EO滅菌驗(yàn)證解讀課件

醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌工藝過程確認(rèn)和控制（ISO11135：2014）

李元春高級審核員

規(guī)定醫(yī)療器械產(chǎn)品在工業(yè)與醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的EO滅菌過程的開發(fā)，確認(rèn)和常規(guī)控制要求。不適用與ISO2007版相同

范圍規(guī)定醫(yī)療器械產(chǎn)品在工業(yè)與醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)的EO滅菌過程的開發(fā)，確部分引用標(biāo)準(zhǔn)ISO11135：2014醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌-環(huán)氧乙烷醫(yī)療器械滅菌過程開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求ISO10993-7醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第7部分環(huán)氧乙烷殘留量ISO11607-1，-2《最終滅菌醫(yī)療器械包裝》ISO11737-1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌微生物學(xué)方法第1部分產(chǎn)品微生物數(shù)量的測定ISO11737-2醫(yī)療器械滅菌微生物學(xué)方法第2部分確認(rèn)滅菌過程的無菌試驗(yàn)

部分引用標(biāo)準(zhǔn)ISO11135：2014醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌-環(huán)GB18279:2000/idtISO11135:94術(shù)語34個(gè)2007版取消原來12個(gè)；ISO11135:2007術(shù)語48個(gè)，增加生物負(fù)載，化學(xué)指示物

D值/D10值，過度殺滅，過程變量等27個(gè)；ISO11135-2014術(shù)語58個(gè)比2007標(biāo)準(zhǔn)增加10個(gè)10露點(diǎn)、13暴露時(shí)間、18醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)、31加工組、33產(chǎn)品族、38重復(fù)使用醫(yī)療器械、40一次性使用醫(yī)療器械、44個(gè)無菌屏障系統(tǒng)、45個(gè)無菌狀態(tài)、58個(gè)新材料。術(shù)語和定義GB18279:2000/idtISO11135:942007版與2014版區(qū)別2007版第二部分主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用指南（規(guī)范）2014版將醫(yī)療保機(jī)構(gòu)已納入正式標(biāo)準(zhǔn)范圍中。具體2007版與2014版具體內(nèi)容區(qū)別在后邊闡述中介紹。2007版與2014版區(qū)別2007版第二部分主要為醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)質(zhì)量體系

質(zhì)量體系按ISO13485標(biāo)準(zhǔn)中適用條款進(jìn)行文件控制

管理職責(zé)：職責(zé)權(quán)限、資源管理、人員、基礎(chǔ)設(shè)施及所需環(huán)境

產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)產(chǎn)品生命周期：設(shè)計(jì)開發(fā)過程、過程控制、采購、標(biāo)識可追溯性、監(jiān)視和測量裝置、產(chǎn)品監(jiān)視和測量產(chǎn)品放行。

測量、分析和改進(jìn)：不合格品控制實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，安全有效，糾正和預(yù)防措施程序，上述均形成文件化的程序記錄。質(zhì)量體系質(zhì)量體系按ISO13485標(biāo)準(zhǔn)中適用條款進(jìn)行文件控滅菌劑特征

要求：環(huán)氧乙烷

滅菌效果

識別影響滅菌效果因素

評價(jià)對材料的影響

識別人員安全，環(huán)境防護(hù)要求滅菌劑特征要求：環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷氣體的性質(zhì)

環(huán)氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子式為C2H4O,分子量44.05，具有芳香的醚味，常溫常壓下，易燃、易爆的有毒物質(zhì)，與空氣混合后爆炸極限是2.6—100%（V/V)

4℃時(shí)比重是0.884，沸點(diǎn)為10.8℃，其密度為1.52g/cm3EO氣體從水中溢出溶解在水中，可形成二次毒性；溫度高于40℃開始聚合反應(yīng)，影響滅菌效果，為提高安全通常用CO2或其他惰性氣體作為稀釋劑，安全使用。環(huán)氧乙烷氣體的性質(zhì)環(huán)氧乙烷氣體又名氧化乙烯或氧丙烷。分子環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)理EO經(jīng)羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體內(nèi)蛋白質(zhì)上的游離羧基（-COOH)、硫氫基（-SH）、氨基（-NH2)和羥基（-OH）等活性基團(tuán)發(fā)生烷基化作用，取代不穩(wěn)定氫原子，使酶代謝過程發(fā)生障礙，失去了基本代謝中反應(yīng)基，從而導(dǎo)致微生物死亡。EO可與蛋白質(zhì)上的DNA和RNA發(fā)生烷基化作用，導(dǎo)致微生物的滅活。環(huán)氧乙烷滅菌機(jī)理EO經(jīng)羥基化（-CH2-CH2-O)與菌體

優(yōu)點(diǎn)：EO氣體滅菌通常50-60度低溫下可進(jìn)行滅菌，可用于不耐高溫物品，溫度濕度較敏感的物品的高效消毒劑；對所有微生物，包括芽孢均可進(jìn)行殺滅；

穿透力強(qiáng)，可以在包裝狀態(tài)下進(jìn)行滅菌；

對金屬無腐蝕作用：包括純EO與EO與CO2或氮?dú)獾幕旌衔铩?/p>

缺點(diǎn)：

滅菌所需時(shí)間長；

毒性，可燃性，易爆；

可發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成化合物，在一定條件下發(fā)生二次化合；EO的儲(chǔ)存條件和有效期做出適用規(guī)定。環(huán)氧乙烷滅菌優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：環(huán)氧乙烷滅菌優(yōu)缺點(diǎn)滅菌裝置滅菌裝置EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復(fù)雜，最難控制的滅菌方法，有眾多因素參與，影響EO滅菌效果影響環(huán)氧乙烷滅菌的主要因素

產(chǎn)品構(gòu)，產(chǎn)品材料產(chǎn)品包裝材料，形式產(chǎn)品擺放方式微生物數(shù)量，種類真空度溫度相對溫度濃度時(shí)間直接影響環(huán)氧乙烷滅菌效果重要因素EO滅菌方法是目前滅菌方法中最復(fù)雜，最難控制的滅菌方重要影響因素

溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅菌時(shí)間，物體穿透能力密切相關(guān)，在相同條件下，溫度越高D值越小及所需滅菌時(shí)間越短。溫度每升高10℃，D值至少減少1/2，滅菌時(shí)間縮短一半，但當(dāng)溫度高的足以使EO發(fā)揮最大作用，再升高溫度，殺菌作用不再加強(qiáng)。重要影響因素溫度：溫度對EO殺滅效果有顯著影響與滅重要影響因素

相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微生物本身的干燥程度及滅菌環(huán)境的相對濕度對EO作用均有影響，EO需水才能向微生物穿透，進(jìn)行烷基化反映，當(dāng)濕度低于臨界值（30%）微生物抗力增加，EO難以發(fā)揮作用，水分過多造成EO稀釋和水解。但殺滅效果與濕度不呈線性關(guān)系（溫度54.4

℃）環(huán)氧乙烷氣體濃度與相對濕度對D值的影響，見下圖：重要影響因素相對濕度：相對濕度被滅菌物品的含水量，微生EO滅菌驗(yàn)證解讀課件EO滅菌驗(yàn)證解讀課件重要影響因素

濃度：在一定的溫、濕度范圍內(nèi)提高其濃度來增強(qiáng)滅菌效果，隨著濃度的增加殺滅一定數(shù)量的微生物所需要時(shí)間越短，殺滅效果越好；是影響滅菌效果的重要因素，可以通過改變其濃度增強(qiáng)其滅菌效果，常用濃度450-800mg/l，最高濃度1500mg/l，超過1500mg/l，滅菌效果并不增加。重要影響因素濃度：在一定的溫、濕度范圍內(nèi)提高其濃EO滅菌驗(yàn)證解讀課件重要影響因素時(shí)間：滅菌效果的評價(jià)，以滅菌后產(chǎn)品中微生物存活概率來評價(jià)，同樣條件下（氣體濃度，溫度，相對濕度），滅菌時(shí)間越長，產(chǎn)品中微生物存活概率越小，滅菌效果就更好重要影響因素時(shí)間：滅菌效果的評價(jià)，以滅菌后產(chǎn)品中微生物產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，產(chǎn)品材料材料不適合EO滅菌關(guān)注材料對EO吸附性考慮空氣排除，濕氣，EO的進(jìn)出影響因素產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，產(chǎn)品材料影響因素產(chǎn)品包裝---材料，形式

包裝透氣性

EO的進(jìn)出，濕氣進(jìn)入

影響滅菌時(shí)間

包裝完整性

假真空現(xiàn)象影響因素產(chǎn)品包裝---材料，形式影響因素

微生物數(shù)量，種類（產(chǎn)品+包裝）

EO滅菌過程殺滅微生物的速率與微生物數(shù)數(shù)目成正比可能產(chǎn)生內(nèi)毒素菌體表面含有機(jī)物越多，越難殺滅產(chǎn)品上微生物數(shù)量，屬性和污染水平，滅菌工藝驗(yàn)證有影響

影響因素微生物數(shù)量，種類（產(chǎn)品+包裝）影響因素裝載模式

影響空氣排出，

EO與濕氣的進(jìn)入

影響熱循環(huán)及穿透

產(chǎn)品在包裝箱的放置（透氣紙面對透氣紙面）影響因素裝載模式影響因素真空度

真空/壓力/真空速度

真空度大小決定殘留空氣的多少，殘留可直接阻止對EO氣體，熱，濕氣擴(kuò)散，滲透起關(guān)鍵作用，影響滅菌效果

對產(chǎn)品與包裝達(dá)到安全性非常重要影響因素真空度影響因素滅菌過程及類型（負(fù)壓滅菌、正壓滅菌)滅菌過程及類型（負(fù)壓滅菌、正壓滅菌)負(fù)壓滅菌負(fù)壓滅菌評價(jià)該過程的功效產(chǎn)品性能物理化學(xué)性能EO殘留產(chǎn)品再滅菌評價(jià)該過程的功效產(chǎn)品再滅菌設(shè)備設(shè)計(jì)的開發(fā)

設(shè)計(jì)輸入產(chǎn)品要求產(chǎn)量評估裝載模式采購要求設(shè)備設(shè)施國家標(biāo)準(zhǔn)及法規(guī)

要求設(shè)計(jì)輸出設(shè)備要求圖紙基礎(chǔ)設(shè)施要求施工要求合格標(biāo)準(zhǔn)評估設(shè)備設(shè)計(jì)的開發(fā)設(shè)計(jì)輸入設(shè)計(jì)輸出過程特性

至少包括：

EO滅菌過程必需階段

識別每個(gè)階段過程變量，并記錄

滅菌過程階段預(yù)處理（如采用）

滅菌周期

通風(fēng)（若采用）PQ應(yīng)證明預(yù)處理結(jié)束產(chǎn)品（裝載）內(nèi)實(shí)際溫度和濕度范圍，應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品從預(yù)處理移出到滅菌周期開始的最大時(shí)間，一般情況下不超過60min溫度、時(shí)間、強(qiáng)熱風(fēng)循環(huán)、裝載特征、產(chǎn)品及其包裝材料都可能影響通風(fēng)效果過程和設(shè)備特征過程特性過程和設(shè)備特征滅菌過程特征滅菌過程特征預(yù)處理：時(shí)間，溫度，濕度，移出時(shí)間滅菌周期變量：暴露時(shí)間，溫度，濕度，濃度，壓力滅菌周期各階段考慮：a.空氣去除：真空深度，抽真空速率，柜室（泄露）穩(wěn)定期限/或保持時(shí)間，壓力變化b.處理；壓力上升或濕度以及蒸汽注入時(shí)壓力變化速率，蒸汽注入和抽出的次數(shù)（如適用）c.EO注入：壓力上升和注入EO規(guī)定的壓力速率，以及監(jiān)測EO濃度的方法過程特征（變量）預(yù)處理：時(shí)間，溫度，濕度，移出時(shí)間過程特征（變量）D.EO暴露時(shí)間及規(guī)定條件：EO或惰性氣體補(bǔ)償（若采用）的壓力變化，溫度e.EO去除：壓力和壓力變化速率f.清洗：壓力上升和壓力變化速率去除EO真空深度和真空速率，重復(fù)次數(shù)g.空氣、惰性氣體進(jìn)入h.通風(fēng)：時(shí)間、溫度D.EO暴露時(shí)間及規(guī)定條件：EO或惰性氣體EOG氣體濃度計(jì)算

通過供氣濃度、滅菌器容積、通氣前真空度、滅菌開始時(shí)所適用壓力、滅菌器溫度進(jìn)行計(jì)算。使用氣體：EOG20%

二氧化碳80%（根據(jù)供氣單位，提供供氣單EOG20.3%）滅菌條件：滅菌器內(nèi)溫度50℃通氣前真空度-710mmHg（通入水蒸氣后）通氣后到適合壓力1.2Kgf/cm2·G表壓滅菌器內(nèi)部容積8m3EOG氣體濃度計(jì)算通過供氣濃度、滅菌器容積、通氣前真空度1Kg/cm2=735.5mmHg1atm=760mmHg簡述方法：EO濃度=（滅菌劑中EO的混合比例×44000×△p）/RT優(yōu)力：P（atm）溫度：T（K）滅菌器容積：V（L）氣體常數(shù)：Rmol數(shù)：假設(shè)為nPV=nRT）1Kg/cm2=735.5mmHg優(yōu)力：P△p:atm滅菌劑導(dǎo)入到筒內(nèi)引起的壓力變化1atm=101.3KpaT:K氣體暴露時(shí)的筒內(nèi)溫度1K=1℃+273R：常數(shù)0.0821atm·1/moL·K上述實(shí)例計(jì)算：

EO濃度=（0.203×44000×2.096/(0.0821×323)=706.4mg/L△p:atm滅菌劑導(dǎo)入到筒內(nèi)引起的壓力變化應(yīng)開發(fā)和記錄所用設(shè)備規(guī)范包括：預(yù)處理區(qū)域（若采用），應(yīng)使用蒸氣加濕，充足的空氣循環(huán)。確?？臻g溫濕度的均勻性,警報(bào)系統(tǒng)進(jìn)入移出時(shí)間監(jiān)視控制溫濕度手段滅菌柜特征：具備下列性能和監(jiān)視能力監(jiān)控，監(jiān)視控制柜內(nèi)時(shí)間，壓力，溫度和濕度手段。如參數(shù)放行，在處理期間直接測定濕度和EO濃度分析儀器。控制EO氣體導(dǎo)入系統(tǒng)測量和警報(bào)周期參數(shù)偏差采取補(bǔ)救措施設(shè)備特征應(yīng)開發(fā)和記錄所用設(shè)備規(guī)范包括：設(shè)備特征通風(fēng)區(qū)特征：去除產(chǎn)品／包裝中EO殘留，區(qū)域溫度均勻性，新鮮空氣補(bǔ)充和空氣再循環(huán)的一致性和可再現(xiàn)結(jié)果?？諝庠傺h(huán)設(shè)備：監(jiān)測控制室溫手段規(guī)范包括；設(shè)計(jì)及附件，包括材料描述通風(fēng)區(qū)特征：新的或更改的產(chǎn)品、包裝、裝載方式以前考慮已驗(yàn)證產(chǎn)品與上述產(chǎn)品的等效性包裝材料透氣性，應(yīng)使?jié)駳夂虴O進(jìn)出證明滅菌過程對產(chǎn)品最難滅菌的位置或PCD有效證明與確認(rèn)的產(chǎn)品滅菌過程PCD之間具有等效性新產(chǎn)品過程確認(rèn)證明與已驗(yàn)證產(chǎn)品等效性技術(shù)評審：記錄證實(shí)新產(chǎn)品或更改產(chǎn)品與驗(yàn)證產(chǎn)品評價(jià)產(chǎn)品的復(fù)雜性材料包裝和裝載方式，產(chǎn)品生物負(fù)載或內(nèi)部PCD抗力比較的證據(jù)達(dá)到規(guī)定的SAL的確認(rèn)結(jié)果，可考慮產(chǎn)品族和加工組文件結(jié)論，產(chǎn)品對滅菌工藝適宜性提供證據(jù)或評估。文件審批和保存建立滅菌規(guī)范

產(chǎn)品定義新的或更改的產(chǎn)品、包裝、裝載方式以前產(chǎn)品定義應(yīng)確認(rèn)在對產(chǎn)品／包裝具有最大挑戰(zhàn)過程參數(shù)下，經(jīng)過規(guī)定的滅菌過程，產(chǎn)品及其包裝的安全，質(zhì)量，性能符合規(guī)定要求，應(yīng)考慮過程參數(shù)公差的影響；選擇材料應(yīng)耐受滅菌材料，滿足產(chǎn)品性能要求，如物理強(qiáng)度，滲透性，物理尺寸，彈性，滅菌后應(yīng)驗(yàn)證如允許使用多次滅菌循環(huán)，應(yīng)評價(jià)對產(chǎn)品及其包裝影響對重復(fù)使用醫(yī)療器械制造商提供包括推薦滅菌參數(shù)，極限滅菌周期次數(shù)產(chǎn)品滅菌后進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)，建立減少EO殘留措施產(chǎn)品安全質(zhì)量和性能應(yīng)確認(rèn)在對產(chǎn)品／包裝具有最大挑戰(zhàn)過程參數(shù)下，經(jīng)過規(guī)定的滅菌過7.3微生物質(zhì)量規(guī)定保持體系，確保用于滅菌產(chǎn)品的微生物性質(zhì)和產(chǎn)品清潔度處于受控狀態(tài)，不會(huì)影響滅菌有效性。定期對一次性使用醫(yī)療器械生物負(fù)載進(jìn)行評估，對重復(fù)性使用醫(yī)療器械應(yīng)對規(guī)定的清洗過程和消毒過程有效性進(jìn)行評價(jià)。ISO１７６６４給出重復(fù)性再處理所需信息ISO15883描述了清洗，消毒有效性評價(jià)的信息。清洗過程的控制和驗(yàn)證符合制造商說明。采用生物負(fù)載法至少每季度進(jìn)行一次監(jiān)視，周期根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析來確定?？煽紤]產(chǎn)品族的使用，歷史數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析。。。記錄產(chǎn)品定義的結(jié)果由器械制造商記錄7.3微生物質(zhì)量對新的或更改產(chǎn)品，包裝或裝載方式通過過程活動(dòng)的結(jié)果建立滅菌過程規(guī)范。對滅菌過程的選擇應(yīng)包含能影響過程效果的所有因素；對重復(fù)使用醫(yī)療器械制造商提供驗(yàn)證，驗(yàn)證過的基于過程定義再加工說明；過程定義活動(dòng)應(yīng)在經(jīng)過IQ和OQ過程的滅菌柜內(nèi)進(jìn)行。使用研發(fā)滅菌柜不能替代生產(chǎn)的滅菌柜PQ確認(rèn)；文件和紀(jì)錄應(yīng)支持過程特征中規(guī)定的過程參數(shù)和相關(guān)變量的有效性。過程定義對新的或更改產(chǎn)品，包裝或裝載方式通過過程活動(dòng)的結(jié)果建立滅菌過生物指示物（B1）定義：對特定的滅菌過程具有確定抗力的染菌測試系統(tǒng)（ISO/TS11139:2006,定義2.3）生物指示物種類（按使用特性分）：條狀，片狀，自含式生物指示物性能：菌種：枯草芽孢桿菌黑色變種芽孢數(shù)量：在標(biāo)準(zhǔn)量-50%和300%之間，日常監(jiān)測用的芽孢數(shù)量必須大于1.0x106規(guī)定增殖不大于0.1x106抗力：以下條件處理，D值須在2.6-5.8min內(nèi)，EO濃度600mg±30mg/L相對濕度（RH%60±10%），溫度54±1℃生物指示物（B1）生物指示物培養(yǎng)培養(yǎng)基：胰蛋白胨大豆肉湯（TSB）培養(yǎng)條件：30-35℃，有氧培養(yǎng)B1適宜性評價(jià)：短時(shí)間運(yùn)行后，B1無菌試驗(yàn)的陽性率，應(yīng)高于產(chǎn)品無菌

試驗(yàn)的陽性率生物指示物培養(yǎng)定義：對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估過程性能的器材（ISO/TS11139:20062.33）。PCD對過程的挑戰(zhàn)性應(yīng)大于或等于產(chǎn)品中最難滅菌的部位。（是一個(gè)裝置或檢驗(yàn)包）內(nèi)裝微生物監(jiān)測物具有確定抗力，用來評估滅菌過程。從產(chǎn)品族中選擇相對最難滅菌的產(chǎn)品，如包裝不同還應(yīng)考慮包裝影響；同時(shí)確定最難滅菌部位?；蛘哌x擇另外一種產(chǎn)品，應(yīng)確定其與最難滅菌位置之間的關(guān)聯(lián)，但需要證實(shí)其適合性。

內(nèi)部監(jiān)視器材（IPCD），選擇是決定滅菌確認(rèn)成功與否的先決因素，如果選擇不當(dāng)，則不能證明整個(gè)產(chǎn)品族在已定滅菌參數(shù)下滅菌后的無菌保證水平；過程監(jiān)視器材PCD定義：對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估過程性能的器材（I確定方法：結(jié)構(gòu)分析法

結(jié)構(gòu)分析法或者是采用一個(gè)弱化的滅菌條件，確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)生物指示物（B1）的芽孢存活數(shù)量來確認(rèn)。有內(nèi)部PCD和外部PCD之分，內(nèi)部IPCD被用來證明指定的產(chǎn)品已到達(dá)無菌保證水平，放置于產(chǎn)品內(nèi)部或銷售包裝內(nèi)的PCD。外部PCD放置產(chǎn)品銷售包裝之間或裝載外表上或在支撐被滅菌物品框架上PCD是外部用來日常生產(chǎn)滅菌中容易進(jìn)入和移出的部位。

關(guān)注：PCD包裝在驗(yàn)證與日?？刂浦袘?yīng)保持一致。確定方法：結(jié)構(gòu)分析法

為增強(qiáng)生物指示物對特定滅菌過程的抗力，在生物指示物外為阻礙滅菌因子穿透屏障系統(tǒng)，使用與常規(guī)的產(chǎn)品相同包裝方式（紙塑袋）放置被滅菌產(chǎn)品中。滅菌確認(rèn)時(shí)一般采用內(nèi)部監(jiān)視器材的產(chǎn)品裝載內(nèi)部位置，IPCD但常規(guī)滅菌中這方法相當(dāng)麻煩，因此采用外部監(jiān)測器材并將其設(shè)置于產(chǎn)品外部便于日?？刂?。為增強(qiáng)生物指示物對特定滅菌過程的抗力，在生短周期選擇比常規(guī)弱化的致死條件：對產(chǎn)品，內(nèi)部監(jiān)視器材、外部監(jiān)視器材的抗性應(yīng)在短周期中進(jìn)行比較；內(nèi)部監(jiān)視器材抗性>產(chǎn)品；外部監(jiān)視器材一般抗性>

IPCD1-2倍之間ISO11135：2>80%IPCD關(guān)注：所用培養(yǎng)基的靈敏度短周期選擇比常規(guī)弱化的致死條件：

包括IQ,OQ,PQ識別過程評價(jià)過程關(guān)鍵參數(shù)過程開發(fā)和設(shè)計(jì)需要評審?fù)ㄟ^過程確認(rèn)證實(shí)，過程持續(xù)生產(chǎn)符合預(yù)定規(guī)范的結(jié)果和產(chǎn)品適用的鑒定組合和客觀證據(jù)構(gòu)成確認(rèn)

滅菌工藝過程確認(rèn)包括IQ,OQ,PQ識別過程滅菌工藝過程確認(rèn)滅菌確認(rèn)滅菌確認(rèn)安裝鑒定（IQ)運(yùn)行鑒定(OQ)性能鑒定PQ微生物性能鑒定MPQ物理性能鑒定PPQ滅菌確認(rèn)滅菌確認(rèn)安裝鑒定（IQ)運(yùn)行鑒定(OQ)性能鑒定PQ無菌：無存活微生物無菌狀態(tài)：無存活微生物的狀態(tài)滅菌：已確認(rèn)的使產(chǎn)品無存活微生物的過程無菌保證水平（SAL）：滅菌后，在單位產(chǎn)品上檢出存活微

生物的概率

注：SAL為定量值，通常為10-6或者10-3，將此定量值用于無菌保證時(shí)，10-6SAL數(shù)值比10-3SAL小，但大于10-3SAL的無菌保證。滅菌過程中，微生物死亡規(guī)律用指數(shù)函數(shù)表示，因此任何單位產(chǎn)品上微生物的存在可用概率表示。概率可減少到最低但不可能到0。相關(guān)定義：無菌：無存活微生物相關(guān)定義：D值/D10值：在設(shè)定條件下，滅活90%測試微生物所需的時(shí)間或輻射劑量（ISO/TS11139：2006定義2.11）

過程監(jiān)視器材（PCD）：

對滅菌過程具有確定的抗力，并用于評估的過程性能的器材（ISO/TS11139:2006定義2.33）相關(guān)定義：D值/D10值：在設(shè)定條件下，滅活90%測試微生物所需的時(shí)產(chǎn)品族或加工組基于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，材料，密度，包裝或滅菌難度的相似性，將產(chǎn)品分組至EO產(chǎn)品族/加工組每一產(chǎn)品族應(yīng)使用同一滅菌過程鑒定設(shè)定產(chǎn)品族注意事項(xiàng)通常不將滅菌時(shí)間過長或過短的產(chǎn)品放在同一個(gè)產(chǎn)品族內(nèi)，或者產(chǎn)品以無菌屏障系統(tǒng)（單邊裝或小包裝）樣式不同的產(chǎn)品放在同一個(gè)產(chǎn)品族原因：增加滅菌參數(shù)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性相關(guān)定義產(chǎn)品族或加工組相關(guān)定義PCD放置PCD應(yīng)當(dāng)平均分布在被滅菌物品中，但分配的位置應(yīng)包括最難達(dá)到滅菌條件的位置，如溫度（最低點(diǎn)）監(jiān)控位置位置應(yīng)包括滅菌柜溫度監(jiān)控位置，可在附近放置兩個(gè)生物指示物，進(jìn)行滅菌過程效果的分析，研究PCD放置EO滅菌驗(yàn)證解讀課件EO滅菌驗(yàn)證解讀課件滅菌產(chǎn)品裝載模式：每個(gè)滅菌器應(yīng)確認(rèn)是確認(rèn)中最重要的設(shè)定內(nèi)容之一，即：相同外箱，裝載方式不同，產(chǎn)品部位內(nèi)溫度，濕度有可能不一致?？紤]產(chǎn)品生產(chǎn)量，產(chǎn)品裝載的穩(wěn)定性，大包裝紙箱或殼體間空隙，托板面積的利用，裝載體積，滅菌柜留有的空間等多因素產(chǎn)品族中每個(gè)產(chǎn)品均需制定產(chǎn)品裝載模式，常規(guī)滅菌嚴(yán)格按照此模式，如產(chǎn)品裝載的方向性（透氣紙對透氣紙）確認(rèn)前準(zhǔn)備滅菌產(chǎn)品裝載模式：每個(gè)滅菌器應(yīng)確認(rèn)確認(rèn)前準(zhǔn)備模擬產(chǎn)品：根據(jù)產(chǎn)品族產(chǎn)品滅菌裝載模式來確定模擬產(chǎn)品的裝載模式；產(chǎn)品密度產(chǎn)品裝載體積，大中包裝箱之間空隙等模擬產(chǎn)品應(yīng)能證實(shí)比確認(rèn)的產(chǎn)品族中的裝載更不利于滅菌或等同確認(rèn)前準(zhǔn)備模擬產(chǎn)品：根據(jù)產(chǎn)品族產(chǎn)品滅菌裝載模式來確定確認(rèn)前準(zhǔn)備影響產(chǎn)品性能的因素：溫度：溫度過高易使產(chǎn)品變形，脫落等產(chǎn)品的最大耐受溫度

產(chǎn)品族中最不耐受溫度的產(chǎn)品所對應(yīng)的最高溫度，應(yīng)高于滅菌確認(rèn)時(shí)最高溫度濕度：

濕度過高對已包裝產(chǎn)品性能及包裝完整性有影響，密封性能差產(chǎn)品最大耐受濕度產(chǎn)品族中最不耐受濕度產(chǎn)品所對應(yīng)的最高濕度應(yīng)高于滅菌確認(rèn)時(shí)的最高濕度確認(rèn)前準(zhǔn)備影響產(chǎn)品性能的因素：確認(rèn)前準(zhǔn)備壓力：

壓力變化（排氣，導(dǎo)入EO，負(fù)壓與壓力變化速度）過快引起包裝被損或形成真空包裝產(chǎn)品最大耐受壓力產(chǎn)品族中最不耐受壓力的產(chǎn)品所對應(yīng)的極限范圍，應(yīng)大于滅菌確認(rèn)時(shí)的壓力范圍壓力：目的證明特定的（滅菌過程）可以持續(xù)有效的生產(chǎn)出符合要求無菌保證水平的產(chǎn)品的證據(jù)按照規(guī)定的程序和接受準(zhǔn)則的書面文件進(jìn)行。確認(rèn)過程包括：IQPQOQ確認(rèn)目的證明特定的（滅菌過程）可以持續(xù)有效的生產(chǎn)出符合要求無菌保確認(rèn)前準(zhǔn)備溫度探頭，濕度探頭應(yīng)放置在產(chǎn)品內(nèi)部或包裝內(nèi)部，分布應(yīng)考慮OQ或其他測試中的冷點(diǎn)、熱點(diǎn)位置。確認(rèn)前準(zhǔn)備EO滅菌驗(yàn)證解讀課件安裝鑒定IQ目的是證明滅菌柜及其附件已按規(guī)范要求安裝完成，設(shè)備及輔助系統(tǒng)按照規(guī)范要求提供。支持文件：確認(rèn)包括設(shè)備組件和操作的描述如設(shè)計(jì)規(guī)范、采購訂單、客戶要求、設(shè)備安裝、運(yùn)行和安全；確認(rèn)要求：確認(rèn)設(shè)備按照安全要求制造并配備了所需的設(shè)備，如安全閥，緊急電鈕，確認(rèn)有無對人員和操作安全的必要設(shè)備，所有運(yùn)行部件得到充分保護(hù)，高溫的設(shè)備必須有充分隔熱和標(biāo)識，對危險(xiǎn)的邊緣和棱角充分保護(hù)，機(jī)器正確固定地面上，必須容易操作，維護(hù)，清潔；材料和物體表面檢查與合同一致滅菌柜內(nèi)材料應(yīng)光潔。安裝鑒定IQ目的是證明滅菌柜及其附件已按規(guī)范要求安裝完按照圖紙應(yīng)確定設(shè)備，管道，儀器。儀表，流程圖/布局與系統(tǒng)是否一致設(shè)備檢查：檢查設(shè)備清單，設(shè)備說明書，設(shè)備原件以確保按規(guī)范要求是否一致及滿足法規(guī)要求安裝：

☆柜室和門結(jié)構(gòu)，密封和鏈接，管道結(jié)構(gòu)

☆供應(yīng)系統(tǒng)包括氣體和液體，過濾器。。。

☆供電系統(tǒng)：穩(wěn)定和持續(xù)電源

☆氣體注入系統(tǒng)真空系統(tǒng)，排放系統(tǒng)檢查監(jiān)視，控制，指示或記錄參數(shù)的儀表是否校準(zhǔn)設(shè)備安裝運(yùn)行、維護(hù)符合構(gòu)造和工程圖紙要求，滿足法規(guī)要求有關(guān)暴露EO環(huán)境的職業(yè)安全與健康要求的相關(guān)說明對照圖紙，工藝儀表圖，電路圖檢查已安裝的結(jié)構(gòu)，查安裝流程圖，管道工程和儀表電路按照圖紙應(yīng)確定設(shè)備，管道，儀器。儀表，流程圖/布局與系統(tǒng)是否檢查、確保滅菌柜體及管路無泄漏確認(rèn)與系統(tǒng)有關(guān)的公共設(shè)施（水，電，氣）等已連接并有標(biāo)識?？刂葡到y(tǒng)符合設(shè)計(jì)要求，確認(rèn)控制/電氣柜的布局，控制/電氣設(shè)備和接線圖等已安裝的設(shè)備相一致所有管路保溫材料（阻燃）保溫處理。法規(guī)要求：EO儲(chǔ)存條件，適用法規(guī)要求操作規(guī)程：包括故障條件，故障顯示和處理措施。根據(jù)產(chǎn)品的說明書或設(shè)備合同要求進(jìn)行確認(rèn)。檢查、確保滅菌柜體及管路無泄漏運(yùn)行鑒定OQ證明滅菌柜的性能滿足設(shè)計(jì)規(guī)范的性能要求在確認(rèn)前應(yīng)對滅菌過程監(jiān)視、控制、指示或記錄所有儀表進(jìn)行校準(zhǔn)應(yīng)證明安裝設(shè)備能滿足其操作規(guī)范的能力實(shí)施OQ證明設(shè)備在操作參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行的能力和規(guī)范操作極限下運(yùn)行的能力預(yù)處理（若使用）確認(rèn)運(yùn)行鑒定OQ證明滅菌柜的性能滿足設(shè)計(jì)規(guī)范的性能要求預(yù)處理（若使用）確認(rèn)預(yù)處理產(chǎn)品裝載最好與滅菌裝載一致，確定預(yù)處理時(shí)間至結(jié)束，記錄結(jié)束后產(chǎn)品內(nèi)溫度，濕度分布，溫度和濕度規(guī)定值偏差分別為<±5℃

，

<±15%儀器：溫度傳感器和濕度傳感器要求：溫濕度傳感器合理布局于處理區(qū)域，通過一個(gè)較長周期運(yùn)行后，通過溫濕度傳感器，監(jiān)測數(shù)據(jù)確定預(yù)處理時(shí)間注意：不同季節(jié)產(chǎn)品溫度有所不同，預(yù)處理前溫度規(guī)定是關(guān)鍵±預(yù)處理（若使用）確認(rèn)±處理目的：（冷點(diǎn)、熱點(diǎn)）通過導(dǎo)入蒸汽，給產(chǎn)品加溫，使被滅菌的產(chǎn)品內(nèi)溫度達(dá)到預(yù)定溫度和相對濕度。產(chǎn)品內(nèi)溫濕度盡量均勻。處理方式：靜態(tài)處理：先給蒸汽，再抽真空動(dòng)態(tài)處理：邊給蒸汽邊抽真空，動(dòng)態(tài)處理方式較好

處理目的：（冷點(diǎn)、熱點(diǎn)）通過導(dǎo)入蒸汽，給產(chǎn)品加溫，使被滅菌的EO滅菌驗(yàn)證解讀課件影響因素：真空度，真空度越大蒸汽分壓越大，溫濕度容易到達(dá)產(chǎn)品產(chǎn)品包裝結(jié)構(gòu)、密度

裝載方式濃度要求

溫度/濕度傳感器應(yīng)放置在代表最大溫度差異位置

處理方法：滅菌柜內(nèi)溫度確定后，可以進(jìn)行處理時(shí)間的確定，主要確定產(chǎn)品的內(nèi)部溫度和濕度分布，處理結(jié)束后溫差在規(guī)定范圍內(nèi)小于±

5℃有關(guān)濕度：通常適當(dāng)加入蒸汽，調(diào)節(jié)產(chǎn)品濕度，有利于滅菌采用蒸汽方式一次注入。溫度傳感器影響因素：真空度，真空度越大蒸汽分壓越大，溫濕度容易到達(dá)產(chǎn)濕度傳感器濕度傳感器產(chǎn)品適應(yīng)性：真空和壓力改變溫度和濕度變化EO氣體不應(yīng)對材料影響（生物學(xué)）再次滅菌：物理，化學(xué)性能高溫度和殘留：壓力變化可能對包裝影響（密封性能）滅菌循環(huán)滅菌（加入EO）保持抽真空放入空氣（惰性）通風(fēng)產(chǎn)品適應(yīng)性：真空和壓力改變滅菌循環(huán)滅菌（加入EO）保持抽惰性氣體代替EO，評估相應(yīng)熱容量滅菌周期；考慮因素真空度，條件允許真空度大，更安全效果更好，達(dá)到真空程度和速度，考慮無菌柜，柜的強(qiáng)度和產(chǎn)品包裝溫度：產(chǎn)品所耐受溫度設(shè)備的能力，選定上限溫度微生物學(xué)鑒定：柜內(nèi)溫度應(yīng)低于下限溫度物理性能鑒定：溫度可以為上限溫度，日常滅菌時(shí)，溫度在二者之間可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)比較大的溫度公差范圍，有利于日常滅菌參數(shù)管理惰性氣體代替EO，評估相應(yīng)熱容量滅菌循環(huán)中EO濃度的要求通常EO滅菌濃度450—800mg/l，常見一般采用550mg/l比較適宜，例如：考慮一個(gè)比較適合的濃度，因此MPO可采用500mg/l，PPQ600mg/l，日常550mg/l（公差±

50mg/l）濃度控制：重量法，粗略計(jì)算箱內(nèi)濃度壓力法，基本與真實(shí)濃度抑制壓力傳感器滅菌循環(huán)中EO濃度的要求壓力傳感器氣體暴露時(shí)間：通常使用部分陰性法、存活曲線法和半周期法來確定氣體保持時(shí)間。通常采用半周期法來計(jì)算氣體暴露時(shí)間。抽真空次數(shù)要求氣體暴露結(jié)束后，通過抽真空使柜內(nèi)吸附產(chǎn)品上的EO大部分被去除，一般累計(jì)真空300Kpa以上可去除產(chǎn)品及柜內(nèi)大部分EO，保護(hù)人員操作安全，減少后續(xù)解析壓力；

氣體暴露時(shí)間：性能鑒定PQ

PQ是使用產(chǎn)品的確認(rèn)階段，證明設(shè)備能持續(xù)按照預(yù)定接收準(zhǔn)則運(yùn)行，滅菌過程能夠使產(chǎn)品無菌并滿足規(guī)定要求。應(yīng)使用有代表性產(chǎn)品和材料以證明設(shè)備持續(xù)符合規(guī)定的接收準(zhǔn)則及滿足產(chǎn)品SAL的能力。

由嚴(yán)格的微生物試驗(yàn)和物理試驗(yàn)構(gòu)成，在超越日常監(jiān)視的條件來證明滅菌過程的有效性和重現(xiàn)性

接受準(zhǔn)測：規(guī)定的滅菌過程參數(shù)與微生物挑戰(zhàn)的一致性

性能鑒定PQPQ是使用產(chǎn)品的確認(rèn)階段，證明設(shè)備能持續(xù)按照

新產(chǎn)品或改造過的產(chǎn)品；包裝，裝載方式，設(shè)備或過程參數(shù)時(shí)應(yīng)進(jìn)行性能鑒定，除非提供等效性記錄證實(shí)。

裝載參數(shù)包括：堆疊方式，總體密度，尺寸，材料組成和使用托盤的類型，每個(gè)滅菌柜裝載方式文件規(guī)定。與常規(guī)生產(chǎn)最大挑戰(zhàn)的裝載具有等同的最難滅菌，任何變化可影響滅菌效果，如果多種形式裝載，用于PQ確認(rèn)最難滅菌的裝載或與已知最難滅菌的裝載方式的關(guān)聯(lián)性?？傊_認(rèn)裝載方式與日常裝載一致具有挑戰(zhàn)性和代表性。新產(chǎn)品或改造過的產(chǎn)品；包裝，裝載方式，設(shè)備或過程參數(shù)時(shí)應(yīng)微生物性能鑒定(MPQ)目的：根據(jù)滅菌處理后BI無菌試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)定評價(jià)滅菌時(shí)間（氣體暴露時(shí)間）準(zhǔn)備工作：產(chǎn)品或替代品準(zhǔn)備；確認(rèn)所用儀器、儀表校準(zhǔn)；PCD準(zhǔn)備；PCD、溫濕度傳感器在產(chǎn)品或替代品中位置試驗(yàn)條件：包括滅菌條件最難達(dá)到位置溫度、濕度和/或EO濃度，日常參數(shù)下限，時(shí)間（整周一

半）或短周期3次；采取微生物挑戰(zhàn)設(shè)計(jì)，通常使用PCD或最壞包裝產(chǎn)品做產(chǎn)品族；

2h內(nèi)將PCD取出進(jìn)行BI無菌試驗(yàn)和溫濕度傳感器數(shù)據(jù)記錄；根據(jù)BI無菌試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)短周期或半周期時(shí)間（所有BI均無陽性）再用比短周期或半周期時(shí)間短的時(shí)間運(yùn)行，確定BI無菌試驗(yàn)結(jié)果呈陽性。微生物性能鑒定(MPQ)目的：根據(jù)滅菌處理后BI無菌試驗(yàn)結(jié)目的：通過確認(rèn)的滅菌參數(shù)來滿足產(chǎn)品性能要求方法：整周循環(huán)法內(nèi)容：滅菌參數(shù)的確認(rèn)（包括半周循環(huán)參數(shù)）實(shí)施步驟：產(chǎn)品或替代品準(zhǔn)備

確認(rèn)所用儀器儀表的校準(zhǔn)

溫度濕度傳感器條件：溫度，濕度，濃度時(shí)間上限，連續(xù)實(shí)施三次半周期時(shí)間，實(shí)現(xiàn)過程的再現(xiàn)性，增加至少一次全滅菌過程進(jìn)行產(chǎn)品性能及EO殘留量檢測數(shù)據(jù)處理及分析物理性能鑒定(PPQ)目的：通過確認(rèn)的滅菌參數(shù)來滿足產(chǎn)品性能要求物理性能鑒定(PP以文件形式出具確認(rèn)報(bào)告應(yīng)由方案規(guī)定負(fù)責(zé)人編制，由負(fù)責(zé)人審核，批準(zhǔn)，簽名確認(rèn)報(bào)告按質(zhì)量管理文件規(guī)定進(jìn)行保管內(nèi)容：描述產(chǎn)品（材料，結(jié)構(gòu)）

包裝（無菌屏障系統(tǒng)）材料和結(jié)構(gòu)保護(hù)性包裝材料和結(jié)構(gòu)產(chǎn)品裝載模式（包括滅菌負(fù)載詳細(xì)情況）確認(rèn)報(bào)告以文件形式出具確認(rèn)報(bào)告確認(rèn)報(bào)告供應(yīng)商信息滅菌柜和滅菌周期的技術(shù)指標(biāo)所有監(jiān)視儀器儀表等校準(zhǔn)有效期記錄整個(gè)性能鑒定：微生物和物理驗(yàn)證記錄確認(rèn)方案/程序文件化程序，滅菌過程工藝規(guī)范過程控制極限條件文件化操作程序如采用參數(shù)放行，確認(rèn)報(bào)告應(yīng)明確審核和重新驗(yàn)證規(guī)定如采用重新加工滅菌：應(yīng)確認(rèn)對產(chǎn)品，包裝的適應(yīng)性考慮重新滅菌對產(chǎn)品功能，EO殘留和/或反映的影響重新滅菌記錄可追溯到初始滅菌記錄供應(yīng)商信息環(huán)氧乙烷滅菌日常監(jiān)視和控制目的是為了證明滅菌產(chǎn)品已經(jīng)滿足了確認(rèn)和規(guī)定的滅菌過程

應(yīng)記錄和保存每個(gè)滅菌周期的數(shù)據(jù)證明以滿足過程規(guī)范內(nèi)容：應(yīng)記錄和保存每個(gè)滅菌周期過程參數(shù)，監(jiān)測采用生物指示物，如出現(xiàn)滅菌不合格按不合格程序處理環(huán)氧乙烷滅菌日常監(jiān)視和控制滅菌前準(zhǔn)備（進(jìn)入滅菌過程的產(chǎn)品）產(chǎn)品最低溫度規(guī)定裝載條件預(yù)處理：

滅菌產(chǎn)品溫度，濕度，監(jiān)視應(yīng)是最難達(dá)到位置并記錄，應(yīng)與其他產(chǎn)品放行數(shù)據(jù)相結(jié)合，記錄預(yù)處理開始至預(yù)處理轉(zhuǎn)移時(shí)間；被滅菌產(chǎn)品從預(yù)處理到滅菌周期開始的間隔時(shí)間。處理：柜室溫度和/或保濕階段壓力上升和/或直接監(jiān)視應(yīng)考慮裝載從預(yù)處理帶入濕氣的數(shù)值處理循環(huán)系統(tǒng)滅菌前準(zhǔn)備（進(jìn)入滅菌過程的產(chǎn)品）滅菌循環(huán)在一定真空度下注入EO和暴露時(shí)間柜內(nèi)空氣循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)行狀態(tài)當(dāng)使用混合氣體時(shí)，為保持均勻，對微生物殺死率迫使氣體循環(huán)整個(gè)柜內(nèi)的溫度，壓力。由EO導(dǎo)入而引起壓力上升的記錄EO注入時(shí)間惰性氣體注入，暴露時(shí)間EO排除，所需時(shí)間（可能每次有變化規(guī)定可接受時(shí)間）清洗期間時(shí)間和壓力變化通風(fēng)：時(shí)間、溫度、壓力變化如果日常放行的PCD與MPQ不同，日常PCD不低于MPQ滅菌循環(huán)滅菌過程，滅菌參數(shù)合格所有參數(shù)確認(rèn)：參數(shù)應(yīng)在滅菌過程確認(rèn)后，制定的滅菌過程規(guī)范，特別是滅菌周期，溫度，濕度，濃度時(shí)必須得到保證確定記錄的常規(guī)處理數(shù)據(jù)符合滅菌過程規(guī)范要求。全部生物指示物測試，無菌檢驗(yàn)合格。EO殘留、內(nèi)毒素、物理試驗(yàn)可符合要求。產(chǎn)品滅菌放行滅菌過程，滅菌參數(shù)合格產(chǎn)品滅菌放行附加過程參數(shù)：由于日常滅菌過程中出現(xiàn)滅菌產(chǎn)品過少，采用替代品填充方法進(jìn)行混合滅菌最大限度保證參數(shù)可控性和重現(xiàn)性。箱體化學(xué)指示物：普通化學(xué)指示物僅作為未滅菌與已滅菌的區(qū)別，不能進(jìn)行滅菌效果的評價(jià)

如果決定對產(chǎn)品重新加工，應(yīng)確認(rèn)重新滅菌對產(chǎn)品及其包裝的適應(yīng)性考慮：重復(fù)暴露于滅菌過程對產(chǎn)品功能和殘留水平和/或反應(yīng)的影響進(jìn)行評估。進(jìn)行記錄，可追溯到初始滅菌記錄不清楚重新滅菌對產(chǎn)品包裝影響，產(chǎn)品應(yīng)在滅菌前重新包裝參數(shù)放行是一種未使用的BI滅菌參數(shù)符合滅菌過程規(guī)范，根據(jù)物理參數(shù)的測量和評價(jià)來確認(rèn)滅菌合格ISO11135：1994參數(shù)放行，采用部分陰性法和存活曲線法ISO11135:2014采用在線分析EO濃度和直接測量柜內(nèi)濕度附加過程參數(shù)：由于日常滅菌過程中出現(xiàn)滅菌產(chǎn)品過少，采用替代目的：證明確保滅菌產(chǎn)品系統(tǒng)持續(xù)有效達(dá)到規(guī)定產(chǎn)品SAL評估：產(chǎn)品，包裝，過程和設(shè)備任何變化監(jiān)視產(chǎn)品生物負(fù)載，監(jiān)測參數(shù)（按ISO11737-1）微生物數(shù)量和種類有明顯變化，評估對滅菌過程影響控制，監(jiān)視滅菌過程的儀器定期校準(zhǔn)設(shè)備保養(yǎng)（計(jì)劃，人員進(jìn)行培訓(xùn)）并進(jìn)行記錄保持過程的有效性目的：證明確保滅菌產(chǎn)品系統(tǒng)持續(xù)有效達(dá)到規(guī)定產(chǎn)品SAL保持過程重新驗(yàn)證

設(shè)備驗(yàn)證評審：應(yīng)每年評審IQ、OQ、PQ并確定隨后重新驗(yàn)證IQ評審大系統(tǒng)的設(shè)備，輔助系統(tǒng)，監(jiān)視和控制設(shè)備，通過維護(hù)，保養(yǎng)設(shè)備未發(fā)生影響滅菌過程設(shè)備調(diào)整或明顯變化。對日常滅菌記錄通過統(tǒng)計(jì)技術(shù)對日常參數(shù)與確認(rèn)參數(shù)進(jìn)行比較評審；按規(guī)定文件化程序，在規(guī)定時(shí)間間隔對設(shè)備進(jìn)行滅菌過程重新確認(rèn)OQ一年來設(shè)備性能和工程進(jìn)行評審，未發(fā)生變化，證明原先OQ結(jié)果有效重新驗(yàn)證實(shí)施OQ溫度測試，將每年再確認(rèn)數(shù)據(jù)與首次確認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，再確認(rèn)數(shù)據(jù)之間相互比較重新驗(yàn)證證明如已發(fā)生變化，必須重新進(jìn)行OQ驗(yàn)證，如滅菌過程達(dá)不到產(chǎn)品要求SAL時(shí)應(yīng)調(diào)查原因重新進(jìn)行并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，進(jìn)行MPQ和PPQ以重新確認(rèn)的SAL。

預(yù)處理溫、濕度滅菌柜溫度通風(fēng)區(qū)（柜）溫度對于較大的多種滅菌產(chǎn)品通風(fēng)區(qū)如無明顯變化可減少驗(yàn)證范圍，記錄應(yīng)說明理由已確認(rèn)原先OQ結(jié)果仍有效實(shí)施OQ溫度測試，將每年再確認(rèn)數(shù)據(jù)與首次確認(rèn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比PQ，包括設(shè)備IQ狀態(tài)評審設(shè)備OQ狀態(tài)評審證明：PCD生物負(fù)載滅菌抗力評估供應(yīng)商生產(chǎn)區(qū)域或工作區(qū)域產(chǎn)品生物負(fù)載滅菌過程是否在規(guī)范內(nèi)運(yùn)行影響產(chǎn)品無菌狀態(tài)滅菌過程是否發(fā)生變化。證明影響無菌狀態(tài)的滅菌過程未發(fā)生變化決定PQ如何落實(shí)：可用專業(yè)判斷的方法證明下次審核前無需進(jìn)行微生物學(xué)鑒定產(chǎn)品設(shè)計(jì)

裝載方式制造生產(chǎn)區(qū)域包裝材料，結(jié)構(gòu)生產(chǎn)設(shè)備均未發(fā)生明顯變化PQ，包括設(shè)備IQ狀態(tài)評審PCD生物負(fù)載滅菌抗力評估B1或PCD無菌失敗，確定是否有必要重新驗(yàn)證進(jìn)行微生物和物理重新驗(yàn)證范圍，三個(gè)驗(yàn)證方案：

全驗(yàn)證：包括PPQ和MPQ無需物理，微生物驗(yàn)證

減少M(fèi)PQ/PPQB1或PCD無菌失敗，確定是否有必要重新驗(yàn)證

全驗(yàn)證：包括PPQ和MPQ

如產(chǎn)品/包裝設(shè)計(jì)產(chǎn)生一個(gè)最壞狀態(tài)條件，過程設(shè)計(jì)或設(shè)備/服務(wù)的明確變化；

無需物理，微生物驗(yàn)證

產(chǎn)品、包裝、設(shè)備/服務(wù)和工藝無變動(dòng)

柜室性能和工程技術(shù)合格

常規(guī)滅菌工藝運(yùn)行可靠，可用專業(yè)判斷方式證明下次審核前，無需進(jìn)行物理或微生物再驗(yàn)證；

減少M(fèi)PQ/PPQ

產(chǎn)品生物負(fù)載抗力與產(chǎn)品內(nèi)部PCD抗力持續(xù)相適應(yīng)

或提供自上次再鑒定以來沒有不利變化的證據(jù)減少M(fèi)PQ、PPQ最低限度一般為一個(gè)包括被滅菌物品溫度和濕度測量的短周期或半周期。全驗(yàn)證：包括PPQ和MPQ建議至少每二年要進(jìn)行一次MPQ和裝載溫度和濕度測量（MPQ/PPQ）滅菌過程規(guī)范發(fā)生變化，重新驗(yàn)證應(yīng)包括EO殘留極限確認(rèn)

上述：重要的是記錄決定合理性，并制定再驗(yàn)證評審計(jì)劃至少每年一次滅菌過程是否需要重新驗(yàn)證評價(jià)是十分重要的，證明原先確認(rèn)有效。應(yīng)評估不合格對重新驗(yàn)證有效性的影響，記錄所作決定的理由建議至少每二年要進(jìn)行一次MPQ和裝載溫度和濕度測量（MPQ/可能需要重新驗(yàn)證，但不限于：滅菌柜大修和變化（換：控制器，關(guān)鍵部件）滅菌柜構(gòu)造變化或搬遷日常滅菌，原因不明無菌失敗產(chǎn)品變化包裝變化滅菌劑和/或其性能更改變化的評估可能需要重新驗(yàn)證，但不限于：變化的評估產(chǎn)品滅菌過程或裝載方式變化裝載密度變化產(chǎn)品生物負(fù)載變化（數(shù)量和抗力的材料）應(yīng)重新證明內(nèi)部和/或外部PCD合適性。重新評價(jià)變化后裝載和裝載方式適宜性進(jìn)行評價(jià)，如有可能影響滅菌過程有效性變化，重新驗(yàn)證考慮這些變化。產(chǎn)品滅菌過程或裝載方式變化過程等效性評價(jià)：AAMITIR28(26)包括：

在已確認(rèn)的環(huán)氧乙烷滅菌過程中增加新產(chǎn)品。

評估已確認(rèn)產(chǎn)品的變化

已確認(rèn)的過程轉(zhuǎn)移到不同場地或設(shè)備

評估滅菌過程等效性

過程等效性是證明同樣的已驗(yàn)證的滅菌過程適

用于二臺或多臺設(shè)備的方法，不要求設(shè)備完全相同。目的：為了盡量減少PQ循環(huán)

通過過程數(shù)據(jù)分析并結(jié)合微生物學(xué)評估，可以建立過程等效

等效評價(jià)過程等效性評價(jià)：AAMITIR28(26)等效評價(jià)

無論設(shè)備安裝是位于同一場所或不同場所，都可以建立過程等效。建立之前應(yīng)滿足：至少在一個(gè)現(xiàn)有的系統(tǒng)內(nèi)實(shí)施了完整的滅菌過程確認(rèn)。證明并記錄所有設(shè)備已按說明書要求安裝并根據(jù)相應(yīng)要求進(jìn)行了IQ和OQ的運(yùn)行。包括允許公差和過程各階段文件。與候選設(shè)備和初始確認(rèn)設(shè)備有關(guān)聯(lián)的，已確認(rèn)的公差相關(guān)過程包括參數(shù)極限數(shù)據(jù)分析過程等效準(zhǔn)則無論設(shè)備安裝是位于同一場所或不同場所，都可以建立過程等A

等效性評估

實(shí)施過程分析和評估，通過比較在各自的設(shè)備中運(yùn)行同樣的驗(yàn)證過程獲得的數(shù)據(jù)，建立一臺與另一臺設(shè)備等效性及微生物評估。過程分析與評估：預(yù)處理區(qū)與通風(fēng)區(qū)的評估：除通風(fēng)區(qū)不提供濕氣，過程等效性準(zhǔn)則是相同的。比較評估每種環(huán)境下，裝載溫度和濕度分布，至少應(yīng)評估裝載內(nèi)溫濕度的均勻性，以及這種均勻性與相應(yīng)的設(shè)備點(diǎn)和該區(qū)域記錄的控制范圍之間的關(guān)系。若該臺設(shè)置使用的不同設(shè)定點(diǎn)，或不同的控制極限，可能無法說明是等效的。如果性能數(shù)據(jù)分析得出：裝載滿足參數(shù)極限要求結(jié)論，過程等效成立。產(chǎn)品溫度：EO暴露過程獲得溫度及其分布產(chǎn)品濕度處理結(jié)束時(shí)獲得的濕度及其分布A等效性評估B過程參數(shù)滅菌周期中選定時(shí)間點(diǎn)的柜內(nèi)濕度（處理開始/或結(jié)束）該參數(shù)可直接測量或可依據(jù)蒸汽的注入引起壓力升高。滅菌周期中選定時(shí)間點(diǎn)的柜內(nèi)過程溫度，如（處理結(jié)束或EO駐留時(shí)間）。滅菌周期過程中EO保持期間選定，時(shí)間點(diǎn)的滅菌柜內(nèi)EO氣體濃度（如測量）或氣體壓力升高或氣體重量。B過程參數(shù)其他可以考慮參數(shù)包括：滅菌周期選定時(shí)間的真空度（深度）和抽真空速率加濕的次數(shù)和蒸汽注入速率EO注入溫度和速率以及EO使用量（重量，濃度或壓力）空氣或氮?dú)庾⑷胨俾蔬^程參數(shù)的分析是用來表明這些過程在滿足現(xiàn)有過程參數(shù)極限和任何附加的接受準(zhǔn)則的能力方面是否等效。采用一種格式分析和匯編產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，以便用于將來過程等效性確定。其他可以考慮參數(shù)包括：C微生物評估微生物評估過程用一短周期或半周期，以證明在所有已評估的設(shè)備內(nèi)該過程有能力提供規(guī)定的產(chǎn)品最小無菌保證水平（SAL）其他考慮因素：滅菌場地，生產(chǎn)場地變化可能影響滅菌產(chǎn)品生物負(fù)載。結(jié)果評估：將確定不同設(shè)備是否可以等同執(zhí)行。如果不同設(shè)備是等效的，通過已實(shí)施試驗(yàn)減少M(fèi)PQ的要求，已被滿足，不需要進(jìn)一步驗(yàn)證，否則實(shí)施完整的PQ。C微生物評估包括：滅菌設(shè)備，生產(chǎn)過程，產(chǎn)品裝載和滅菌過程

變化的審核。目的：確定這些變化未影響等效性。審核：應(yīng)在變化產(chǎn)生前進(jìn)行，是變化控制過程的部分。

如果任何過程不能滿足定期的等效性審核，應(yīng)從清單中去除，進(jìn)行重新驗(yàn)證。等效性保持包括：滅菌設(shè)備，生產(chǎn)過程，產(chǎn)品裝載和滅菌過程等效性保持文件候選設(shè)備評估，記錄：候選產(chǎn)品無菌屏障系統(tǒng)是適宜EO滅菌是否有無菌限制因素需要注意：阻礙EO，熱或濕氣穿透因素識別一個(gè)適合挑戰(zhàn)性

候選產(chǎn)品的生物負(fù)載測試確定候選產(chǎn)品密度，能夠被已確認(rèn)的裝載結(jié)構(gòu)覆蓋評估無菌屏障系統(tǒng)對產(chǎn)品生物負(fù)責(zé)的影響及EO的殘留水平。文件候選設(shè)備評估，記錄：候選設(shè)備與現(xiàn)滅菌設(shè)備等效的全部結(jié)論應(yīng)記錄；包括設(shè)備完整描述、工藝過程、操作規(guī)范、校準(zhǔn)及維護(hù)保養(yǎng)；全部系統(tǒng)和評價(jià)過程參數(shù)候選設(shè)備內(nèi)加工產(chǎn)品條件證據(jù)候選設(shè)備與已確立能達(dá)到規(guī)定產(chǎn)品SAL設(shè)備等效性結(jié)論候選設(shè)備與現(xiàn)滅菌設(shè)備等效的全部結(jié)論應(yīng)記錄；

產(chǎn)品族：就確認(rèn)而言：是一個(gè)被證明是相似的或等效的

產(chǎn)品集合，一般在MPQ時(shí)按產(chǎn)品的SAL分組在一起的產(chǎn)

品（使用同一