小柴胡湯在慢性肝炎中的臨床運(yùn)用

小柴胡湯在慢性肝炎中的臨床運(yùn)用

在日本，小柴胡湯是最常用的方劑之一。然而，在1989年首次報(bào)道服用小柴胡湯后，日本厚生省于1996年宣布服用小柴胡湯會(huì)導(dǎo)致中質(zhì)性肺炎和副作用。當(dāng)時(shí)，人們談?wù)摰氖切〔窈鷾膰?yán)重副作用。筆者認(rèn)為,關(guān)于小柴胡湯是否導(dǎo)致嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎這一說法值得進(jìn)一步探討。通過收集1990年~1997年7月日本所診斷的100例小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的報(bào)告,從中醫(yī)角度研討日本運(yùn)用小柴胡湯治療慢性肝炎過程中出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的病機(jī)。利用中醫(yī)在中國的臨床運(yùn)用方面的背景,比較日本現(xiàn)代漢方藥(中藥)運(yùn)用方式并分析其原因。1臨床癥狀和治療藥物①患者多為中老年人,主要集中在50歲~70歲;②患者多有肝臟疾患,常見于丙型肝炎病毒感染的肝功能障礙、慢性肝炎或肝纖維化、肝癌;③多在連續(xù)服藥2~3個(gè)月之后發(fā)病;④既往有過呼吸系統(tǒng)疾病;⑤初發(fā)癥狀為突然發(fā)燒、勞作時(shí)咳嗽或勞作時(shí)咳嗽加重、干咳、呼吸困難;⑥胸部X線檢查有間質(zhì)性肺炎的彌漫性陰影(微細(xì)結(jié)節(jié)形或毛玻璃狀陰影,中下野多見),聽診可聞及細(xì)濕羅音;⑦小柴胡湯或干擾素的淋巴細(xì)胞刺激實(shí)驗(yàn)(DLST)多出現(xiàn)陽性反應(yīng);⑧支氣管肺泡灌注液可見淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,肺活檢見肺泡炎、肺間隔過度增生,尸體解剖發(fā)現(xiàn)彌漫性肺泡損傷和蜂窩狀改變;⑨停用小柴胡湯后肺炎好轉(zhuǎn),激素治療有效,再次用小柴胡湯又復(fù)發(fā);⑩患者多死于呼吸衰竭和肝功能障礙。2不同病因所導(dǎo)致的不良反應(yīng)中醫(yī)認(rèn)為,病毒性肝炎或由外感,或由飲食不節(jié)、濕熱濁毒隨之侵入人體,病變?cè)缙谝詽駸釢岫咎N(yùn)遏脾胃、濕熱蘊(yùn)蒸肝膽而形成濕熱中阻證。《金匱要略·黃疸病》曾指出:“谷氣不消,胃中苦濁,濁氣下流,小便不通……身體盡黃,名曰谷疸。”濕性黏膩,困阻中焦,脾失運(yùn)化,肝失疏泄,病程遷延,以致形成肝膽郁滯、脾土虛弱之證的慢性肝炎;若久郁化火,火熱傷陰,肝陰耗損累及腎,形成肝腎陰虛之證的慢性肝炎;若久留氣分而不化,正氣漸傷,正不勝邪,邪入血分,血行不暢又成瘀,則有氣滯瘀血之證的慢性肝炎,所以慢性肝炎分為肝膽濕熱證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證等。慢性肝炎雖然復(fù)雜多變,但是濕熱濁毒膠結(jié)是其發(fā)病發(fā)展的主要因素之一,所以治療慢性肝炎之標(biāo)實(shí),不僅要清熱解毒還要化濁解郁。慢性病反復(fù)遷延不愈,因濕濁不去,肝郁不解,則熱也難解,瘀也不易去。小柴胡湯解肝郁、疏肝氣,氣化則濕化,氣行則瘀去。對(duì)具體的疾病來說,在中國小柴胡湯運(yùn)用于以病毒性慢性肝炎(黃疸)、膽囊炎、膽結(jié)石等腑證為主,也運(yùn)用于痢疾、婦人傷寒、熱入血室等。治療慢性肝炎常用的方劑還有龍膽瀉肝湯、黃連解毒湯、茵陳蒿湯等。查閱1981年以后在中國關(guān)于小柴胡湯不良反應(yīng)報(bào)告,大部分是研討日本醫(yī)學(xué)雜志所登載的小柴胡湯副作用,中國國內(nèi)只有3例不良反應(yīng)報(bào)告。其中1例報(bào)告指出,由于沒有發(fā)現(xiàn)兼證的存在,治療少陽病時(shí)沒有顧及陰虛而用了大量柴胡(30g),使陰更受損、營衛(wèi)不和、陰不內(nèi)守造成發(fā)汗、惡寒。第2例報(bào)告中對(duì)少陽病的治療正確,但癥狀消失后仍繼續(xù)服用,損傷肝陰,引起目干、視物模糊等癥狀。第3例報(bào)告沒有考慮患者的虛弱體質(zhì),使用了小柴胡湯之后,損傷肝陰和肺陰,引起發(fā)熱、咳嗽等癥狀。從《傷寒論》的觀點(diǎn)來考慮這3例報(bào)告可以說都是“誤用”或“誤治”,是可以避免的變證,另外中國國內(nèi)至今尚未服用小柴胡湯導(dǎo)致死亡的病例報(bào)告。其實(shí)第1例和第3例所出現(xiàn)的發(fā)熱、惡寒和咳嗽等癥狀,相當(dāng)于在日本廣泛報(bào)道的使用小柴胡湯后所出現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎的臨床表現(xiàn),但中國的雜志中很少提及使用小柴胡湯不當(dāng)也可以出現(xiàn)不良反應(yīng)的報(bào)道。3醫(yī)生沒有小柴胡湯證候的思想首先有必要了解日本的醫(yī)學(xué)教育狀況。在日本只有經(jīng)過大學(xué)醫(yī)學(xué)部學(xué)習(xí)并通過國家醫(yī)師資格考試的人才具有診病權(quán)和處方權(quán)。但日本的醫(yī)學(xué)教育基本是按照西醫(yī)學(xué)體系,“生藥學(xué)”課程僅作為選修課介紹部分中藥方面的知識(shí),并沒有系統(tǒng)教授中醫(yī)理論的課程。因此,具有開中藥處方權(quán)力的醫(yī)生根本沒有“證”的概念,更談不上辨證論治。在臨床工作中,醫(yī)生只是按照西醫(yī)病名使用漢方藥(中藥),對(duì)慢性肝炎的治療就直接聯(lián)想到小柴胡湯,將小柴胡湯作為治療慢性肝炎的特效藥,根本不了解也不會(huì)考慮小柴胡湯的往來寒熱、胸脅苦滿、嘿嘿不欲飲食、心煩喜嘔,或胸中煩而不嘔,或渴,或腹中痛,或脅下痞硬,或心下悸、小便不利,或不渴、身有微熱,或咳等基本證候,沒有用中醫(yī)辨證論治的思想指導(dǎo)用藥,所以就常出現(xiàn)日本醫(yī)生給一個(gè)根本沒有小柴胡湯證候表現(xiàn)的慢性肝炎病人開小柴胡湯的現(xiàn)象。另一方面,日本是全民保險(xiǎn)國家,所有國民都參加國家醫(yī)療保險(xiǎn)。日本醫(yī)療保險(xiǎn)規(guī)定只能按照病名決定適用不適用醫(yī)療保險(xiǎn),而日本醫(yī)療保險(xiǎn)規(guī)定小柴胡湯只適用于治療慢性肝炎,而不去考慮辨證的問題,所以導(dǎo)致小柴胡湯有多用或亂用的傾向,因此小柴胡湯在日本很容易出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。4小柴胡湯治療慢性麻黃的療效日本民眾包括醫(yī)療人員認(rèn)為漢方(中藥)對(duì)急性病無效,起效慢,只能用于慢性病的調(diào)理,且長時(shí)間服用才能見效,所以在治療慢性病時(shí)長期使用同一個(gè)漢方藥(方劑)。筆者所收集的100例小柴胡湯導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎患者中,從服用小柴胡湯到間質(zhì)性肺炎發(fā)病時(shí)間平均是78.9d。病人服用小柴胡湯最短時(shí)間1個(gè)月,最長是一位57歲的女性慢性肝炎患者服用了3年8個(gè)月。也有1~2周發(fā)間質(zhì)性肺炎的病人,但他們都有停止服用小柴胡湯一段時(shí)間,停止服用之前服用半年~3年時(shí)間,而且1~2周發(fā)肺炎病人都是停止服用之間使用干擾素治療。肝炎病人長期服用小柴胡湯,由于柴胡的疏散和清熱過度、黃芩的清上焦熱過度,可導(dǎo)致肝和肺的虛證或各種變證,其結(jié)果易出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、氣短、易疲勞乏力等間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)。運(yùn)用小柴胡湯治療慢性肝炎改善癥狀或癥狀消失后,應(yīng)該根據(jù)病證的變化而調(diào)整用方,或者停止服用小柴胡湯,即中醫(yī)常說的“中病即止”。日本運(yùn)用小柴胡湯治療慢性肝炎的治療中,大多數(shù)病例有癥狀的改善或消失,但是日本醫(yī)生按照西醫(yī)檢查診斷,僅根據(jù)西醫(yī)檢查結(jié)果的變化(如HBV或HCV病毒的消失、肝功能GOT和GPT的改善、抑制肝纖維化等)決定患者的治療。無小柴胡湯證或出現(xiàn)小柴胡湯變證者長期服用小柴胡湯,則易出現(xiàn)壞證,甚至可致邪氣內(nèi)陷少陰或厥陰,并出現(xiàn)危重癥狀甚至死亡。5小柴胡湯中黑胡椒的用量柴胡有比較強(qiáng)的發(fā)散疏肝理氣的作用,用量過多易耗傷元?dú)夂徒蛞?所以目前在中國小柴胡湯中柴胡的用量較古代明顯偏少,以減輕柴胡耗傷正氣的作用,并增加了補(bǔ)氣的大棗用量。而在日本,小柴胡湯中柴胡的比重相對(duì)較大且未增加大棗的劑量,所以容易傷陰耗氣。本人認(rèn)為,日本的小柴胡湯劑量宜為柴胡5g、黃芩3g、半夏4g、大棗6g、人參3g、甘草2g、生姜1g。6小柴胡湯的局限性在中國,小柴胡湯有湯劑、散劑、丸劑等不同劑型,現(xiàn)在還是以湯劑為主,但要按照辨證加減。在日本適用醫(yī)療保險(xiǎn)的小柴胡湯只有“有效成分顆?！边@一劑型,其他劑型的小柴胡湯都不適用于醫(yī)療保險(xiǎn),且“有效成分顆?！彼母魉幩幜考八幜康谋壤际枪潭ǖ?不能加減,這就喪失了中醫(yī)學(xué)的精髓“辨證論治隨證更方”,如長期服用這種小柴胡湯就可能出現(xiàn)各種變證。7小柴胡湯的安全性關(guān)于間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率,只能參考1994年禁止干擾素和小柴胡湯并用以后的資料。根據(jù)厚生省的統(tǒng)計(jì),厚生省所定的小柴胡湯的間質(zhì)性肺炎是88例,其中10例死亡。服用小柴胡湯的病人數(shù)沒有絕對(duì)的統(tǒng)計(jì),大多數(shù)的報(bào)告說最少100萬,也有說200萬的報(bào)告。厚生省的報(bào)告認(rèn)為,小柴胡湯的間質(zhì)性肺炎發(fā)病率為1/20000~25000(0.005以下),即服用小柴胡湯的10萬病人中有4~5人出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎。此外,北海道大學(xué)調(diào)查的發(fā)病率是4.08/10萬,干擾素單獨(dú)使用的發(fā)病率是0.1~0.18%,特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的自然發(fā)生頻度是5/10萬。表2顯示,小柴胡湯治療慢性肝炎所產(chǎn)生的間質(zhì)性肺炎的發(fā)病和未服用小柴胡湯的慢性肝炎病人自然發(fā)生間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率幾乎相同。再看干擾素的發(fā)病率,比服用小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率高得多。所以,雖不能否定間質(zhì)性肺炎是小柴胡湯的不良反應(yīng),但也不能肯定間質(zhì)性肺炎是小柴胡湯所導(dǎo)致的“副作用”。至今沒有專門研究發(fā)病率的報(bào)告,還需要進(jìn)一步的研究和討論。8中醫(yī)對(duì)于明診在日本,小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的病例報(bào)告相當(dāng)多,但是由于日本醫(yī)生不懂中醫(yī)辨證,所有患者背景和癥狀資料都是按照西醫(yī)資料(實(shí)驗(yàn)結(jié)果、X線檢查、肺功能檢查等)進(jìn)行診治,根本沒有通過中醫(yī)的望聞問切,只有以主訴為主的幾種臨床癥狀,只看他們病例報(bào)告很難辨證。如間質(zhì)性肺炎病人的主訴,基本上都有發(fā)熱、干性咳嗽、呼吸困難、勞作短氣,除了這些癥狀以外沒有舌象脈象的記載,很難作出正確的辨證。中國國內(nèi)的報(bào)告在解釋日本運(yùn)用小柴胡湯所導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎,是由于肺陰虛所致而出現(xiàn)發(fā)熱、干性咳嗽、痰難以咯出等,惡化則呼吸困難甚至死亡。小柴胡湯治療慢性肝炎所致的間質(zhì)性肺炎的中醫(yī)辨證本人認(rèn)為有以下幾個(gè)方面。8.1小柴胡湯對(duì)間質(zhì)性肺炎的影響小柴胡湯等柴胡劑具有發(fā)散疏肝理氣作用,容易傷害肝陰,會(huì)導(dǎo)致肝陰虛或肝血虛。古代也有“劫肝陰”的說法,所以中國除了實(shí)證和氣滯以外很少運(yùn)用柴胡劑。不辨證亂用小柴胡湯肯定會(huì)導(dǎo)致肝陰虛或肝血虛、肝火上炎,損傷肺陰,導(dǎo)致肺陰虛,而出現(xiàn)發(fā)熱、干性咳嗽、呼吸困難、勞作短氣等癥狀。清代文獻(xiàn)中有柴胡誤治的變證,表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀,與日本使用小柴胡湯導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的癥狀很相似,此外還可能出現(xiàn)皮膚干燥、盜汗、氣短、易疲勞乏力等癥狀。由于日本醫(yī)生不懂辨證,只按照病名開處方,病位不在肝膽或虛證也給予小柴胡湯治療,本人認(rèn)為這并不是使用小柴胡湯所導(dǎo)致的“副作用”,而是“誤治”或“誤用”,是亂投小柴胡湯的結(jié)果。8.2繼續(xù)服用小柴胡湯會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生黃芩性味苦寒,歸心、肺經(jīng),清上焦熱,長期服用可損傷肺陰,出現(xiàn)低熱、干咳等虛熱癥狀,還可能出現(xiàn)惡寒、倦怠等感冒樣癥狀,都類似間質(zhì)性肺炎的初期癥狀。若仍繼續(xù)服用小柴胡湯,會(huì)使病情進(jìn)一步惡化,可能會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。慢性肝炎的HCV-RNA病毒可能會(huì)傷害肺泡和肺組織,出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的早期病理變化及咳嗽、發(fā)熱等癥狀。這類病人往往病情較長,年齡較大,“久病必虛”,致肺陰虛并可能會(huì)出現(xiàn)“虛勞”的表現(xiàn),再服用小柴胡湯后使陰虛更甚,也會(huì)導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的嚴(yán)重狀態(tài)。如徐大椿在《神農(nóng)本草經(jīng)注解》中說“虛勞者”再用柴胡,陰火加重,虛火上升,發(fā)熱咳嗽加重。8.3腦梗死超早期溶膠病柴胡、黃芩清肝膽熱,黃芩清上焦熱,二者長期服用可損傷肝陰和肺陰,既可導(dǎo)致肝陰虛又導(dǎo)致肺陰虛,而出現(xiàn)肝肺兩虛,表現(xiàn)為嚴(yán)重的干咳、發(fā)熱、呼吸困難等重癥。病情傳變到厥陰經(jīng)還可能會(huì)導(dǎo)致死亡。有的間質(zhì)性肺炎發(fā)病迅速,病情嚴(yán)重,類似傷寒論中的傳變到厥陰經(jīng)所出現(xiàn)的嚴(yán)重癥狀。8.4降低肝臟的毒副反應(yīng)柴胡性辛有發(fā)散疏肝的作用,如果過用可導(dǎo)致肝陰虛、肝失疏泄、氣不條達(dá),可能降低肝臟的解毒和代謝功能。由于日本醫(yī)生對(duì)慢性肝炎的治療常配合使用干擾素等藥物,導(dǎo)致肝臟代謝功能明顯降低,可能產(chǎn)生過敏性反應(yīng)。肝失疏泄、肝郁犯脾、肝脾不和,還可能出現(xiàn)食欲不振、惡心欲吐等癥狀。8.5發(fā)生體相關(guān)并發(fā)癥柴胡的疏肝作用過度消耗肝氣,氣血不足,出現(xiàn)倦怠和疲勞感等全身癥狀,類似間質(zhì)性肺炎初期癥