睡眠障礙及其發(fā)病機制

睡眠障礙及其發(fā)病機制

睡眠障礙是神經(jīng)物理學(xué)的一系列復(fù)雜疾病之一。分類復(fù)雜，臨床癥狀多樣，與病因病機密切相關(guān)。2005年美國睡眠醫(yī)學(xué)研究院提出的睡眠障礙國際分類(ICSD-2)將其分為8類,計90多種疾病。包括:失眠癥;與呼吸相關(guān)的睡眠障礙性疾患;非呼吸障礙性白天過度嗜睡;晝夜節(jié)律紊亂所致的睡眠障礙;異態(tài)睡眠;睡眠相關(guān)運動障礙性疾患;獨立癥狀群,正常變異,尚未定義者;其他睡眠障礙性疾患,如生理性(器質(zhì)性)睡眠障礙、非物質(zhì)性或已知生理情況性睡眠障礙和環(huán)境睡眠障礙等。據(jù)《全球睡眠調(diào)查:中國區(qū)域調(diào)查報告》結(jié)果顯示,在我國人群中45.4%的人存在睡眠障礙問題,并與抑郁或焦慮性心理障礙成正比。美國文獻報道,其國內(nèi)約有5000萬失眠者,睡眠過多及其他睡眠障礙相關(guān)性疾病也在逐年增加。睡眠醫(yī)學(xué)作為生命科學(xué)的一門重要邊緣學(xué)科,已為世界關(guān)注,著名科學(xué)雜志《Science》主編Bloom教授預(yù)言:睡眠及其基礎(chǔ)研究,將是21世紀神經(jīng)科學(xué)的兩個至關(guān)重要的領(lǐng)域之一。睡眠障礙的病因眾多,生理—心理因素、遺傳基因、機體素質(zhì)、環(huán)境條件、社會人際關(guān)系、精神刺激、軀體疾患、精神疾病、藥物不良反應(yīng)等都可引起。這些原因能導(dǎo)致腦內(nèi)睡眠中樞部位及功能發(fā)生異常,或由此導(dǎo)致的神經(jīng)生化改變,促使睡眠結(jié)構(gòu)和進程出現(xiàn)紊亂。睡眠障礙的發(fā)病機制更為復(fù)雜,正如ICSD-2分類而論,至今仍有許多未完全明了,現(xiàn)主要有如下幾種學(xué)說。此外,環(huán)境、軀體疾病、精神障礙及藥物等也是重中之因。體液學(xué)說:主要涉及到神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)對睡眠的影響,包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、免疫因子等。這些物質(zhì)在中樞特定部位或結(jié)構(gòu)的調(diào)控下,通過系列神經(jīng)生化的作用,釋放(抑制)或分泌入體液,參與機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維持睡眠—覺醒的正常運行。研究發(fā)現(xiàn)腦中雙側(cè)藍斑核2/3區(qū)域如遭受損壞,則腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)含量明顯下降,快波睡眠喪失,易醒、早醒,出現(xiàn)睡眠障礙。同NE一樣,5-羥色胺(5-HT)主要參與抑郁、焦慮及睡眠障礙等協(xié)同作用,如卒中或在腦損傷、腦缺氧情況下,5-HT可在損傷區(qū)或缺血區(qū)聚積,致使睡眠—覺醒周期發(fā)生異常,出現(xiàn)與情緒、行為、睡眠障礙等表現(xiàn)。有學(xué)者認為乙酰膽堿(Ach)能功能亢進和腎上腺素能功能低下,兩者失衡是導(dǎo)致失眠或多眠的發(fā)病機制之一。激素的分泌(如垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促性腺激素、生長激素、泌乳素、其靶腺的皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、性激素等)具有脈沖節(jié)律性特點,并受多種因素的影響,因此它們的失調(diào)可導(dǎo)致睡眠—覺醒異常。下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸激素參與睡眠障礙的發(fā)生、發(fā)展已為公認,而其又與神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)有關(guān),現(xiàn)仍認為腦內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)與下丘腦之間的神經(jīng)傳遞障礙是失眠、睡眠過多及快速動眼睡眠(REM)行為障礙的重要發(fā)病機制之一。卒中后患者發(fā)生“睡眠倒錯”現(xiàn)象臨床并不少見,其中與松果體內(nèi)(促黑激素)分泌失調(diào)有關(guān)。對下丘腦視交叉上核的動物毀損試驗,也得出了類似結(jié)果,卒中后抑郁一些患者睡眠障礙可能與此密切相關(guān)。研究證實,人的免疫功能在睡眠中會發(fā)生規(guī)律性變化,影響其相關(guān)的免疫物質(zhì)有淋巴細胞、自然殺傷細胞及多種免疫因子等,現(xiàn)已明確應(yīng)激性睡眠障礙所致的免疫功能異常除與HPA軸激素參與外,還受交感—腎上腺髓質(zhì)軸的調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)中樞某些神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞能產(chǎn)生細胞因子和補體等免疫因子,而神經(jīng)遞質(zhì)與這些因子關(guān)系密切,也參與睡眠機制調(diào)節(jié)。睡眠中樞學(xué)說包括睡眠的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu),睡眠—覺醒的神經(jīng)調(diào)控機制等。目前對下丘腦后部為覺醒中樞、前部為睡眠中樞的觀點有重要研究進展。新的理論認為睡眠與覺醒系由中樞神經(jīng)內(nèi)相互如鏈狀結(jié)構(gòu)連接的系統(tǒng)組織而調(diào)控,其中若有少數(shù)部位損害,或不產(chǎn)生持久的睡眠—覺醒狀態(tài)紊亂,因為其環(huán)路中有性質(zhì)相類似的神經(jīng)元可以代償。許多實驗證明下丘腦的視前區(qū)(POA)損傷可使動物睡眠顯著減少,故POA現(xiàn)被認為是與睡眠有關(guān)的主要腦區(qū);橋腦與中腦交界部的背外側(cè)被蓋核和腳間被蓋核也被認為是啟動REMS的重要結(jié)構(gòu),其內(nèi)神經(jīng)解剖部位、傳導(dǎo)纖維及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)若受到損傷,即可發(fā)生睡眠—覺醒障礙,如快速眼動睡眠行為異常、夢魘、睡癱癥、睡眠相關(guān)性痛性陰莖勃起等。與促REMS系統(tǒng)相反的是其抑制系統(tǒng),包括藍斑的NE能神經(jīng)元、腦干中縫核的5-HT能神經(jīng)元和下丘腦的組織胺能神經(jīng)元。一旦其正反饋環(huán)路遭到異常刺激或破壞,促覺醒系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也將發(fā)生障礙。晝夜節(jié)律周期學(xué)認為人體晝夜節(jié)律周期若被破壞,如生物鐘調(diào)節(jié)失衡等,則不可避免地會影響睡眠—覺醒規(guī)律,造成睡眠障礙。其中時差變化綜合征、倒班工作睡眠障礙、睡眠—覺醒節(jié)律紊亂等,便是常見之病。更為嚴重的是睡眠剝奪,如果強行改變睡眠晝夜節(jié)律,將睡眠剝奪,其直接的后果是出現(xiàn)思睡或嗜睡,并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)生化、免疫功能、分子生物學(xué)方面造成嚴重的變化,甚至危及生命。遺傳學(xué)說近年倍受關(guān)注。隨著分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的發(fā)展,睡眠障礙與遺傳、基因之間的關(guān)系密切。以色列和日本學(xué)者在2000年亞洲睡眠醫(yī)學(xué)研討會上提出,基因掌控哺乳動物的睡眠,并影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的變化。研究表明幾種睡眠障礙與遺傳、基因之間存在明顯的關(guān)聯(lián),如發(fā)作性睡病與人類白細胞抗原及hypocretin基因缺乏,致死性家族性失眠癥患者有元蛋白(PrP)基因(PRNP)的突變,睡后原因不明的猝死,或與LQTS基因異常有關(guān)等。睡眠障礙與睡眠環(huán)境、如強光、噪音、溫度異常密切相關(guān),較差的睡眠環(huán)境是引起睡眠障礙的最直接原因之一。噪音會引起體內(nèi)兒茶酚胺分泌量增加;長期居住在嘈雜或室溫不合環(huán)境中,可導(dǎo)致大腦興奮灶增強,加重睡眠障礙。軀體疾病導(dǎo)致睡眠障礙,原因多來自兩個方面,一是由于疾病本身癥狀或體征的折磨;二是疾病損害了與睡眠有關(guān)的中樞特定部位、使神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)、顱內(nèi)血液循環(huán)失衡;加之家庭、社會、病后心理、病區(qū)環(huán)境、醫(yī)護關(guān)系等諸多因素導(dǎo)致心理平衡障礙影響睡眠。精神因素性睡眠障礙發(fā)病機制來自多個方面,如劇烈生活事件刺激造成的睡眠障礙,研究最多的是NE系統(tǒng)。實驗觀察表明,此類患者夜間尿NE代謝產(chǎn)物水平明顯高于白天,提示其睡眠紊亂與夜間中樞NE活動增加有關(guān)。參與此類疾病的另一機制為下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸激素的變化,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)及糖皮質(zhì)類固醇增加等。CRF可直接作用于藍斑而促進NE系統(tǒng),使機體呈高警覺狀態(tài)。心理生理性失眠可因失眠而過分緊張,造成心理負擔(dān),以至日后形成“失眠神經(jīng)癥”或“失眠恐懼癥”,使心理睡眠障礙經(jīng)久不愈。精神疾病,包括神經(jīng)癥、精神分裂癥以及某些人格障礙等。其睡眠障礙的機制復(fù)雜,如有人認為,精神分裂癥REMs潛伏期縮短與膽堿能過度敏感有關(guān),Benson等發(fā)現(xiàn),患此病者的腦室大小比例與非快速眼動睡眠(NREMS)第3、4期睡眠成正比,提示腦形態(tài)異常是其共同病因。抑郁癥睡眠維持障礙、早醒與精神運動性激越是同時存在的,提示抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的喚醒作用增強,其生物學(xué)改變與NE及CRF活性過度等明顯相關(guān)。強迫癥主要以反復(fù)出現(xiàn)的強迫性思維和(或)強迫性動作為臨床特征。多數(shù)研究證實