實(shí)，a-干擾素具有強(qiáng)有力的抗病毒復(fù)制作用，是迄今為止治療慢性乙肝的首選抗病毒藥物，是治療丙肝的唯一有效抗病毒藥物。并且對(duì)其它多種病毒感染也有效。（2）抗腫瘤作用：a-干擾素是臨床上應(yīng)用最廣的治療腫瘤的細(xì)胞因子。它通過直接抗腫瘤細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。（3）免疫調(diào)節(jié)作用：a-干擾素通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，從而間接地發(fā)揮抗病毒作用和抗腫瘤作用。以往所用的干擾素是采用特定的誘生劑誘導(dǎo)人白細(xì)胞，經(jīng)提取后制成，此為血源性干擾素。血源性干擾素容易被全血中的病毒污染，從而威脅使用者的健康;并且血源性干擾素提取純度低，比活性低，生產(chǎn)成本高。這些都嚴(yán)重地影響了干擾素在臨床上的使用價(jià)值。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，通過先進(jìn)的基因工程重組技術(shù)，可以在人體外大規(guī)模生產(chǎn)人干擾素，這就是基因工程干擾素。基因工程仆干擾素系從人細(xì)胞中克隆出a-干擾素基因，將此基因與大腸桿菌表達(dá)載體連接物構(gòu)成重組表達(dá)質(zhì)粒，然后轉(zhuǎn)化到大腸桿菌中，從而獲得高效表達(dá)人a-干擾素蛋白的工程菌。工程菌經(jīng)發(fā)酵后可收集到大量菌體，將菌體破裂，用先進(jìn)的生物工程手段將a-干擾素蛋白從菌體中分離、純化，即得到高純度的人基因工程a-干擾素。基因工程a-干擾素與血源性干擾素相比，具有沒有污染、安全性高、純度高、比活性高、成本低、療效確切等優(yōu)點(diǎn)?；蚬こ蘟-干擾素的出現(xiàn)，是干擾素研究工作的一項(xiàng)重大突破，它使得a-干擾素能進(jìn)入大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，人們能獲得大量活性高、療效好的a-干擾素，從而使a-干擾素能夠廣泛應(yīng)用于臨床，造福于人類。目前我國市場(chǎng)銷售的基因工程干擾素根據(jù)其來源和分子結(jié)構(gòu)的不同，有a-1b,a-2a,a-2b三種亞型，其中a