睡眠障礙及其發(fā)病機(jī)制

睡眠障礙及其發(fā)病機(jī)制

睡眠障礙是神經(jīng)物理學(xué)的一系列復(fù)雜疾病之一。分類復(fù)雜，臨床癥狀多樣，與病因病機(jī)密切相關(guān)。2005年美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)研究院提出的睡眠障礙國(guó)際分類(ICSD-2)將其分為8類,計(jì)90多種疾病。包括:失眠癥;與呼吸相關(guān)的睡眠障礙性疾患;非呼吸障礙性白天過(guò)度嗜睡;晝夜節(jié)律紊亂所致的睡眠障礙;異態(tài)睡眠;睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙性疾患;獨(dú)立癥狀群,正常變異,尚未定義者;其他睡眠障礙性疾患,如生理性(器質(zhì)性)睡眠障礙、非物質(zhì)性或已知生理情況性睡眠障礙和環(huán)境睡眠障礙等。據(jù)《全球睡眠調(diào)查:中國(guó)區(qū)域調(diào)查報(bào)告》結(jié)果顯示,在我國(guó)人群中45.4%的人存在睡眠障礙問(wèn)題,并與抑郁或焦慮性心理障礙成正比。美國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道,其國(guó)內(nèi)約有5000萬(wàn)失眠者,睡眠過(guò)多及其他睡眠障礙相關(guān)性疾病也在逐年增加。睡眠醫(yī)學(xué)作為生命科學(xué)的一門重要邊緣學(xué)科,已為世界關(guān)注,著名科學(xué)雜志《Science》主編Bloom教授預(yù)言:睡眠及其基礎(chǔ)研究,將是21世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)的兩個(gè)至關(guān)重要的領(lǐng)域之一。睡眠障礙的病因眾多,生理—心理因素、遺傳基因、機(jī)體素質(zhì)、環(huán)境條件、社會(huì)人際關(guān)系、精神刺激、軀體疾患、精神疾病、藥物不良反應(yīng)等都可引起。這些原因能導(dǎo)致腦內(nèi)睡眠中樞部位及功能發(fā)生異常,或由此導(dǎo)致的神經(jīng)生化改變,促使睡眠結(jié)構(gòu)和進(jìn)程出現(xiàn)紊亂。睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜,正如ICSD-2分類而論,至今仍有許多未完全明了,現(xiàn)主要有如下幾種學(xué)說(shuō)。此外,環(huán)境、軀體疾病、精神障礙及藥物等也是重中之因。體液學(xué)說(shuō):主要涉及到神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)睡眠的影響,包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、免疫因子等。這些物質(zhì)在中樞特定部位或結(jié)構(gòu)的調(diào)控下,通過(guò)系列神經(jīng)生化的作用,釋放(抑制)或分泌入體液,參與機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,維持睡眠—覺(jué)醒的正常運(yùn)行。研究發(fā)現(xiàn)腦中雙側(cè)藍(lán)斑核2/3區(qū)域如遭受損壞,則腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)含量明顯下降,快波睡眠喪失,易醒、早醒,出現(xiàn)睡眠障礙。同NE一樣,5-羥色胺(5-HT)主要參與抑郁、焦慮及睡眠障礙等協(xié)同作用,如卒中或在腦損傷、腦缺氧情況下,5-HT可在損傷區(qū)或缺血區(qū)聚積,致使睡眠—覺(jué)醒周期發(fā)生異常,出現(xiàn)與情緒、行為、睡眠障礙等表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為乙酰膽堿(Ach)能功能亢進(jìn)和腎上腺素能功能低下,兩者失衡是導(dǎo)致失眠或多眠的發(fā)病機(jī)制之一。激素的分泌(如垂體的促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、促性腺激素、生長(zhǎng)激素、泌乳素、其靶腺的皮質(zhì)醇、甲狀腺激素、性激素等)具有脈沖節(jié)律性特點(diǎn),并受多種因素的影響,因此它們的失調(diào)可導(dǎo)致睡眠—覺(jué)醒異常。下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸激素參與睡眠障礙的發(fā)生、發(fā)展已為公認(rèn),而其又與神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)有關(guān),現(xiàn)仍認(rèn)為腦內(nèi)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)系統(tǒng)與下丘腦之間的神經(jīng)傳遞障礙是失眠、睡眠過(guò)多及快速動(dòng)眼睡眠(REM)行為障礙的重要發(fā)病機(jī)制之一。卒中后患者發(fā)生“睡眠倒錯(cuò)”現(xiàn)象臨床并不少見(jiàn),其中與松果體內(nèi)(促黑激素)分泌失調(diào)有關(guān)。對(duì)下丘腦視交叉上核的動(dòng)物毀損試驗(yàn),也得出了類似結(jié)果,卒中后抑郁一些患者睡眠障礙可能與此密切相關(guān)。研究證實(shí),人的免疫功能在睡眠中會(huì)發(fā)生規(guī)律性變化,影響其相關(guān)的免疫物質(zhì)有淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及多種免疫因子等,現(xiàn)已明確應(yīng)激性睡眠障礙所致的免疫功能異常除與HPA軸激素參與外,還受交感—腎上腺髓質(zhì)軸的調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)中樞某些神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞因子和補(bǔ)體等免疫因子,而神經(jīng)遞質(zhì)與這些因子關(guān)系密切,也參與睡眠機(jī)制調(diào)節(jié)。睡眠中樞學(xué)說(shuō)包括睡眠的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu),睡眠—覺(jué)醒的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制等。目前對(duì)下丘腦后部為覺(jué)醒中樞、前部為睡眠中樞的觀點(diǎn)有重要研究進(jìn)展。新的理論認(rèn)為睡眠與覺(jué)醒系由中樞神經(jīng)內(nèi)相互如鏈狀結(jié)構(gòu)連接的系統(tǒng)組織而調(diào)控,其中若有少數(shù)部位損害,或不產(chǎn)生持久的睡眠—覺(jué)醒狀態(tài)紊亂,因?yàn)槠洵h(huán)路中有性質(zhì)相類似的神經(jīng)元可以代償。許多實(shí)驗(yàn)證明下丘腦的視前區(qū)(POA)損傷可使動(dòng)物睡眠顯著減少,故POA現(xiàn)被認(rèn)為是與睡眠有關(guān)的主要腦區(qū);橋腦與中腦交界部的背外側(cè)被蓋核和腳間被蓋核也被認(rèn)為是啟動(dòng)REMS的重要結(jié)構(gòu),其內(nèi)神經(jīng)解剖部位、傳導(dǎo)纖維及網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)若受到損傷,即可發(fā)生睡眠—覺(jué)醒障礙,如快速眼動(dòng)睡眠行為異常、夢(mèng)魘、睡癱癥、睡眠相關(guān)性痛性陰莖勃起等。與促REMS系統(tǒng)相反的是其抑制系統(tǒng),包括藍(lán)斑的NE能神經(jīng)元、腦干中縫核的5-HT能神經(jīng)元和下丘腦的組織胺能神經(jīng)元。一旦其正反饋環(huán)路遭到異常刺激或破壞,促覺(jué)醒系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也將發(fā)生障礙。晝夜節(jié)律周期學(xué)認(rèn)為人體晝夜節(jié)律周期若被破壞,如生物鐘調(diào)節(jié)失衡等,則不可避免地會(huì)影響睡眠—覺(jué)醒規(guī)律,造成睡眠障礙。其中時(shí)差變化綜合征、倒班工作睡眠障礙、睡眠—覺(jué)醒節(jié)律紊亂等,便是常見(jiàn)之病。更為嚴(yán)重的是睡眠剝奪,如果強(qiáng)行改變睡眠晝夜節(jié)律,將睡眠剝奪,其直接的后果是出現(xiàn)思睡或嗜睡,并對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)生化、免疫功能、分子生物學(xué)方面造成嚴(yán)重的變化,甚至危及生命。遺傳學(xué)說(shuō)近年倍受關(guān)注。隨著分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的發(fā)展,睡眠障礙與遺傳、基因之間的關(guān)系密切。以色列和日本學(xué)者在2000年亞洲睡眠醫(yī)學(xué)研討會(huì)上提出,基因掌控哺乳動(dòng)物的睡眠,并影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的變化。研究表明幾種睡眠障礙與遺傳、基因之間存在明顯的關(guān)聯(lián),如發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原及hypocretin基因缺乏,致死性家族性失眠癥患者有元蛋白(PrP)基因(PRNP)的突變,睡后原因不明的猝死,或與LQTS基因異常有關(guān)等。睡眠障礙與睡眠環(huán)境、如強(qiáng)光、噪音、溫度異常密切相關(guān),較差的睡眠環(huán)境是引起睡眠障礙的最直接原因之一。噪音會(huì)引起體內(nèi)兒茶酚胺分泌量增加;長(zhǎng)期居住在嘈雜或室溫不合環(huán)境中,可導(dǎo)致大腦興奮灶增強(qiáng),加重睡眠障礙。軀體疾病導(dǎo)致睡眠障礙,原因多來(lái)自兩個(gè)方面,一是由于疾病本身癥狀或體征的折磨;二是疾病損害了與睡眠有關(guān)的中樞特定部位、使神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)、顱內(nèi)血液循環(huán)失衡;加之家庭、社會(huì)、病后心理、病區(qū)環(huán)境、醫(yī)護(hù)關(guān)系等諸多因素導(dǎo)致心理平衡障礙影響睡眠。精神因素性睡眠障礙發(fā)病機(jī)制來(lái)自多個(gè)方面,如劇烈生活事件刺激造成的睡眠障礙,研究最多的是NE系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)觀察表明,此類患者夜間尿NE代謝產(chǎn)物水平明顯高于白天,提示其睡眠紊亂與夜間中樞NE活動(dòng)增加有關(guān)。參與此類疾病的另一機(jī)制為下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸激素的變化,如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)及糖皮質(zhì)類固醇增加等。CRF可直接作用于藍(lán)斑而促進(jìn)NE系統(tǒng),使機(jī)體呈高警覺(jué)狀態(tài)。心理生理性失眠可因失眠而過(guò)分緊張,造成心理負(fù)擔(dān),以至日后形成“失眠神經(jīng)癥”或“失眠恐懼癥”,使心理睡眠障礙經(jīng)久不愈。精神疾病,包括神經(jīng)癥、精神分裂癥以及某些人格障礙等。其睡眠障礙的機(jī)制復(fù)雜,如有人認(rèn)為,精神分裂癥REMs潛伏期縮短與膽堿能過(guò)度敏感有關(guān),Benson等發(fā)現(xiàn),患此病者的腦室大小比例與非快速眼動(dòng)睡眠(NREMS)第3、4期睡眠成正比,提示腦形態(tài)異常是其共同病因。抑郁癥睡眠維持障礙、早醒與精神運(yùn)動(dòng)性激越是同時(shí)存在的,提示抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的喚醒作用增強(qiáng),其生物學(xué)改變與NE及CRF活性過(guò)度等明顯相關(guān)。強(qiáng)迫癥主要以反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫性思維和(或)強(qiáng)迫性動(dòng)作為臨床特征。多數(shù)研究證實(shí)