抗抑郁藥研發(fā)的研究進展

抗抑郁藥研發(fā)的研究進展

隨著人們生活方式的加快，工作壓力不斷增加，抑郁患者的數(shù)量日益增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2002年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,全球約有1.54億人患有不同程度的抑郁癥,目前該疾病已成為世界第四大疾患。專家預測,今后20年,抑郁癥將會上升為臨床第二大常見病。因此,開發(fā)療效更高、不良反應更少的新型抗抑郁藥已成為制藥研發(fā)者共同追求的目標。在當前抗抑郁藥市場中,全球各制藥公司通過多種途徑開發(fā)新抗抑郁藥,現(xiàn)簡述如下。1來拉法辛的產(chǎn)品及其應用當今藥品生命周期管理策略為:開發(fā)抗抑郁藥的新制劑或新劑型(如采用先進的藥物輸送系統(tǒng)),開發(fā)其代謝物或者異構(gòu)體等,提高已普遍被患者接受的藥物臨床療效,或規(guī)避因?qū)＠狡谒斐傻慕?jīng)濟損失。但與現(xiàn)有抗抑郁藥相比,近年新開發(fā)的藥物制劑療效并不十分顯著,或其優(yōu)勢微乎其微,而價格卻較上一代產(chǎn)品高出許多,因此難以為患者所接受。隨著臨床抗抑郁治療不斷推廣,其對新藥的要求也在逐步提高。藥品的高“性價比”已成為臨床藥物選用的重要因素之一,這也正是新型抗抑郁藥必須面臨的市場考驗?；菔瞎狙兄频娜ゼ孜睦ㄐ?desvenlafaxine,Pristiq)是文拉法辛(venlafaxine,Effexor)的活性代謝產(chǎn)物,2008年5月獲美國FDA批準用于治療成人重度抑郁障礙(MDD)。文拉法辛是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SSNRI)的首個上市產(chǎn)品,也是首個獲得FDA批準的SSNRI類藥物,為目前臨床最常用的抗抑郁藥。生命周期管理的目標是期望去甲文拉法辛的上市能彌補由于文拉法辛專利到期帶來的經(jīng)濟損失。2007年文拉法辛的銷售額達38億美元,但其進一步市場拓展必然受到專利即將到期(至2010年)的影響。惠氏公司計劃用數(shù)年時間以去甲文拉法辛取代文拉法辛。然而,去甲文拉法辛在美國上市后的市場表現(xiàn)差強人意,其銷售業(yè)績平平。2008年4月,惠氏公司不得不采取價格策略(去甲文拉法辛以20%的價格折扣)吸引患者換用藥物。對于專利藥物,將現(xiàn)有產(chǎn)品進行給藥系統(tǒng)改造是產(chǎn)品周期管理的另一策略。例如,為了減少給藥次數(shù),將文拉法辛開發(fā)成延長釋放型文拉法辛;或從仿制藥中開發(fā)專利產(chǎn)品。Labopharm制藥公司目前正在開發(fā)一日1次用新型抗抑郁藥曲唑酮(trazodone,DDS-04A),該藥屬于三唑吡啶類抗抑郁藥,可選擇性阻斷5-HT再吸收,并可微弱阻止去甲腎上腺素重吸收,其抗抑郁作用類似三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑(MAOI),但其對心血管系統(tǒng)毒性小,無抗膽堿不良反應,較適用于老年或伴有心血管疾病的抑郁癥患者。2008年9月,該公司遞交了緩釋曲唑酮的新藥申請,該申請的依據(jù)為5項關(guān)鍵性藥動學研究數(shù)據(jù),以及其在北美進行的Ⅲ期臨床研究中獲得的喜人結(jié)果。2非典型抗精神病藥物制藥公司通常采用兩種途徑提高抗抑郁藥的銷售業(yè)績,一是通過對現(xiàn)有抗抑郁藥的研究,擴大藥物的其他適應證,從而拓展臨床用途;二是開發(fā)已批準用于精神疾病藥物的抗抑郁適應證。例如,2007年6月輝瑞公司研制的抗驚厥藥普瑞巴林(pregabalin,Lyrica)向FDA遞交用于治療纖維肌痛綜合征申請。禮來公司隨即如法炮制,2008年6月FDA批準其SSNRI抗抑郁藥度洛西汀(duloxetine,Cymbalta)用于治療纖維肌痛綜合征。其實,在非典型抗精神病藥物研發(fā)早期即發(fā)現(xiàn)其具有一定的抗抑郁效果。有學者甚至認為,若非5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的問世,該類藥物可能會更早開發(fā)用于抑郁癥治療。目前處于Ⅲ期或Ⅳ期臨床研究的用于MDD單藥療法或輔助治療的藥物有:阿斯利康公司的治療精神分裂癥藥物喹硫平緩釋片,輝瑞公司的精神分裂癥治療藥物甲磺酸齊拉西酮(Geodon),百時美施貴寶公司的精神分裂癥治療藥物阿立哌唑(aripiprazole,Abilify)。正在進行的一些臨床研究著重研究非典型抗精神病藥物對睡眠的改善作用。從這點分析,該類藥物與現(xiàn)有的抗抑郁藥相比具有一定優(yōu)勢。2008年2月阿斯利康向FDA遞交了喹硫平緩釋片用于治療抑郁癥的補充新藥申請,5月遞交了其用于治療廣泛性焦慮癥(GAD)的補充新藥申請,成為首個申請用于GAD的非典型抗精神病藥物。2007年11月,阿立哌唑成為首個獲準用于MDD輔助治療的非典型抗精神病藥物。3抗抑郁藥的展望專家預測,到2010年,全球抗抑郁藥市場將呈下滑趨勢。如果未成功研發(fā)出具有全新作用機制的抗抑郁藥,未能從根本上改變抑郁癥的治療方式,那么全球抗抑郁藥中、長期市場前景不容樂觀。具有全新作用機制的抗抑郁候選藥物目前正處于中、后期研發(fā)階段,這些藥物可能對抑郁癥治療未能產(chǎn)生根本變革,但與現(xiàn)有抗抑郁藥相比,其不良反應、耐受性等方面具有優(yōu)越性,或與現(xiàn)有抗抑郁藥的協(xié)同作用也許能使這類藥物在這個市場走得更遠,成為受歡迎的二、三線藥物或作為輔助治療藥物可能獲得更多市場份額。目前主流抗抑郁藥SSRI或SSNRI具有起效慢、響應率低、順應性差等缺點,并可引起性功能障礙,制藥企業(yè)致力于研發(fā)新類型、新作用機制、療效更好的抗抑郁藥。目前正處于中、后期研發(fā)階段的抗抑郁藥見表1,本文簡單介紹正處于Ⅲ期臨床研究的抗抑郁藥物。3.1藥物治療抑郁癥的安全性研究阿戈美拉汀預計不久將在歐盟獲批,其為全新作用機制的抗抑郁藥,為褪黑素(M1/M2)受體激動劑,也是5-HT2C受體拮抗劑。本品由諾華和施維雅共同開發(fā),該產(chǎn)品可改善睡眠而無鎮(zhèn)靜作用,其優(yōu)點是不引起性功能障礙或體重增加等不良反應。然而,由于其長期治療抑郁癥的療效尚未確定(非安全性方面),2006年施維雅在歐盟的上市許可申請未獲通過。諾華和施維雅公司在隨后的試驗中著重對其長期有效性(包括焦慮綜合征方面的有效性)展開研究,以解決歐盟提出的問題。諾華開展的針對該藥的4項大型Ⅲ期臨床研究正在美國進行,有望于2009年結(jié)束。3.2沙瑞度坦與其它藥物聯(lián)合用藥賽諾菲-安萬特公司正在開發(fā)的沙瑞度坦(saredutant)為速激肽-2受體阻斷劑。該藥耐受性良好,但其Ⅲ期臨床研究結(jié)果并不確切。該公司目前正在進行兩項關(guān)于沙瑞度坦與依他普侖(escitalopram)以及帕羅西汀(paroxetine)聯(lián)合用藥的研究,在對其結(jié)果進行評估后決定是否提交該藥的上市申請。沙瑞度坦的成功研發(fā)及上市對眾多致力于NK受體及促腎上腺激素釋放因子(CRF)研究的制藥公司無疑是重大利好。然而,賽諾菲-安萬特公司一直等待聯(lián)合用藥的研究結(jié)果,似乎也預示著沙瑞度坦作為單用抗抑郁藥效果并不樂觀。3.3基于lu-aa-214維拉佐酮正處于Ⅲ期臨床研究階段,其為結(jié)合選擇性5-HT再吸收抑制劑及5-HT1A部分激動劑特性的一種新型抗抑郁藥物。該藥的Ⅲ期臨床研究始于2006年3月,共有410例受試者參加。2008年美國精神病學年會公布了維拉佐酮的療效、耐受性及遺傳性生物標記的研究結(jié)果。第二項Ⅲ期臨床研究始于2008年3月,受試者達475例,該研究將同時收集生物標記反應的數(shù)據(jù),其新藥申請有望2009年遞交。丹麥Lundbeck公司和日本Takeda共同開發(fā)的焦慮障礙治療藥Lu-AA-21004為5-HT調(diào)節(jié)劑和促進劑,具有全新的作用機制,能抑制5-HT再攝取,同時部分阻斷5-HT1A受體。該藥的Ⅲ期臨床研究中受試者達2000例,另外參與GAD研究的受試者也達2000例。該研究始于2007年12月,新藥研究申請有望于2010年遞交。目前的研究結(jié)果顯示,Lu-AA-