論質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)在工藝改進(jìn)過程中的應(yīng)用-以LP片包衣為例論文

II摘要by藥行業(yè)提高藥品質(zhì)量的發(fā)展方向。QbD方法對現(xiàn)有產(chǎn)品LP片的包衣工藝進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，解決工藝問題。同時(shí)借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合國內(nèi)現(xiàn)狀，梳理分析現(xiàn)行政策下QbD的具體做法，并就如何實(shí)施提出意見和建議。研究方法使用（nofExperient方法在包衣工藝改進(jìn)過程中進(jìn)行實(shí)施。通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來找出影響包衣工藝的關(guān)鍵因素以及因素間關(guān)系，再用全析實(shí)施結(jié)果，總結(jié)歸納實(shí)施的難點(diǎn)和可行性。研究結(jié)果和結(jié)論：實(shí)施雖然前期投入成本較高，但是其可以降低生產(chǎn)成本，提高企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量和市場競爭力。實(shí)施；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；藥品質(zhì)量IIIIQbDApplicationto-ACaseofCoatingPocessforLPabletAbstractBackground:UndertheFDA'sQbD(QualitybyDesign)hasbecomethedevelopmentforindustrydevelopmenttoObjective:QbDmethodswereintheimprovementofthecoatingprocessforthelegendtablestotheprocessproblem.AndtherecommendationsandtheproposalsputforwardbythepracticalpathwayunderthecurrentpolicieswiththeadvancedexperiencesinforeigncountriesinwiththecurrentconditionsinChina.Methods:wasemployedintheimprovementofthecoatingprocessthroughDOE(designofexperiment)method.Thefactorsthathaveimpactsoncoatingprocessandtheinterrelationsbetweenthesefactorsthroughorthogonalfullfactorialdesign.ontheresultsoftheimplementation,thedifficultiesandfeasibilityforthewerewiththeconsiderationofdomesticconditionsandtheabroadexperiences.ResultsandConclusion:theupfrontcostfortheimplementationofwashigher,buttheimplementationofcouldthecostandimprovetheproductqualityandcompetiveness.DesignofExperiment;PharmaceuticalqualityIIIIII目 錄第1章引言 11.1研究背景 11.2研究目的與意義 21.3相關(guān)概念確定 2第2章32.1數(shù)據(jù)來源 32.2研究方法 3第3章43.1對現(xiàn)有工藝的工藝?yán)斫?53.2工藝改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)評估 83.3使用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對影響包衣增重的因素進(jìn)行研究 93.4使用全析因設(shè)計(jì)進(jìn)行片面光潔度的影響因素進(jìn)行研究 203.5實(shí)施的現(xiàn)狀與趨勢 273.6工藝改進(jìn)實(shí)施結(jié)果評估 30第4章344.1針對藥品實(shí)施的建議 34第5章結(jié)論 3611第1章 引言制藥業(yè)與人們的生活和健康息息相關(guān)。藥品促進(jìn)了人類的健康，延長了人類的壽命。由于制藥業(yè)能明顯體現(xiàn)其社會效益和經(jīng)濟(jì)效益，它已成為世界各國廣泛重視并大力發(fā)展的產(chǎn)業(yè)。高增長、高科技、高投入、高回報(bào)、高競爭、高風(fēng)險(xiǎn)是這一產(chǎn)業(yè)的特它的發(fā)展與技術(shù)水平高低息息相本文參考A的仿制藥D實(shí)施例“QualitybynforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseeForm引入質(zhì)量源于生產(chǎn)時(shí)間等因素進(jìn)行對比分析與探索，討論如何運(yùn)用對產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)，對的實(shí)施提供建議。1.1研究背景傳統(tǒng)質(zhì)量理念則倡導(dǎo)通過在生產(chǎn)過程控制和生產(chǎn)之后的質(zhì)量檢驗(yàn)的方式進(jìn)行質(zhì)量管提出“好的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的國際著名質(zhì)量大師田口玄一博士認(rèn)好的質(zhì)量，首先是研發(fā)和設(shè)計(jì)出來的。可通過事先的“試驗(yàn)設(shè)計(jì)”實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的最優(yōu)產(chǎn)品組合、最優(yōu)質(zhì)量以及最低價(jià)格。把質(zhì)量管理的理念大大提升，從源頭上解決問題，正是秉承預(yù)質(zhì)量管理在經(jīng)歷了以質(zhì)量檢驗(yàn)為控制要件的檢驗(yàn)?zāi)Ｊ胶瓦^程控制與終點(diǎn)控制并重的生產(chǎn)模式后，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的藥品初始設(shè)計(jì)決定最終藥品質(zhì)量的理念已逐漸被業(yè)界接受，從“藥品質(zhì)量是檢測出來的“QbI”（Qualityby生產(chǎn)出來的”然后到“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)by質(zhì)量管理理念正在發(fā)生著前所未有的深刻變化。“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)Qualityby2006年正式推出，并將此理念在制藥行業(yè)推廣，至今已經(jīng)形成了與之對應(yīng)的設(shè)計(jì)模A也已陸續(xù)展開部分相應(yīng)的實(shí)踐性工作并取得了一定的經(jīng)驗(yàn)表明QbD的實(shí)施將是未來制藥工業(yè)監(jiān)管發(fā)展的近些年來，制藥行業(yè)出現(xiàn)的一些嚴(yán)重的產(chǎn)品質(zhì)量問題大多與藥品開發(fā)過程中的設(shè)計(jì)缺陷有關(guān)?；诖朔N情況，藥政部門的監(jiān)管越來越嚴(yán)格，要求也越來越高，意味著制藥企業(yè)在質(zhì)量的管理、提升方面都將面臨著越來越大的壓力。由于我國的制藥工業(yè)發(fā)展和行業(yè)監(jiān)管的歷史原因，目前一些產(chǎn)品已經(jīng)生產(chǎn)了很多年沒有得到更新。在這么22長的時(shí)間內(nèi)，技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)使今天的制藥行業(yè)發(fā)生了翻天覆地的變化，從設(shè)備、輔料以及管理手段方面都出現(xiàn)了更為優(yōu)異的條件，同時(shí)價(jià)格競爭也越來越激烈，壓力越來越大，在此背景下，如何適應(yīng)新的時(shí)代發(fā)展，減少生產(chǎn)過程中的損耗，降低成本，提高產(chǎn)品的質(zhì)量和市場競爭力，也就成為了各個(gè)制藥公司所面臨的最大問題。從另外的方面來講，一直以來，制藥行業(yè)對于技術(shù)創(chuàng)新關(guān)注得比較多，對提升產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)注方面相對比較少，而且很少把二者有機(jī)結(jié)合在一起。制藥行業(yè)屬于技術(shù)要求比較高的行業(yè)，提升質(zhì)量不僅僅是制造、管理環(huán)節(jié)的問題；從整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈來看、從長遠(yuǎn)來看，決定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素是技術(shù)。制造、管理只能解決一時(shí)問題，重視技術(shù)研發(fā)、建立自己的創(chuàng)新研發(fā)體系，才是解決質(zhì)量提升問題的根本之道。1.2研究目的與意義“質(zhì)量可控、安全有效”是藥品研發(fā)過程中首要遵循的原則，不論何種注冊分類的藥品，也不論屬于何種治療領(lǐng)域以及何種給藥途徑，都必須在研發(fā)中緊密圍繞這八個(gè)字開展各項(xiàng)工作。在這其中，質(zhì)量可控又是安全有效的前提條件，只有使藥品質(zhì)量處于良好的控制之下，才有可能獲得高質(zhì)量的藥品并進(jìn)而為臨床應(yīng)用的安全有效提供保障。近年來，國內(nèi)外制藥界為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量付出了巨大的努力，質(zhì)量控制模式也隨之不斷發(fā)生變化。經(jīng)歷了以質(zhì)量檢驗(yàn)為控制要件的檢驗(yàn)?zāi)Ｊ胶瓦^程控制與終點(diǎn)控制并重的生產(chǎn)模式，目前，藥品初始設(shè)計(jì)決定最終藥品質(zhì)量的理念已逐漸為業(yè)界所接受，形成了與之對應(yīng)的設(shè)計(jì)模式，相應(yīng)的實(shí)踐性工作已陸續(xù)展開并取得了一定的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，ICH也出臺了相關(guān)指導(dǎo)文件以及為設(shè)計(jì)與藥品質(zhì)量之間的關(guān)系進(jìn)行了闡述。本論文希望通過使用的方法結(jié)合片包衣工藝改進(jìn)的實(shí)例，對“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”如何在制藥企業(yè)實(shí)施作出探討，為制藥企業(yè)提供相關(guān)的思路。產(chǎn)品質(zhì)量，符合藥政部門越來越高的要求。1.3相關(guān)概念確定的概念理解PAGEPAGE308是cGMP藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法”。根據(jù)路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入的研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。其目的是使產(chǎn)品不需要監(jiān)管部門過多的監(jiān)管，實(shí)行藥品高效靈活的生產(chǎn)，持續(xù)可靠的生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品。從的實(shí)施方向上來看，在質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要想達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀必須從藥物研發(fā)以及“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QualitybyDesigQbD、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入即Q（包括Q8RQ9和Q10的加合。2.1數(shù)據(jù)來源

第2章 研究設(shè)計(jì)本論文中的產(chǎn)品相關(guān)數(shù)據(jù)主要來源于企業(yè)在實(shí)施工藝改進(jìn)過程中所產(chǎn)生和積累的工藝數(shù)據(jù)以及分析結(jié)果用作結(jié)果討論和分析的數(shù)據(jù)主要通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)軟件Miitab對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析來得到關(guān)于藥品工業(yè)對于D的實(shí)施現(xiàn)狀的數(shù)據(jù)主要來源于公開發(fā)表的文獻(xiàn)、參考資料以及網(wǎng)絡(luò)信息。2.2研究方法本文通過參考在2012年3月發(fā)布的《QualitybyDesignANDAs:Anfor工具來摸索如何在片包衣工藝改進(jìn)的過程中貫徹的思想，希望能探索出一種適用于工藝改進(jìn)的實(shí)施方式。通常認(rèn)為，建立一個(gè)良好的體系一般應(yīng)該包括如下幾個(gè)部分：1、確認(rèn)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬（CriticlQualityAttibutes2列出產(chǎn)品的知識空（KnowledgeSpace并進(jìn)行理解3建立產(chǎn)品處方工藝的控制空（Controlsace和設(shè)計(jì)空（Designspace使s的重現(xiàn)性與適用性符合預(yù)期要求4（ket）PAGEPAGE19和風(fēng)險(xiǎn)控制（Risk的影響、確認(rèn)和控制來自物料屬性和工藝中的變量、對整個(gè)過程進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定。根據(jù)以上思路，本文中使用的主要的研究方法如下：1、首先根據(jù)公司十多年來對片的包衣工藝的認(rèn)識，確認(rèn)片包衣工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性同時(shí)通過實(shí)際生產(chǎn)中的常用參數(shù)目標(biāo)值和范圍建立P片包衣工藝的知識空間，對現(xiàn)有的包衣工藝異常情況進(jìn)行描述。2、在建立知識空間之后，通過風(fēng)險(xiǎn)評估的方式，結(jié)合片目前出現(xiàn)的工藝異常情況，篩選出可能的關(guān)鍵工藝參數(shù)、起始物料屬性。3、對可能影響包衣工藝的的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)找出關(guān)鍵因素的影響趨勢，同時(shí)對因素之間的相互影響進(jìn)行考察。4、使用全析因設(shè)計(jì)進(jìn)一步對部分參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化最終建立新的控制空間和設(shè)計(jì)空間。5、通過文獻(xiàn)搜集法和總結(jié)分析法搜集國內(nèi)外關(guān)于醫(yī)藥研發(fā)的相關(guān)政策和現(xiàn)的必要性。6、對本次包衣工藝改進(jìn)過程中的可行性和難點(diǎn)進(jìn)行實(shí)施這一專題展開討論并提出對策與建議。第3章 研究結(jié)果片是本公司一個(gè)已有10年以上生產(chǎn)歷史的薄膜包衣固體口服制劑，其包衣工序的目標(biāo)包衣增重為3%，控制范圍為品有較多批次存在包衣增重緩慢，包衣材料損耗率較高、片面磨損的問題，同時(shí)部分批次產(chǎn)品外觀會出現(xiàn)表面不光滑的情況。經(jīng)過質(zhì)量部門召集、研發(fā)中心和生產(chǎn)部門參與的評估會議決定對P片的包衣工序進(jìn)行工藝改進(jìn)目標(biāo)是縮短包衣的時(shí)間并且改善片面外觀，減少包衣材料消耗，減低成本。整個(gè)工藝改進(jìn)過程將參考FDA發(fā)布的D實(shí)施例采用D中的實(shí)驗(yàn)設(shè)（）來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并使用Minitab前的產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上更深刻地理解產(chǎn)品知識建立關(guān)于P片薄膜包衣工藝的設(shè)計(jì)空間，并對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行控制，提高產(chǎn)品生產(chǎn)的效率以及成功率，同時(shí)也是對理念在實(shí)際生產(chǎn)中的實(shí)施進(jìn)行摸索，考察其實(shí)際效果。3.1對現(xiàn)有工藝的工藝?yán)斫釷uality1、列出產(chǎn)品的工藝屬性

表1片的工藝屬性指標(biāo)關(guān)鍵性理由外觀高產(chǎn)品外觀代表藥品的療效和質(zhì)量是否符合目標(biāo)患者人群鑒別高對患者的安全性非常重要硬度低藥片尺寸較小，是薄膜包衣片含量高高劑量-安全性差，低劑量-有效性差含量均勻度高含量不均勻意味著安全性或者療效問題有關(guān)物質(zhì)高有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)會帶來安全性問題溶出度高溶出度影響藥物的吸收和效果水分中水分可能引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化如穩(wěn)定性等脆碎度低薄膜包衣片微生物低固體制劑本身水分較少，包衣后有干燥過程并且原輔料均有質(zhì)量控制2、尋找可能的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵區(qū)域表2片關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵區(qū)域成品屬性檢驗(yàn)是否關(guān)鍵控制方式風(fēng)險(xiǎn)管理辦法鑒別所有鑒別測試關(guān)鍵質(zhì)量體系已有知識外觀物理測試關(guān)鍵過程控制物料控制已有知識顏色已有知識厚度處方工藝完整性藥片完整性、硬度、厚度測試關(guān)鍵工藝過程已有知識硬度已有知識脆碎度脆碎度已有知識含量和含量均勻度片重差異關(guān)鍵工藝過程和原料藥已有知識含量均勻度已有知識純度有關(guān)物質(zhì)關(guān)鍵原料藥已有知識溶出度溶出度已有知識崩解時(shí)限崩解時(shí)限處方工藝微生物限度微生物總量關(guān)鍵原料藥已有知識控制菌已有知識片產(chǎn)品對濕熱不敏感，比較穩(wěn)定，所以確定該產(chǎn)品包衣工序的關(guān)鍵質(zhì)量屬性為外觀。起始 壓片硬度：10-15kp物料屬性 包衣液濃度：15%

包衣轉(zhuǎn)速：6-8rpm預(yù)熱轉(zhuǎn)/停周期：無噴液速度：170g/min進(jìn)風(fēng)溫度：60-70℃出風(fēng)溫度：45-55℃進(jìn)風(fēng)溫度：60-70℃出風(fēng)溫度：45-55℃風(fēng)量：2000-2350cfm噴霧壓力：1.3扇面壓力：0.5噴槍數(shù)量：3個(gè)外觀有關(guān)物質(zhì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性3.1.3現(xiàn)有工藝異常的描述

圖1片薄膜包衣知識空間片目標(biāo)包衣增重為要120分鐘按照實(shí)際包衣增重2%左右的目標(biāo)來計(jì)算則需要噴入約6%的包衣材（固含量并且最終包衣完成的產(chǎn)品存在表面不光滑出現(xiàn)麻點(diǎn)的情況部分批次由于外觀檢查結(jié)果不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍從而導(dǎo)致不能放行，年度成功率約在92%?？偨Y(jié)其包衣過程中的工藝問題，主要有如下2點(diǎn)：1、久，同時(shí)包衣片出現(xiàn)磨損的情況。2、包衣片片面外觀不夠光潔3.2工藝改進(jìn)的風(fēng)險(xiǎn)評估3.2.1確定關(guān)鍵工藝參數(shù)、起始物料屬性與之間的關(guān)系；對于包衣增重緩慢和包衣外觀缺陷的影響因素如下：表3片包衣工序影響因素起始物料屬性風(fēng)險(xiǎn)評估理由現(xiàn)有控制策略素片硬度高素片硬度不夠時(shí)會導(dǎo)致片面缺陷壓片硬度>10kp包衣液濃度高包衣液濃度不恰當(dāng)會影響成膜質(zhì)量固定為20%關(guān)鍵工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估理由現(xiàn)有控制策略包衣轉(zhuǎn)速高直接影響片的磨損程度預(yù)熱轉(zhuǎn)/停周期高影響素片磨損程度無噴液速度高影響成膜質(zhì)量140進(jìn)風(fēng)溫度低配合噴液速度和出風(fēng)速度60-70℃出風(fēng)溫度高影響片的干燥速度和成膜質(zhì)量45-55℃進(jìn)風(fēng)風(fēng)量高影響成膜質(zhì)量2000-2350cfm噴霧壓力高壓力不恰當(dāng)影響片面外觀扇面壓力高壓力不恰當(dāng)影響片面外觀噴槍數(shù)量低數(shù)量無法變化33.2.2對現(xiàn)有工藝異常的分析綜合分析多個(gè)批次的生產(chǎn)參數(shù)，認(rèn)為片面外觀不好的主要原因在于：成但是效果不好。2、沒有做多個(gè)包衣液濃度包衣的研究，由于包衣增重速度緩慢，可能跟目前的包衣液濃度不合適有關(guān)系。3、噴液流量的大小、出風(fēng)溫度和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量會明顯影響成膜效果。通過對包衣工藝的評估，認(rèn)為在該產(chǎn)品包衣工藝中影響包衣效率的關(guān)鍵因素為噴液流量、進(jìn)風(fēng)溫度、包衣液濃度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。3.2.3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)整個(gè)實(shí)驗(yàn)分為兩個(gè)部分，第一部分采取4因素3水平的正交設(shè)計(jì)對噴液流量、出風(fēng)溫度、包衣液濃度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量等四個(gè)因素進(jìn)行考察。其考察指標(biāo)為包衣耗時(shí)，包衣外觀，優(yōu)選最佳參數(shù)組合，解決包衣過程中包衣增重緩慢導(dǎo)致包衣時(shí)間過久的問題。由于在整個(gè)包衣的過程之中，在不同階段需要采用不同的包衣液流量，所以仍然以外觀的片面光潔程度為指標(biāo)考察參數(shù)范圍，確定整個(gè)包衣過程的設(shè)計(jì)空間。實(shí)驗(yàn)設(shè)備采用車間的商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備。由于是對薄膜包衣過程進(jìn)行考察，所以采用空白片實(shí)驗(yàn)進(jìn)行考察以節(jié)約成本。3.3使用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)對影響包衣增重的因素進(jìn)行研究3.3.1考察影響包衣增重的因素正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是研究多因素、多水平的一種設(shè)計(jì)方法，它是根據(jù)正交性從全面試獲得較多的信息，該方法針對無交互作用因素水平和有交互作用因素水平均有效果，可以顯著減少工作量，在很多領(lǐng)域的研究中已經(jīng)得到應(yīng)用。將正交實(shí)驗(yàn)應(yīng)用于包衣參數(shù)的研究有助于更科學(xué)地得到工藝參數(shù)以解決包衣增重速度太慢的問題。包衣增重速度太慢通常的影響指標(biāo)為噴液流量、包衣液濃度、出風(fēng)溫度和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。其中噴液流量過大時(shí)會使片面形成粘連或者溶蝕片面，噴液流量過小又會使片面無法在片劑表面完全形成衣膜，造成片面缺損。包衣液濃度會影響到包衣時(shí)液滴在片面的延展性，濃度過低不容易被干燥，干燥時(shí)間長并且容易被磨損；濃度過高時(shí)會使液滴在片面不容易鋪開，液滴干燥后會形粗糙的外觀。出風(fēng)溫度主要影響干燥的效率，溫度過高會使液滴在尚未碰到片面表面的時(shí)候就被干燥，從而不能粘附在片面形成衣膜，溫度過低會使液滴不容易被干燥，造成橘皮等現(xiàn)象。包衣耗時(shí)的評價(jià)指標(biāo)為總噴液時(shí)間，單位為分鐘。外觀評價(jià)方式為每批取100片，按照薄膜衣片外觀標(biāo)準(zhǔn)判斷合格率合格率<80%記為0分>=88909598則依次記“2、4、6、8、10”。根據(jù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果優(yōu)選出最佳的參數(shù)組合。使用軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：針對基于噴液時(shí)間和片面外觀合格率指標(biāo)的正交試驗(yàn)以及因素選取一般來說，藥片包衣的主要過程是一定濃度的包衣液在氣壓的作用下形成微小的霧滴，然后霧滴被均勻噴射到片劑的表面，在未被干燥之前延展開來，然后熱風(fēng)帶走片劑表面的水分，使得延展開的霧滴中的固體物粘附在片劑表面，最終形成一層均勻的薄膜。包衣工序的決定性因素為包衣的片床溫度、包衣液的流量、包衣液的濃度和包衣風(fēng)量。包衣的片床溫度決定了微小的霧滴在片劑表面是否能夠很好的延展開并被干燥。如果片床溫度過低，那么霧滴會使片劑表面變得潮濕，包衣機(jī)中的片劑會彼此粘連，形成不好的外觀。如果片床溫度過高，那么霧滴在剛剛接觸片劑表面時(shí)就會被干燥，不能充分的延展并很好地形成薄膜。包衣液的流量決定了同等時(shí)間內(nèi)接觸到片劑的液體總量，如果流量過大，會使片劑表面過于潮濕而造成彼此粘連。如果流量過小，則片劑在包衣機(jī)的翻滾碰撞過程中會將表面上粘附的包衣材料磨損，造成不良外觀或者不能形成包衣膜。包衣液的濃度決定了包衣液的粘稠程度，濃度過高會使液滴的延展性能不好，濃度過低則會使液滴不容易被干燥，同時(shí)水分含量過高也會腐蝕到素片表面形成凹凸的外觀。包衣風(fēng)量的大小影響到霧滴水分的揮發(fā)速度，風(fēng)量過大會使霧滴在尚未到達(dá)片劑表面時(shí)就會被干燥，形成粉塵被帶走而不能粘附于片劑表面。風(fēng)量過小則會讓片劑表面上的水分不能被及時(shí)帶走，形成潮濕片劑的粘連，影響片劑外觀。鑒于以上的分析，選擇噴液流量、出風(fēng)溫度、包衣液濃度和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為設(shè)計(jì)因子，每個(gè)因子設(shè)置三水平，采用軟件中的田口設(shè)計(jì)來設(shè)計(jì)試驗(yàn)。最終選用9次，試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：因素水平的選定：在目前車間生產(chǎn)過程中，噴液流量的目標(biāo)值為量下的情況，將噴液流量范圍設(shè)定為該包衣粉的通常使用濃度范圍在15%到的實(shí)驗(yàn)參數(shù)范圍設(shè)定為1500cfm-2000cf采用平均分布的方式在上述范圍內(nèi)選取各因素的3個(gè)水平，影響包衣效果的因素和水平如表4表4影響包衣效果的因素及水平水平噴液流量g/min出風(fēng)溫度℃包衣液濃度進(jìn)風(fēng)風(fēng)量cfm11203515%150021504020%170031805025%2000表5試驗(yàn)號123411表5試驗(yàn)號12341111121222313334212352231623127313283213933設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)表表頭如表6所示：表6正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)表表頭因素噴液流量g/min出風(fēng)溫度℃包衣液濃度%進(jìn)風(fēng)風(fēng)量cfm列號123設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)表根據(jù)正交表確定實(shí)驗(yàn)方案以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果同時(shí)根據(jù)表頭設(shè)計(jì)將表5中的123、4列換成表4相應(yīng)的水平，即得到實(shí)驗(yàn)方案（表7，同時(shí)填入試驗(yàn)結(jié)果。表7正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)表實(shí)驗(yàn)號 噴液流量g/min

出風(fēng)溫度℃

包衣液濃度%

進(jìn)風(fēng)風(fēng)量

包衣耗時(shí)Min

包衣外觀1 120 35 15 1500 112 62 120 40 20 1700 120 63 120 55 25 2000 105 44 150 35 20 2000 97 45 150 40 25 1500 102 86 150 55 15 1700 94 87 180 35 25 1700 70 88 180 40 15 2000 78 109 180 55 20 1500 82 6下面將從極差分析與方差分析兩方面來對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)分析3.3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析極差分析極差分析極差分析是在目前工業(yè)試驗(yàn)中比較常見的一種分析方計(jì)算表格如表8K是各列相對水平是K的算術(shù)平均值。R是k1、k2、k3對應(yīng)的各列的極差。表8包衣耗時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析試驗(yàn)號 1 2 3 4

包衣耗時(shí)Min1 1 1 1 1 1122 1 2 2 2 1203 1 3 3 3 1054 2 1 2 3 975 2 2 3 1 1026 2 3 1 2 947 3 1 3 2 708 3 2 1 3 789 3 3 2 1 82K1 337 279 173 296 293 300 299 284 230 281 277 280k1 93.00 57.67 98.67k2 97.67 100.00 99.67 94.67k3 76.67 93.67 92.33 93.33R 根據(jù)R越大則對應(yīng)因素影響越主要的原則，判斷因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響的主次關(guān)系。由表8可知，影響包衣耗時(shí)的四個(gè)因素中，影響顯著性由大到小的順序?yàn)镃包衣液濃度>A噴液流量>B出風(fēng)溫度>D進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。通過k1kk3以in為最好，但是可以進(jìn)一步摸索更好的條件出風(fēng)溫度以35℃為最好包衣液濃度以15%為最好，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量以2000cfm為最好。綜合以上所有分析，針對包衣耗時(shí)的最優(yōu)組合是表9包衣外觀實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析試驗(yàn)號1234包衣外觀1111162122263133344212345223186231287313288321310933216K1161819202024162224182018k15.336.006.336.67k26.678.005.337.33k38.006.006.676.00R根據(jù)R值越大，對應(yīng)因素影響越主要的原則，判斷因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響的主次關(guān)系。由表8可知，影響包衣外觀的四個(gè)因素中，影響顯著性由大到小的順序?yàn)锳噴液流量>B出風(fēng)溫度>C包衣液濃度=D進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。通過k1kk3以in為最好。出風(fēng)溫度以2000cfm合以上所有分析，針對包衣外觀的最優(yōu)組合是方差分析通過前述極差分析，得到了影響因素之間的主次關(guān)系，卻無法定量說明因素對指軟件對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析Minitab可以根據(jù)響應(yīng)值計(jì)算出相應(yīng)的信噪比響應(yīng)表和均值響應(yīng)表，同時(shí)基于Delta值分配秩，其原理是將給最大的Delta1，給第二大的Delta2，依次類推。從均值響應(yīng)表中的水平平均值我們可以優(yōu)選可以提供最佳的結(jié)果的每個(gè)因子的水平數(shù)。使用結(jié)果：表10信噪比響應(yīng)表（望大）水平噴液流量g/min出風(fēng)溫度℃包衣液濃度%進(jìn)風(fēng)風(fēng)量cfm141.0039.2139.4339.81239.7939.8739.8739.32337.6739.3939.1739.333.320.660.700.49排秩1324表均值響應(yīng)表水平噴液流量g/min出風(fēng)溫度℃包衣液濃度%進(jìn)風(fēng)風(fēng)量cfm1112.3393.0094.6798.67297.67100.0099.6794.67376.6793.6792.3393.3335.677.007.335.33排秩1324以上數(shù)據(jù)表明，噴液流量對包衣耗時(shí)的信噪比和均值的影響最大，其次是包衣液的濃度，然后是出風(fēng)溫度和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。由于我們的目標(biāo)是盡量減少包衣耗時(shí)，所以需要能產(chǎn)生最小均值的因子水平響應(yīng)表中的水平平均值表明當(dāng)噴液流量為180g/i，出風(fēng)溫度為2000cfm主效應(yīng)圖確認(rèn)了這一水平組合的結(jié)果。信噪比主效應(yīng)圖數(shù)據(jù)均值噴液流量4140信噪比信噪比的均值38

出風(fēng)溫度120

150

180 35

40 55包衣液濃度 進(jìn)風(fēng)風(fēng)量4140393815信噪:望大

20 25

1500

1700

2000圖2信噪比主效應(yīng)圖11010090均值均值的均值

噴液流量

均值主效應(yīng)圖數(shù)據(jù)均值

出風(fēng)溫度120

150

180 35

40 551101009080

包衣液濃度 進(jìn)風(fēng)風(fēng)量15 20

25 1500

1700

2000圖3均值主效應(yīng)圖使用b將包衣外觀選擇為包衣耗時(shí)信噪比公式選擇為望大計(jì)算得到如下結(jié)果：表12信噪比響應(yīng)表（望大）水平噴液流量g/min出風(fēng)溫度℃包衣液濃度%進(jìn)風(fēng)風(fēng)量cfm114.3915.2217.8716.40216.0517.8714.3917.23317.8715.2216.0514.693.492.653.492.53排秩1324表13均值響應(yīng)表水平噴液流量g/min出風(fēng)溫度℃包衣液濃度%進(jìn)風(fēng)風(fēng)量cfm15.3336.0008.0006.66726.6678.0005.3337.33338.0006.0006.6676.0002.6672.0002.6671.333排秩1.531.54以上數(shù)據(jù)表明，噴液流量對包衣外觀的信噪比的影響最大，包衣液濃度的影響次之，然后是出風(fēng)溫度和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。對于均值，噴液流量和包衣液濃度的影響均等，其次是出風(fēng)溫度，最后是進(jìn)風(fēng)風(fēng)量。由于我們的目標(biāo)是盡量增加包衣外觀的分值，所以需要能產(chǎn)生最大均值的因子水平。由于在田口設(shè)計(jì)中，應(yīng)使信噪比最大化，所以響應(yīng)表中的水平平均值表明當(dāng)噴液流量為i出風(fēng)溫度為40℃包衣液濃度為15%，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為1500cfm時(shí)包衣外觀最佳。以下的主效應(yīng)圖確認(rèn)了這一水平組合的結(jié)果。信噪比主效應(yīng)圖噴液流量181716信信噪比的均值

出風(fēng)溫度14120

150

180 35 40 55包衣液濃度 進(jìn)風(fēng)風(fēng)量181716151415 20

25 1500

1700

2000圖4信噪比主效應(yīng)圖876

均值主效應(yīng)圖

均均值的均值

8765

優(yōu)選最佳的水平組合

圖5信噪比主效應(yīng)圖從極差分析和方差分析的計(jì)算結(jié)果得到了不同的優(yōu)化后的水平組合，列表如下：表14不同的優(yōu)選水平組合噴液速度出風(fēng)溫度包衣液濃度進(jìn)風(fēng)風(fēng)量包衣耗時(shí)極差分析3113方差分析3133包衣外觀極差分析3213方差分析3211使用中的預(yù)測田口結(jié)果功能，選擇列表中的不同水平組合，Minitab針對不同的因子設(shè)置來預(yù)測信噪比和均值。預(yù)測得到的結(jié)果如下：表預(yù)測值序號 水平組合 包衣耗時(shí) 外觀噴液速度出風(fēng)溫度包衣液濃度進(jìn)風(fēng)風(fēng)量信噪比均值信噪比均值1311337.183371-17.347182313336.919668.666-15.52716.663321337.841978-20104321138.319183.333-21.701810.66由于產(chǎn)品質(zhì)量相比起包衣耗時(shí)來說更加重要，同時(shí)我們希望包衣耗時(shí)最短，所以我們優(yōu)選組合3，即噴液流量為40℃，包衣液濃度為15%，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量為2000cfm的參數(shù)組合。以下的等值圖確認(rèn)了選擇的最優(yōu)結(jié)果。包衣耗時(shí)與出風(fēng)溫度,包衣液濃度的等值線圖55

包衣耗時(shí)< 7070–80–50 90–100–出風(fēng)溫度110–出風(fēng)溫度>4540

80901001101201203515.0

17.5

20.0包衣液濃度

22.5

25.0圖6包衣耗時(shí)與出風(fēng)溫度、包衣液濃度的等值線圖包衣外觀與出風(fēng)溫度,包衣液濃度的等值線圖55

包衣外觀< 44– 55– 650 6– 77– 8出風(fēng)溫度8– 9出風(fēng)溫度9–1045 > 10403515.0

17.5

20.0包衣液濃度

22.5

25.0圖7包衣外觀與出風(fēng)溫度、包衣液濃度的等值線圖包衣耗時(shí)與出風(fēng)溫度,進(jìn)風(fēng)風(fēng)量的等值線圖55

包衣耗時(shí)< 7070–80–50 90–100–出風(fēng)溫度110–出風(fēng)溫度>4540

8090100110120120351500

1600

1700

1800

1900

2000進(jìn)風(fēng)風(fēng)量圖8包衣耗時(shí)與出風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量的等值線圖包衣外觀與出風(fēng)溫度,進(jìn)風(fēng)風(fēng)量的等值線圖55

< 44– 55– 650 6– 77– 8出風(fēng)溫度8– 9出風(fēng)溫度9–1045 >1040351500

1600

1700

1800

1900

2000進(jìn)風(fēng)風(fēng)量圖9包衣外觀與出風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)風(fēng)量的等值線圖結(jié)論：得到最優(yōu)的參數(shù)為噴液流量40℃，包衣液濃度15%，進(jìn)風(fēng)風(fēng)量表16優(yōu)選的水平組合噴液速度出風(fēng)溫度包衣液濃度進(jìn)風(fēng)風(fēng)量水平數(shù)3213參數(shù)18040℃15%2000cfm驗(yàn)證模型的正確性使用優(yōu)化后的參數(shù)進(jìn)行了一批包衣生產(chǎn)，證實(shí)了參數(shù)的有效性，該批次包衣耗時(shí)82PAGEPAGE20重的時(shí)間有了較大幅度的縮短，很好地實(shí)現(xiàn)了效率和質(zhì)量提升。經(jīng)過優(yōu)化后，仍然存在的一些缺陷主要是片面不是很光滑，稍有粗糙。3.4使用全析因設(shè)計(jì)進(jìn)行片面光潔度的影響因素進(jìn)行研究3.4.1考察噴霧壓力、扇面壓力和流量之間的關(guān)系在確定了噴液流量、包衣液濃度、出風(fēng)溫度和進(jìn)風(fēng)風(fēng)量之后，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果，認(rèn)為主要的關(guān)鍵因素是噴液流量的變化與噴霧壓力以及扇面壓力不匹配所導(dǎo)致。噴霧壓力主要會影響片面表面的光滑程度。當(dāng)噴霧壓力過大時(shí)，液體會分散成非常小的霧滴，在噴液的過程中很容易被干燥，不能很好地在片面上成膜。當(dāng)噴霧壓力過小時(shí)，形成的霧滴會比較大，在片面不能充分地被延展從而形成不平滑的表面。扇面壓力的主要作用是將噴頭噴霧的液滴范圍控制在一定的橢圓形扇面內(nèi)。如果扇面過于偏圓形，則在片通過時(shí)容易出現(xiàn)在噴液區(qū)域停留時(shí)間過長，表面潮濕從而形成粘連的情況。如果扇面過于扁平則片在通過噴液區(qū)域時(shí)停留時(shí)間過短，表面沒有很好地接觸包衣液，從而影響包衣效率或者被磨損。噴液流量在前述的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中已經(jīng)被證明對片面外觀有關(guān)鍵影響，同時(shí)噴液流量也與噴霧壓力和扇面壓力有相互作用關(guān)系。當(dāng)鋪噴液流量較大的時(shí)候，相應(yīng)的噴霧壓力應(yīng)該較大以形成較細(xì)小的霧滴避免出現(xiàn)波紋狀成膜，同時(shí)扇面壓力也應(yīng)該較大以形成較扁平的區(qū)域使得片接觸液滴時(shí)間較短，使片表面可以迅速被干燥。反之，則應(yīng)該配合較小的噴霧壓力和較小的扇面壓力。由于在整個(gè)包衣的過程中，通常采用兩段式的噴液方式，第一階段噴液流量較小，隨著片表面逐漸形成了一層薄膜衣后轉(zhuǎn)入第二階段。第二階段由于片表面形成了一層薄膜衣，包衣流量可以適當(dāng)加大以提高包衣的效率，所以需要對噴液流量與噴霧壓力、扇面壓力之間的相互關(guān)系做一個(gè)考察。根據(jù)以上的分析，由于因素之間存在相互作用關(guān)系，所以選取噴霧壓力和扇面壓力以及流量三個(gè)因素對于片面光潔程度的影響進(jìn)行全析因設(shè)計(jì)。其中考察指標(biāo)為片面10010顯粗糙至光滑依次記為“2、4、6、8、10”分。全析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)是一種將多個(gè)因素進(jìn)行多水平交叉分組來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法，其特點(diǎn)是對所有因子的所有水平的所有組合進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和分析，所有因子所有水平的組合至少進(jìn)行一次實(shí)驗(yàn)。其優(yōu)點(diǎn)在于不僅可以檢驗(yàn)各個(gè)因素內(nèi)部使用不同水平之間有沒PAGEPAGE21有差異，也可以檢驗(yàn)多個(gè)因素之間是不是存在交互作用，可以有效地計(jì)算出主效應(yīng)和各階的交互作用。如果各個(gè)因素間不是獨(dú)立而是存在交互作用的話，那么其中只要一個(gè)因素的水平發(fā)生變化，那么其他因素的實(shí)驗(yàn)效果就會發(fā)生變化，反之如果各個(gè)因素不存在交互作用，則某一個(gè)因素的水平發(fā)生變化不會影響到其他因素的實(shí)驗(yàn)效果。同樣的，使用Minitab進(jìn)行全析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)如下：因素水平的選取根據(jù)P片的研發(fā)和生產(chǎn)歷史數(shù)據(jù)結(jié)合前述正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化后的噴液流量的參數(shù)選擇150g/in和180g/in作為噴液流量的兩個(gè)水平結(jié)合設(shè)備參數(shù)的能力噴霧壓力的范圍為和范圍為0.3bar和0.8bar的因素和水平如表17：表17影響包衣效果的因素及水平水平噴液流量g/min噴霧壓力bar扇面壓力bar11501.00.321801.50.8由上表可以看出這個(gè)是一個(gè)三因素兩水平的全析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)使用Minitab多水平因子設(shè)計(jì)如表18：表18全析因設(shè)計(jì)表標(biāo)準(zhǔn)序運(yùn)行序點(diǎn)類型區(qū)組ABC81112225211211131111134111214511122261111267112127811221設(shè)計(jì)全析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)表表頭如表19所示：表19全析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)表表頭因素噴液流量g/min噴霧壓力bar扇面壓力bar列號ABC18中的、、C列換成表19相應(yīng)的水平，即得到實(shí)驗(yàn)方案（表20，同時(shí)填入試驗(yàn)結(jié)果。PAGEPAGE24表片包衣全析因設(shè)計(jì)運(yùn)行序噴液流量g/min噴霧壓力bar扇面壓力bar片面光潔程度11501.00.3621801.50.3831501.50.8441801.00.8651501.00.8461501.50.31071801.00.3681801.50.810接下來使用方差分析的方法對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析用Minitab軟件對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行方差分析擬合因子為片面光潔程噴液速度、噴霧壓力和扇面壓力，計(jì)算結(jié)果見表21。表21片面光潔程度的估計(jì)效應(yīng)和系數(shù)來源自由度主效應(yīng)35.500018.90026.3001*噴液速度14.500016.644016.6440噴霧壓力10.50000.77550.7755扇面壓力10.500016.876016.87602因子交互作用329.500021.40567.1352*噴液速度*噴霧壓力14.50000.79070.7907噴液速度*扇面壓力112.500016.900016.9000噴霧壓力*扇面壓力112.50004.45424.45423因子交互作用14.50004.50004.5000*噴液速度*噴霧壓力*扇面壓力14.50004.50004.5000殘差誤差0***合計(jì)739.5000由于在此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之中實(shí)驗(yàn)沒有進(jìn)行中心點(diǎn)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)，沒有計(jì)算出方差分析中的組內(nèi)偏差結(jié)果（SSerror，也叫within的T值是通過組間均偏差為0，T值就會出現(xiàn)無法計(jì)算從而導(dǎo)致F值和P值不能計(jì)算得出結(jié)果。由于不能夠肯定三個(gè)因素的交互作用，無法保證3階交互作用是非顯著的，所以此處保留了高階項(xiàng)的計(jì)算。Minitab作出如下的半正態(tài)圖。圖中的點(diǎn)為因子效應(yīng)，因子效應(yīng)離擬合直線不遠(yuǎn)的因素就表明這些因素的標(biāo)準(zhǔn)化效應(yīng)是不顯著的；反之，其效應(yīng)則是顯著的。效應(yīng)的半正態(tài)圖片面光潔程度，Alpha= 0.05)C百分百分比

顯著A B C 00 100

200

300絕對效應(yīng)

400

500

600Lenth的PSE=128.062圖10效應(yīng)的半正態(tài)圖從半正態(tài)圖上可以看出，扇面壓力對片面光潔程度的影響作用為顯著，噴液速度和噴霧壓力對片面光潔程度的影響不顯著。從下面的效應(yīng)的pereto也能看出此結(jié)果。帕累托圖又叫排列圖、主次分析圖，該圖表按照是按照因素導(dǎo)致質(zhì)量問題發(fā)生的頻率大小為依據(jù)按照順序繪制的直方圖，其中條形的數(shù)學(xué)意義根據(jù)是目前已確認(rèn)或者可能的影響因素造成缺陷結(jié)果的頻率絕對值畫出的累積百分比圖，可以從大量數(shù)據(jù)中找出主要因素，用來分析主要矛盾。由于一般會采取優(yōu)先措施糾正造成最多數(shù)量缺陷的問題，所以帕累托圖可以體現(xiàn)出現(xiàn)出質(zhì)量改進(jìn)項(xiàng)目和質(zhì)量問題的重要程度。效應(yīng)的Pareto圖（響應(yīng)為片面光潔程度，Alpha= 0.05)482.0CB

因子名稱A 噴液速度B 噴霧壓力C 扇面壓力A項(xiàng)BC項(xiàng)ACABABC0 100

200

300效應(yīng)

400

500

600Lenth的PSE=128.062圖效應(yīng)的Pareto圖從半正態(tài)圖和Pareto并未顯示出扇面壓力與片面光潔程度之間的關(guān)系所以接下來利用Minitab線圖和曲面圖，直觀地來尋找各個(gè)參數(shù)跟片面光潔程度之間的關(guān)系。< 4< 44– 55– 66– 77– 88– 99–10> 1015010.3

扇面壓力*噴液速度

圖12等值線圖時(shí)，噴霧壓力應(yīng)設(shè)PAGEPAGE29置為1.5ba扇面壓力設(shè)置為0.8bar顯著影響因素，所以此時(shí)的參數(shù)組合也能保證較好的片面光潔程度。當(dāng)轉(zhuǎn)入包衣的第二階段時(shí)，噴液速度變?yōu)?.3bar可以保證較好的片面光潔程度。下面的曲面圖也能夠更加形象地看出參數(shù)之間的相互作用。片面光潔程度的曲面圖8面光潔程度6

108面光潔程度6

15010.34

4

噴霧壓力

噴液速度

扇面壓力

噴液速度

108面光潔程度64

扇面壓00

噴霧壓力圖13曲面圖力為為3.4.2形成新的控制空間1原有的產(chǎn)品控制工藝參數(shù)中并沒有設(shè)計(jì)預(yù)熱階段轉(zhuǎn)/停的周期經(jīng)過觀察和摸索，認(rèn)為在預(yù)熱階段設(shè)置轉(zhuǎn)/停的周期有助于在新的控制空間中加入了這一參數(shù)，并設(shè)置為5s/180s。3.4.3生產(chǎn)結(jié)果采用優(yōu)化后的參數(shù)進(jìn)行了3批的連續(xù)生產(chǎn)，使用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)對修改后的工藝進(jìn)行測試，檢測結(jié)果顯示，各項(xiàng)指標(biāo)（含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)）均符合現(xiàn)有的產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)，同時(shí)產(chǎn)品外觀得到了明顯改善。證明新的控制策略達(dá)到了目標(biāo)效果3.4.4形成產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間起始 壓片硬度：10-15kp物料屬性 包衣液濃度：15%

包衣轉(zhuǎn)速：6-8rpm預(yù)熱轉(zhuǎn)/停周期：5s/180s噴液速度：第一階段150g/min第二階段180g/min進(jìn)風(fēng)溫度：60-70℃出風(fēng)溫度：40℃進(jìn)風(fēng)溫度：60-70℃出風(fēng)溫度：40℃風(fēng)量：2000cfm噴霧壓力：1.5扇面壓力：第一階段0.8bar二階段0.3br噴槍數(shù)量：3個(gè)外觀有關(guān)物質(zhì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性圖片包衣工序設(shè)計(jì)空間3.4.5對產(chǎn)品的設(shè)計(jì)空間進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估表片包衣工序影響因素起始物料屬性變更前的風(fēng)險(xiǎn)評估理由變更后的控制策略變更后的風(fēng)險(xiǎn)素片硬度高素片硬度不夠時(shí)會導(dǎo)致片面缺陷壓片硬度>10kp低包衣液濃度高包衣液濃度不恰當(dāng)會影響成膜質(zhì)量固定為20%低關(guān)鍵工藝參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估理由現(xiàn)有控制策略包衣轉(zhuǎn)速高直接影響片的磨損程度低預(yù)熱轉(zhuǎn)/停周期高影響素片磨損程度低噴液速度高影響成膜質(zhì)量第一階段第二階段低進(jìn)風(fēng)溫度低配合噴液速度和出風(fēng)速度60-70℃低出風(fēng)溫度高影響片的干燥速度和成膜質(zhì)量40℃低進(jìn)風(fēng)風(fēng)量高影響成膜質(zhì)量2000cfm低噴霧壓力高壓力不恰當(dāng)影響片面外觀低扇面壓力高壓力不恰當(dāng)影響片面外觀第一階段第二階段低噴槍數(shù)量低數(shù)量無法變化3低3.4.6實(shí)時(shí)檢測和控制按照新的工藝參數(shù)和控制策略形成了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)批準(zhǔn)后應(yīng)用至商業(yè)化大生產(chǎn)中，對片包衣生產(chǎn)過程進(jìn)行多批次的持續(xù)檢測和控制，目前為止檢測53批，合格率100%，未再出現(xiàn)“麻片”的情況。3.5QbD實(shí)施的現(xiàn)狀與趨勢目前在國內(nèi)外實(shí)施的相關(guān)情況目前制藥領(lǐng)域的企業(yè)實(shí)施產(chǎn)品開發(fā)的常規(guī)思路是：首先收集關(guān)于目標(biāo)藥物或制劑的物理、化學(xué)、生物學(xué)的相關(guān)信息，確認(rèn)開發(fā)的目標(biāo)。在確認(rèn)了設(shè)計(jì)方向的前提下，過對參照藥品進(jìn)行試驗(yàn)等手段確定關(guān)鍵影響因素，同時(shí)結(jié)合所有物料、工藝參數(shù)的范圍，根據(jù)對處方知識的認(rèn)知和對工藝的控制程度，形成初始的處方工藝，最終完成開發(fā)目標(biāo)并實(shí)施藥品申報(bào)，然后通過驗(yàn)證生產(chǎn)保證產(chǎn)品的處方工藝的可持續(xù)性和質(zhì)量一致性。在藥品被批準(zhǔn)之后以及藥品整個(gè)生命周期包括后續(xù)的質(zhì)量提升過程中進(jìn)行管理的過程中，通過知識的積累不斷增加對產(chǎn)品處方和工藝的認(rèn)識，通過變更的實(shí)施和控制來建立更優(yōu)的工藝條件。在化學(xué)制藥領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)入實(shí)施階段，一些大公司比如的方法，提升了新產(chǎn)品和現(xiàn)有產(chǎn)品的工藝能力和靈活并且取得了良性的回報(bào)[9但在國內(nèi)這方面的應(yīng)用才剛剛開對于國內(nèi)大部分公司來D還僅僅處于學(xué)習(xí)階并不能大規(guī)模的展開由于D需要使用大量的實(shí)驗(yàn)來對條件進(jìn)行摸索，實(shí)施周期較長，同時(shí)要真正建立起實(shí)用的設(shè)計(jì)空間，實(shí)施成本較大，并且受到藥品變更注冊的法規(guī)限制，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的應(yīng)用，所以國內(nèi)制藥企業(yè)對于在大批量生產(chǎn)的過程中應(yīng)用。3.5.2美國作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于的試點(diǎn)美國A作為ICH成認(rèn)為bD體系應(yīng)包產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參（CriticalQality材料因素和工藝參數(shù)對于的影響、確認(rèn)和控制來自原材料和工藝中的變量、通過持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定。其中后三個(gè)部分屬于風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)控制范疇。同時(shí)認(rèn)為，盡管原理是近幾年提出的，但實(shí)際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過程已進(jìn)行了很多D的實(shí)只是未曾上升到理論的高為組織了一項(xiàng)and望提供一定的機(jī)會使得基于也增加FDA對該體系的實(shí)踐認(rèn)識。2005年7項(xiàng)新藥新申請和2項(xiàng)新藥補(bǔ)充申請被選取進(jìn)行該計(jì)劃。截至2007年6月，已有7項(xiàng)申請進(jìn)行了審評系統(tǒng)，其中5項(xiàng)已獲批準(zhǔn)，1項(xiàng)正在批準(zhǔn)之中，1項(xiàng)在審，其余43.5.3目前的藥品質(zhì)量提升面臨的主要問題在目前的制藥行業(yè)中，藥品質(zhì)量提升的主要困難主要體現(xiàn)在制藥企業(yè)幾乎都不愿意對原有的工藝和管理規(guī)程進(jìn)行改進(jìn)。由于藥物生產(chǎn)不同于其他產(chǎn)品，出于保證產(chǎn)品質(zhì)量安全性、一致性和有效性的目的，制藥公司的藥品被批準(zhǔn)生產(chǎn)后會執(zhí)行嚴(yán)格的變更控制，所有的處方和工藝未經(jīng)批準(zhǔn)都不能進(jìn)行改動。通常一個(gè)新藥研發(fā)出來到被批準(zhǔn)，其專利保護(hù)期有十多年至二十年。在這段漫長的時(shí)間內(nèi)，盡管科學(xué)技術(shù)有了很大的突破，原輔料和設(shè)備的科技和應(yīng)用方面都發(fā)生了日新月異的發(fā)展，但因?yàn)樯婕暗竭@些方面的修改必須向藥品監(jiān)管部門提出變更申請，新的工藝和管理規(guī)程從變更申請?zhí)峤坏綄徳u然后到最終批準(zhǔn)實(shí)施會有一個(gè)相當(dāng)漫長的周期這樣會耽誤時(shí)間和增加成本；同時(shí)大的變更需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，面臨成本過高以及失敗的風(fēng)險(xiǎn)。基于以上的種種考慮，現(xiàn)在幾乎所有廠家采取的策略就是保持現(xiàn)有產(chǎn)品被批準(zhǔn)的處方和工藝，如果不出現(xiàn)大的變化就不會進(jìn)行改進(jìn)。但是也面臨老的處方和工藝不能夠滿足對質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)和提升的要求，風(fēng)險(xiǎn)控制能力差的問題。3.5.4實(shí)施的必要性從符合法規(guī)要求的角度上來看實(shí)施D后將會獲得較為靈活的質(zhì)量管理手段：知和研究，對產(chǎn)品質(zhì)量控制中的風(fēng)險(xiǎn)有比較準(zhǔn)確的把握，那么對于風(fēng)險(xiǎn)過大的品種，質(zhì)量管理部門就可在日常的管理過程中給予該產(chǎn)品更密切的關(guān)注。2、通過技術(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)控制，減少產(chǎn)品的放行檢驗(yàn)，把握過程控制與終點(diǎn)控制之間的平衡，可以避免對以最終產(chǎn)品檢測作為終點(diǎn)控制手段的過度依賴。通過增加過程控制的比例，可以及時(shí)對產(chǎn)品的變化進(jìn)行監(jiān)控，有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量。3、通常藥品的研發(fā)應(yīng)貫穿于其生命周期中，所以具有非常頻繁的上市后變更申請。通過需進(jìn)行進(jìn)一步的變更注冊審批，減少上市后的變更等待時(shí)間。另外，當(dāng)對設(shè)計(jì)空間不是完全理解時(shí)，無論何種變更可能都會產(chǎn)生大量的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，很多情況下研究工作的目的性并不強(qiáng)，或者不是與變更內(nèi)容直接相關(guān)，所以會產(chǎn)生很多不必要的工作或者重復(fù)的工作。如果確定了設(shè)計(jì)空間，則可以有效地保證了空間內(nèi)變更的合理性，降低研發(fā)成本。PAGEPAGE30制藥企業(yè)若在研發(fā)和工藝設(shè)計(jì)階段對產(chǎn)品的工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)有充分的認(rèn)識，有大量實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持，而不是簡單地滿足藥監(jiān)法規(guī)和檢測標(biāo)準(zhǔn)，則該企業(yè)可以在一定程度上改進(jìn)工藝和管理規(guī)程設(shè)計(jì)，而不必重新申報(bào)，這樣可以充分滿足產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)提高的要求。同時(shí)，如果對產(chǎn)品知識有足夠的了解，可以對產(chǎn)品質(zhì)量更好的改進(jìn)和控制，降低生產(chǎn)成本，增加產(chǎn)品的市場競爭力，有利于企業(yè)的發(fā)展?；谝陨峡紤]，藥品企業(yè)實(shí)施是大勢所趨，同時(shí)也是藥品質(zhì)量體系提升的必然選擇。3.6工藝改進(jìn)實(shí)施結(jié)果評估3.6.1評估改進(jìn)后的生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力對于藥品質(zhì)量的控制，必須在藥品生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)中設(shè)計(jì)或構(gòu)建，質(zhì)量設(shè)計(jì)的重要性就在于使?jié)撛诘膯栴}最小化或不發(fā)生。在實(shí)施例中，我們可以明顯的看到，產(chǎn)品的包衣工藝在確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)之間的關(guān)系并優(yōu)化改進(jìn)之后，生產(chǎn)的流暢程度明顯提高，成品的質(zhì)量得到了明顯的改善，薄膜衣片的外觀更加光潔和美觀，也沒有再出現(xiàn)磨破邊角的情況。同時(shí)，包衣工藝的成功率大大提高，從92%提升到了100%。3.6.2生產(chǎn)過程中的成本分析物料成本：實(shí)施工藝改進(jìn)之前，產(chǎn)品每批次的包衣物料費(fèi)用為1200元，全年生產(chǎn)按80批計(jì)算，則全年包衣物料成本為96000元。經(jīng)過工藝改進(jìn)之后，生產(chǎn)過程中的物料損耗減少，每批次的費(fèi)用縮減為500元左右，每年降低成本約56000，降低幅度為58.3%。生產(chǎn)成本：生產(chǎn)中的工時(shí)成本包括人工和各項(xiàng)資源費(fèi)用，每小時(shí)約400元。實(shí)施工藝改進(jìn)之前產(chǎn)品每批次包衣需要約10分鐘折合成本733.33元全年生產(chǎn)按80批計(jì)算則全年工時(shí)成本為58666.67元。改進(jìn)工藝后每批包衣時(shí)間從每批次約分鐘縮小到約80分鐘每批次節(jié)約工時(shí)約30分鐘相當(dāng)于降低成本200元/批本16000元，降低幅度為27.27%。失敗成本：實(shí)施工藝改進(jìn)之前的平均包衣失敗率8%。由于包衣工序往往是工藝的最后一步，一旦失敗則會造成整批的損失按照每年失敗6批計(jì)算每個(gè)失敗批次費(fèi)用成本22000PAGEPAGE33132000降低為0。全年共降低成本132000元?？傆?jì)：按照全年包衣批次為80批計(jì)算，改進(jìn)包衣工序工藝后，每年將降低生產(chǎn)成本約204000元。實(shí)施成本分析：實(shí)施實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)前后一共進(jìn)行了17個(gè)批次實(shí)驗(yàn)，由于在實(shí)驗(yàn)過程之中使用了空白片并未使用含主藥的產(chǎn)品加上人工和物料成本其實(shí)驗(yàn)成本約為8000元/批次。共花費(fèi)136000元。結(jié)論：工藝改進(jìn)后，成本得到了較大程度的降低，能夠給工廠帶來較大的利潤提帶來的成本壓力也是巨大的。由于本次工藝改進(jìn)可以采用空白片來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并且僅僅是對包衣工藝進(jìn)行了摸索，如果對一個(gè)產(chǎn)品完整的從配制到壓片再到包衣的工藝進(jìn)行研究的話，成本將會是一個(gè)非常高昂的數(shù)字。3.6.3改進(jìn)后的優(yōu)點(diǎn)度有了較好的增加，縮短了產(chǎn)品的供貨周期，充分滿足了供貨的需要。生產(chǎn)周期的縮短不僅僅提高了廠房設(shè)施與設(shè)備的利用度，也大大加快了物料周轉(zhuǎn)的速度，有助于公司進(jìn)一步地降低運(yùn)營成本，獲得市場競爭力。實(shí)施的難點(diǎn)和可行性根據(jù)本次片包衣工藝改進(jìn)過程中的實(shí)施情況，結(jié)合一些文獻(xiàn)的參考，總結(jié)出實(shí)施的過程中有以下幾個(gè)難點(diǎn)：的實(shí)施對于公司內(nèi)部各個(gè)部門的溝通和要求較高：通過與其他的產(chǎn)品工藝改進(jìn)過程的比較我們發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行D的實(shí)施過程之中，由于對于產(chǎn)品各方面的因素考慮的程度需要非常深入細(xì)致，公司內(nèi)部各個(gè)部門之間的協(xié)調(diào)和溝通工作大大增加，包括3個(gè)主要方面：實(shí)施的關(guān)鍵特征，其重點(diǎn)在于實(shí)評估等，同時(shí)交流和溝通也提供了一個(gè)對工藝實(shí)施過程中難以明確說明的內(nèi)容予以梳理和討論的機(jī)會。2D實(shí)施過程中的會此類會議與常規(guī)的項(xiàng)目總結(jié)或者討論會議相著規(guī)模小、頻率高、針對性強(qiáng)的特征。一旦出現(xiàn)問題需要溝通，則迅速召開此類會議加以解決。此類會議通常還包括來自不同領(lǐng)域的專家，如統(tǒng)計(jì)學(xué)家、設(shè)備或者原輔料廠家的技術(shù)工程師等，通過對信息的交流提升對品種設(shè)計(jì)空間的認(rèn)識。3）對生產(chǎn)車間實(shí)驗(yàn)的參與。通常來說，藥品研發(fā)部門和質(zhì)量部門分別負(fù)責(zé)不同的技術(shù)工作，藥品研發(fā)部門負(fù)責(zé)新產(chǎn)品的開發(fā)，不參加生產(chǎn)車間已批準(zhǔn)產(chǎn)品的技術(shù)維護(hù)但是在本次D實(shí)施過程之中研發(fā)人員大量參與了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的過程并對整個(gè)過程進(jìn)行了跟蹤和分析。上述這些多方的交流和溝通的方式很有價(jià)值大家共同協(xié)力合問題得以及時(shí)解決。通過研發(fā)部門和質(zhì)量部門集體討論做出互補(bǔ)評價(jià)的方式，對設(shè)計(jì)空間和控制方案可以有更深入的了解。當(dāng)然，不得不指出的是，增加的大量交流雖然較好地提高了產(chǎn)品工藝的質(zhì)量，但其對于人員和技術(shù)資源大量的需求帶來了巨大的壓力，從目前來看不易施行于所有的項(xiàng)目。工藝過程中的關(guān)鍵參數(shù)大量增加，申報(bào)資料編寫難度大大增加雖然隨著產(chǎn)品信息的擴(kuò)展，申請人在對產(chǎn)品的知識理解方面形成了非常深刻的理的實(shí)施過程充分表明了申請人能夠有能力生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品，但是就編寫采用了料內(nèi)容通常更加全面，不僅包含了中要求中提到的內(nèi)容，也包含部分文件（如部分）的擴(kuò)展部分；同時(shí)，也需要針對體系的注冊資料中特別要求的編寫藥品全面質(zhì)量的摘要的部分進(jìn)行編寫。在這個(gè)過程中，對于資料詳盡程度的把握會出現(xiàn)因人而異的情況。不同品種甚至相同品種編寫的資料會由于討論和分析的角度不實(shí)施的過程中難免會遇到一些以目前的技術(shù)水平來說難以解決的問題，是否對這一部分內(nèi)容進(jìn)行描述和申報(bào)也會是一個(gè)判斷的難點(diǎn)。設(shè)計(jì)空間的可信度此次實(shí)施過程中嘗試了一些實(shí)施案例中采用的設(shè)計(jì)空間確定方法，例如首先擬定一定的模型，大概繪制出設(shè)計(jì)空間，然后對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的模型可信度，隨研發(fā)的深入，對于各種參數(shù)之間的影響關(guān)系在不斷發(fā)生變化，最終形成設(shè)計(jì)空間。在此過程中，由于存在著實(shí)驗(yàn)室、中試規(guī)模的數(shù)據(jù)是否具有代表性、多變量之間的相互影響是否被正確的評估、是否涵蓋了所有的關(guān)鍵新穎等等不確定的因素，導(dǎo)致目前的設(shè)計(jì)空間只能是建立在有限的知識水平上，不能完全被確定，有可能產(chǎn)生變更的風(fēng)險(xiǎn)，在這種情況下，變更的影響程度也許無法被設(shè)計(jì)空間預(yù)期并確認(rèn)，所以設(shè)計(jì)空間的應(yīng)用價(jià)值需進(jìn)一步完善。Technology,過程分析技術(shù)通過使用一系列的檢測工具，結(jié)合工藝過程中的周期性檢測、關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制、物料的質(zhì)量控制來確保最終產(chǎn)品品種達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。作為藥品生產(chǎn)過程的分析和控制系統(tǒng)的一部分，過程分析技術(shù)的目的是為提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率，創(chuàng)變量分析工具，過程控制工具，持續(xù)改善(CI)/知識管理(KM)/等認(rèn)為過程分析技術(shù)可提高對于生產(chǎn)過程和藥品的理解，加強(qiáng)對于藥品生產(chǎn)過程的控制，是一種在設(shè)計(jì)階段就能夠考慮到確保產(chǎn)品質(zhì)量的手段。但是由于目前過程分析技術(shù)的應(yīng)用受到很多條件的限制同時(shí)在很多時(shí)候，過程分析技術(shù)與最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)不能被非常明確的闡述。過程分析技術(shù)作為一種替代性的試驗(yàn)方法，可能存在一定的價(jià)值，但還需通過進(jìn)一步完善后方能確定是否可用于所用藥品的生產(chǎn)過程。風(fēng)險(xiǎn)評估的提示本次的實(shí)施過程中應(yīng)用了風(fēng)險(xiǎn)評估的方式來分析可能的影響因素，確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)高低的等級不同來對進(jìn)行不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，逐步進(jìn)行試驗(yàn)，有效地降低了成本并程中的風(fēng)險(xiǎn)降低措施和