醫(yī)學(xué)碩士論文答辯1

研究背景痛覺是一種復(fù)合覺，由體內(nèi)、外受到各種傷害性刺激時(shí)產(chǎn)生的一種不愉快的體驗(yàn),并伴有不同程度的情感、認(rèn)知、性格和運(yùn)動(dòng)成分參與的復(fù)雜病理或生理現(xiàn)象。

感覺識(shí)別1分析痛覺刺激的部位、強(qiáng)度、刺激方式和持續(xù)時(shí)間。2痛覺對(duì)傷害性刺激的預(yù)測(cè)、注意和記憶評(píng)價(jià)

。認(rèn)知評(píng)價(jià)3提示痛覺中的痛苦成分（如害怕、厭惡）。

情感動(dòng)機(jī)SingerT,etal.Science,2004.疼痛的傳導(dǎo)存在雙通路傳導(dǎo)，即給予皮膚短暫熱痛刺激可以產(chǎn)生兩種感覺（快痛和慢痛）分別由Aδ纖維和C纖維介導(dǎo)，可分別被51℃和41℃有害熱溫度刺激激活。痛覺信息從脊髓經(jīng)脊髓丘腦束到丘腦這一上傳通路早在19世紀(jì)后半葉就已證實(shí),丘腦曾被認(rèn)為是痛覺信息處理的最高級(jí)中樞。研究顯示有廣大的皮層參與了疼痛的感覺、認(rèn)知及情感，而廣大大腦皮層之間又存在許多的聯(lián)系，構(gòu)成了復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)，即痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。GranovskyY,etal.pain,2005.TranTD,Neurosciense,2008.痛覺的產(chǎn)生包括三種途徑：溫度刺激、機(jī)械刺激和化學(xué)刺激。熱-痛是三大誘發(fā)痛覺模式中最基本的一種，臨床痛覺研究實(shí)驗(yàn)普遍采用熱刺激來進(jìn)行藥理學(xué)、病理學(xué)及生理學(xué)方面的評(píng)估。熱-痛刺激是唯一能夠激活產(chǎn)生溫暖感受和傷害性細(xì)纖維傳入的刺激方式。應(yīng)用：客觀評(píng)價(jià)傷害性通路的情況，對(duì)亞臨床病變檢測(cè)、指導(dǎo)臨床用藥和藥物療效評(píng)定有較大價(jià)值；有助于丘腦深部電刺激手術(shù)定位；對(duì)從中樞發(fā)生源探索痛覺本質(zhì)，神經(jīng)病理性疼痛病理生理機(jī)制及治療拓展一定思路。接觸性熱痛刺激（

contactheatstimulation，CHS）指利用接觸皮膚的可以在一定范圍內(nèi)升高（或減低）溫度的探頭來刺激皮膚的感覺神經(jīng)末梢進(jìn)而刺激神經(jīng)系統(tǒng)的電生理技術(shù)。產(chǎn)生熱-痛刺激的各種方法比較項(xiàng)目物理刺激化學(xué)刺激電刺激激光刺激接觸性熱痛刺激物質(zhì)或儀器大頭針、熱水組胺、緩激肽、5-HT、前列腺素、血漿激肽、P物質(zhì)肌電圖儀器等激光誘發(fā)電位刺激器接觸性熱痛誘發(fā)電位刺激器優(yōu)點(diǎn)操作簡(jiǎn)單，費(fèi)用低廉操作簡(jiǎn)單，多用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單，過程客觀；對(duì)于誘發(fā)痛覺的強(qiáng)度、頻率等各項(xiàng)參數(shù)能夠達(dá)到精確量化操作簡(jiǎn)單，過程客觀；時(shí)間容易控制、定位準(zhǔn)確、疼痛程度容易控制操作簡(jiǎn)單，過程客觀；刺激方式自然，刺激的強(qiáng)度、頻率可精確量化缺點(diǎn)過程主觀產(chǎn)生痛覺的強(qiáng)度、頻率不易精確量化；疼痛的特異性、可控制性和可重復(fù)性較差。不能產(chǎn)生溫度覺過強(qiáng)刺激易灼傷皮膚；價(jià)格昂貴價(jià)格偏貴對(duì)痛覺研究主要采用時(shí)間事件相關(guān)fMRI，具有高空間分辨率的優(yōu)點(diǎn)。利用血氧水平依賴（BOLD)進(jìn)行研究，可反映腦皮質(zhì)功能活動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化。1.國外諸多研究認(rèn)為盡管Aδ和C纖維兩種傷害性感受器激活中樞有很多重疊的結(jié)構(gòu)，但激活的中樞徑路在解剖上仍然是獨(dú)立的，即有兩套平行獨(dú)立的傳導(dǎo)通路，尚存在爭(zhēng)議。2.快痛和慢痛引起的各自大腦反應(yīng)可反映這兩種感覺的不同的生物功能，快痛和慢痛在皮質(zhì)之間的聯(lián)系及其機(jī)制仍未被完全了解，每種纖維引起的BOLD反應(yīng)是未知的，有待于進(jìn)一步研究。

VeldhuijzenDS.Pain，2009.DagfinnAMatre1.Molecularpain,2010.3.研究痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)，可能有助于探索痛覺的本質(zhì)，為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制及治療研究奠定一定的基礎(chǔ)。1.

Aδ和C纖維兩種傷害性感受器在司痛覺中作用可能不一，在激活中樞徑路解剖結(jié)構(gòu)上fMRI可能存在差異，可能擁有各自的腦網(wǎng)絡(luò)。2.

采用CHS-fMRI融合可以研究痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。1.觀察正常人群在不同溫度接觸性熱痛刺激（

CHS）下興奮Aδ和C纖維傷害性感受器的功能磁共振成像（

fMRI）特征，探索痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。2.評(píng)價(jià)CHS-fMRI在腦功能連接研究中的價(jià)值。41℃CHS-fMRI組51℃CHS-fMRI組避免暗示作用，兩組任務(wù)刺激采用隨機(jī)選擇。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，受試者對(duì)接受的溫度刺激進(jìn)行回憶并行疼痛評(píng)分，采用視覺模擬評(píng)分(VAS)采用事件相關(guān)設(shè)計(jì)的任務(wù)態(tài)實(shí)驗(yàn)方式，即在整個(gè)fMRI掃描過程中給予右前臂背側(cè)41℃和51℃重復(fù)接觸性熱痛脈沖刺激。1.VAS評(píng)分分析：spss13.0軟件分析，用

±s表示，用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異性分析，pearson分析其相關(guān)性，以P<0.01為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2.VAS評(píng)分與不同刺激溫度對(duì)應(yīng)BOLD變化程度相關(guān)的腦區(qū)：分別提取每個(gè)被試在41℃和

51℃BOLD信號(hào)變化程度，在廣義線性模型下，以被試的性別、年齡作為干擾項(xiàng)，以VAS評(píng)分作為感興趣項(xiàng)，得到VAS評(píng)分與

BOLD信號(hào)反應(yīng)強(qiáng)度顯著相關(guān)的腦區(qū)（P<0.01）。3.fMRI數(shù)據(jù)分析：采用單樣本t-檢驗(yàn)分別對(duì)41℃CHS-fMRI組和51℃CHS-fMRI組進(jìn)行組內(nèi)分析，觀察兩種不同的溫度CHS下的腦區(qū)激活情況，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較兩組之間的激活差異（51℃-41℃），分析具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)。組別例數(shù)VAS評(píng)分41℃CHS-fMRI組51℃CHS-fMRI組22223.38±1.355.86±1.42注：兩組間比較P＜0.01（P=0.000）

VAS評(píng)分比較0.無疼痛；1.輕微強(qiáng)度熱覺；2.輕度強(qiáng)度熱覺；3.中度強(qiáng)度熱覺；4.輕微疼痛；5.輕度疼痛；6.中度疼痛；7.較強(qiáng)疼痛；8.重度疼痛；9.嚴(yán)重疼痛；10.無法忍受的疼痛。VAS評(píng)分不同刺激溫度的VAS評(píng)分相關(guān)性分析41℃溫度刺激VAS評(píng)分低于51℃，41℃溫度刺激產(chǎn)生的疼痛強(qiáng)度較其51℃低，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致。提示：41℃和51℃兩種溫度可以很好區(qū)分，具有可比性。DagfinnAMatre1.Molecularpain,2010.41℃CHS-fMRI組激活腦區(qū)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的包括：雙側(cè)顳上回、對(duì)側(cè)顳橫回、對(duì)側(cè)杏仁核、雙側(cè)島葉、雙側(cè)額下回、對(duì)側(cè)海馬、雙側(cè)殼核、對(duì)側(cè)緣上回、同側(cè)中央后回、同側(cè)頂下緣角回、同側(cè)顳中回、雙側(cè)小腦、雙側(cè)中扣帶回、雙側(cè)后扣帶回。51℃CHS-fMRI組激活腦區(qū)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的包括：雙側(cè)顳上回、雙側(cè)杏仁核、對(duì)側(cè)海馬、雙側(cè)丘腦、對(duì)側(cè)殼核、雙側(cè)島葉、雙側(cè)額下回、雙側(cè)小腦、對(duì)側(cè)中央后回、對(duì)側(cè)頂上回、雙側(cè)顳中回、雙側(cè)楔前葉、對(duì)側(cè)楔葉。配對(duì)比較，51℃刺激較41℃刺激顯著增高的BOLD反應(yīng)區(qū)包括：雙側(cè)小腦、同側(cè)楔前葉、對(duì)側(cè)島葉、對(duì)側(cè)額下回、對(duì)側(cè)中央后回。

41℃CHS-fMRI組、51℃CHS-fMRI組激活腦區(qū)及其兩組激活腦區(qū)BOLD信號(hào)有差異的腦區(qū)。

激活疼痛感受器腦功能研究（

fMRI、MRS和PET）痛覺相關(guān)腦區(qū)包括：原發(fā)性和繼發(fā)性軀體感覺皮層、島葉、扣帶回和丘腦、前額葉皮質(zhì)

、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、基底節(jié)區(qū)、中腦、小腦等。DagfinnAMatre,MolecularPain，2010Ming-Tsung，HumanBrainMapping2010HsiehJC,etal.Neuroscilett,20011.研究結(jié)果表明41℃和51℃興奮外周傷害性感受器繼而激活中樞有部分重疊腦區(qū)，但也有各自獨(dú)立的腦區(qū)，且部分重疊的腦結(jié)構(gòu)區(qū)的BOLD反應(yīng)強(qiáng)弱仍存在差異。僅在41℃CHS-fMRI組激活腦區(qū)：同側(cè)豆?fàn)詈?、同?cè)中央后回、扣帶回等僅在51℃CHS-fMRI組激活腦區(qū)：同側(cè)杏仁核、雙側(cè)丘腦、對(duì)側(cè)中央后回等兩組均有激活的腦區(qū)：對(duì)側(cè)杏仁核、雙側(cè)島葉、對(duì)側(cè)海馬、對(duì)側(cè)豆?fàn)詈恕㈦p側(cè)小腦等51℃刺激較41℃刺激顯著增高的BOLD反應(yīng)區(qū)：雙側(cè)小腦、對(duì)側(cè)島葉、對(duì)側(cè)中央后回等提示：Aδ和C纖維在中樞徑路可能有兩套獨(dú)立的傳導(dǎo)通路，也表明Aδ和C纖維在司痛覺中可能作用不一。2.41℃刺激激活顯著的腦區(qū)未見丘腦，按照痛覺傳導(dǎo)通路通過脊髓丘腦束推導(dǎo)不符合理論分析。本研究選取的閾值是根據(jù)P＜0.001選取，但是若將P值增高選取更低閾值之后可看到丘腦有激活。解釋：這種現(xiàn)象是否由于刺激溫度偏低或采用的脈沖刺激刺激持續(xù)時(shí)間過短有關(guān)，或者與樣本量較小有關(guān)，均值得探討。41℃CHS-fMRI組VAS評(píng)分對(duì)應(yīng)BOLD變化程度未見顯著相關(guān)的腦區(qū)（P>0.01）。推測(cè)原因可能為41℃溫度強(qiáng)度較低，被試者無痛覺或者僅有輕微疼痛感，VAS評(píng)分較低，與BOLD變化程度相關(guān)性分析未見顯著相關(guān)的腦區(qū)。51℃CHS-fMRI組VAS評(píng)分對(duì)應(yīng)BOLD變化程度顯著相關(guān)的腦區(qū)包括（P<0.01）：對(duì)側(cè)ACC、對(duì)側(cè)中央前回（M2）、對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)（M1）。51℃CHS-fMRI組VAS評(píng)分對(duì)應(yīng)BOLD變化程度顯著相關(guān)的腦區(qū)國外有研究表明S1、S2和島葉主要負(fù)責(zé)分析疼痛刺激的部位、強(qiáng)度、性質(zhì)及持續(xù)時(shí)間等信息；丘腦參與慢性疼痛的情緒反應(yīng)。ACC與痛覺的情緒反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)和注意反應(yīng)有關(guān)，PFC與給予疼痛刺激的認(rèn)知、注意、記憶有關(guān)。RageM.JNeurol,2011.KatherineRoberts.BMCAnesthesiol,2008.ACC的BOLD變化程度與VAS評(píng)分顯著相關(guān)可能與痛覺的情緒反應(yīng)、注意及認(rèn)知有關(guān)；對(duì)側(cè)M1與M2的BOLD變化程度與VAS評(píng)分顯著相關(guān)，可能被試者在接受較強(qiáng)刺激會(huì)產(chǎn)生下意識(shí)的生理性的逃避行為，內(nèi)心產(chǎn)生防御動(dòng)作想法，因而可以解釋對(duì)側(cè)M1與M2區(qū)被激活。推測(cè)本實(shí)驗(yàn)給予溫度刺激fMRI研究結(jié)果顯示有多個(gè)腦區(qū)被顯著激活，包括有國外報(bào)道的與給予疼痛刺激的認(rèn)知、注意、記憶有關(guān)的扣帶回、額葉等腦區(qū)；亦包括與疼痛的性質(zhì)、部位、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間等有關(guān)的S1、S2和島葉這些腦區(qū)。提示：系列研究均支持痛覺是一種復(fù)合感覺，可以認(rèn)為痛覺由多個(gè)腦區(qū)共同作用，存在痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)。B:可有效地避免神經(jīng)元反應(yīng)減弱，相對(duì)提高了實(shí)驗(yàn)的敏感性。其設(shè)計(jì)方式可以探測(cè)單個(gè)刺激事件所引起的平均BOLD曲線，從而了解血氧動(dòng)力學(xué)變化。A:用于功能區(qū)的定位。其設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，但連續(xù)、重復(fù)給予相同的刺激可引起受試者注意力改變和對(duì)刺激的適應(yīng)，且不能獲得單次刺激事件引起的BOLD信號(hào)的時(shí)間曲線從而不能提供腦局部的反應(yīng)特點(diǎn)。A:組塊設(shè)計(jì)B:事件相關(guān)設(shè)計(jì)fMRI刺激任務(wù)設(shè)計(jì)CHS可根據(jù)調(diào)節(jié)探頭溫度誘發(fā)不同等級(jí)強(qiáng)度，操作簡(jiǎn)單，刺激方式自然，無明顯不良反應(yīng)及不適，易被患者接受，而且能選擇性激活A(yù)δ和C纖維介導(dǎo)的傷害性感受器，滿足實(shí)驗(yàn)所需，是一種較為理想的刺激方式。本研究行痛覺相關(guān)fMRI研究，采用了兩個(gè)不同強(qiáng)度溫度（41℃和51℃)重復(fù)刺激，探測(cè)41℃和51℃刺激事件所引起的平均BOLD信號(hào)從而了解激活的腦區(qū)，遵從事件相關(guān)設(shè)計(jì)的要求，其設(shè)計(jì)可行。1.CHS可作為研究痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)理想刺激方式之一，fMRI可作為研究痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)的重要手段。利用CHS-fMRI可證實(shí)人腦中存在著一系列痛覺相關(guān)的腦功能區(qū)，組成痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)，亦支持痛覺是一種復(fù)合感覺。2.41℃和51℃兩個(gè)溫度刺激激活的腦區(qū)有共同擁有的結(jié)構(gòu)和各自特異的部分，且部分重疊的腦結(jié)構(gòu)區(qū)的BOLD反應(yīng)強(qiáng)弱仍存在差異，表明Aδ和C纖維可能在激活中樞徑路有兩套傳導(dǎo)通路，在司痛覺中作用不一，可能擁有各自的腦網(wǎng)絡(luò)。1.國內(nèi)首次融合CHS-fMRI行痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)研究，立題新穎，技術(shù)創(chuàng)新具有國內(nèi)領(lǐng)先地位，有助于更好探索痛覺相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)，了解痛覺本質(zhì)。2.為神經(jīng)