抗凝治療合并癥

抗凝治療的合并癥1精選課件維生素K拮抗劑香豆素類（華法林）凝血因子間接抑制劑肝素類凝血因子直接抑制劑2精選課件外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴型羧化酶無(wú)活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKOR)華法林華法林維生素K代謝及華法林作用途徑3精選課件4精選課件凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的平衡5精選課件

華法林的優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)不足有效（當(dāng)INR最佳時(shí)）初始一過性高凝無(wú)HIT風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)行抗凝效果監(jiān)測(cè)起效緩慢藥代動(dòng)力學(xué)不明確治療窗狹窄與食物藥物相互作用多出血并發(fā)癥高

6精選課件維生素K依賴因子半衰期II 72hVII 6hIX 24hX 48hPC 12hPS 24h華法林高凝并發(fā)癥

口服華法林需待循環(huán)中有功能的維生素K依賴性凝血因子被耗竭，藥物才顯效。開始起效：25h達(dá)峰時(shí)間：36-72h維持時(shí)間：4－5d7精選課件

華法林高凝合并癥抗凝蛋白（蛋白C和蛋白S）受抑制早于凝血因子凝血因子充分受抑制前，體內(nèi)一過性高凝傾向8精選課件華法林高凝合并癥壞疽：常累及皮膚、軟組織及肌肉，偶有致死性壞疽。90％病例為婦女，常發(fā)生在服藥2～10天后。靜脈血栓形成預(yù)防應(yīng)與其他抗凝劑（肝素類）重疊數(shù)日至INR達(dá)目標(biāo)值（至少5~7日）。9精選課件華法林皮膚壞死10精選課件

華法林出血合并癥出血：最常見副作用。局部紫斑至內(nèi)臟出血。原因大多為藥物過量紫色趾甲綜合征發(fā)生在華法林治療3~8周后，趾甲發(fā)黑或淺紫色，邊緣脫色，伴疼痛，但不引起壞疽?？赡苡捎趧?dòng)脈粥樣斑塊出血后釋出膽固醇微栓子，導(dǎo)致栓塞。11精選課件

華法林出血合并癥預(yù)防監(jiān)測(cè)與調(diào)控INR處理輕度出血：?jiǎn)渭兺Ｋ嶪NR明顯延長(zhǎng)、嚴(yán)重出血：停藥補(bǔ)充凝血因子（PCC、FFP）中和華法林（VK）12精選課件對(duì)維生素K糾正華法林過量的評(píng)價(jià)仍需長(zhǎng)期口服抗凝者盡量不用。給藥劑量和途徑：靜脈給藥：糾正較快，一般0.5~1mg已足夠，且可避免恢復(fù)使用華法林時(shí)出現(xiàn)一過性耐藥。口服：1~2.5mg，一般不發(fā)生過度糾正，且無(wú)過敏和皮膚反應(yīng)。皮下注射：效果相對(duì)較差，比靜注更易發(fā)生過度糾正。13精選課件

華法林藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體間差異大：歐亞人種間基因差異治療窗窄：略微劑量不足致血栓復(fù)發(fā)，劑量偏大致出血14精選課件華法林耐藥VKOR復(fù)合物基因突變，使其不受華法林抑制，如復(fù)合物中的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶基因突變，導(dǎo)致谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性降低。肝臟過度表達(dá)calumenin，抵御華法林的作用。

遺傳性處理增大劑量：每日9-12mg，甚至更高劑量換用其他抗凝藥：肝素類，或口服直接凝血因子抑制劑15精選課件外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴型羧化酶無(wú)活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKOR)華法林華法林維生素K代謝及華法林作用途徑16精選課件外源性維生素K維生素K(醌)維生素K還原酶還原型維生素K(氫醌)維生素K依賴型羧化酶無(wú)活性酶原羧化酶原(因子II、VII、IX、X)(蛋白C、蛋白S)維生素K環(huán)氧化物突變型維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKOR)華法林華法林耐藥17精選課件華法林耐藥獲得性患者未服藥外源性維生素K攝入增多肝臟香豆素類抗凝藥代謝酶表達(dá)改變，如：在鼠類CYP3A2mRNA表達(dá)改變。藥物相互作用某些疾病，如腫瘤、抗磷脂綜合征。18精選課件華法林不足：相互作用多合并用藥食物不同批號(hào)的藥物19精選課件影響華法林代謝的藥物與華法林競(jìng)爭(zhēng)與白蛋白結(jié)合的藥物阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游離華法林↑，抗凝↑促進(jìn)華法林與受體結(jié)合的藥物甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍等，抗凝↑CYPP450酶誘導(dǎo)劑利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，華法林代謝↑，抗凝↓CYPP450酶抑制劑氯霉素、紅霉素、唑類抗真菌藥、CsA、他莫昔芬、別嘌醇、多種鎮(zhèn)靜和抗抑郁藥等，華法林代謝↓，抗凝↑20精選課件影響華法林代謝的藥物抑制華法林吸收有些調(diào)脂藥、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)劑(蛋白成分與華法林結(jié)合，降低生物利用度)原因不明硫唑嘌呤(華法林劑量需增加3~4倍)、柳氮磺胺吡啶(增強(qiáng)華法林抗凝作用)每增減一種藥物或改變現(xiàn)用藥物的劑量均需復(fù)核INR21精選課件華法林耐藥外源性維生素K攝入增多

配方奶粉：維生素K1一般在20~50微克/100克奶粉；維生素營(yíng)養(yǎng)藥：善存(20微克/片)；維他利匹特(150微克/10毫升)；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)：維生素K1含量一般在20~50微克/100克干粉。一次補(bǔ)充維生素K500微克以上可明顯中和華法林的抗凝作用。每日小量給予也會(huì)影響華法林的抗凝作用，應(yīng)注意追查INR。22精選課件妊娠服用華法林的并發(fā)癥華法林胚胎病(胎兒華法林綜合征)

妊娠早期（6~12周）易發(fā)生，發(fā)生率可達(dá)6.4%。臨床表現(xiàn)：胎兒畸形，特征性異常（鼻發(fā)育不良和/或骨骺點(diǎn)狀鈣化），可發(fā)生顱內(nèi)出血。意外妊娠：立即停用華法林，改用治療量的普通肝素或LMWHs。計(jì)劃妊娠：受孕前或確定妊娠后改用治療量的普通肝素或LMWHs。23精選課件維生素K拮抗劑香豆素類（華法林）凝血因子間接抑制劑肝素類凝血因子直接抑制劑24精選課件Xa戊糖序列LMWHAT普通肝素AT戊糖序列IIaNEnglJMed337:688-698,199725精選課件26精選課件

普通肝素的優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)：＜缺點(diǎn)：起效迅速注射或輸注價(jià)格低個(gè)體差異大，治療窗窄有HIT風(fēng)險(xiǎn)需要監(jiān)測(cè)血小板需要監(jiān)測(cè)凝血27精選課件28精選課件

LMWH的優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)：＜

不足：有效、安全注射快速起效有HIT風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)期，治療窗寬廣不同的給藥劑量無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能29精選課件30精選課件

磺達(dá)肝癸鈉（磺達(dá)肝素）的優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)：=

不足：無(wú)確切的HIT風(fēng)險(xiǎn)注射起效迅速可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)不需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)31精選課件

肝素類的主要不良反應(yīng)出血為最常見副作用，主要因藥物過量所致。監(jiān)測(cè)APTT/FXa；魚精蛋白中和。(2)過敏反應(yīng)偶見發(fā)熱、蕁麻疹、哮喘、結(jié)膜炎、鼻炎、頭痛、惡心、嘔吐。過敏性血管反應(yīng)或休克少見。(3)長(zhǎng)期應(yīng)用可致脫發(fā)、骨質(zhì)疏松及自發(fā)性骨折。

長(zhǎng)期用藥適時(shí)過渡到口服抗凝。(4)血小板減少（HIT）。32精選課件局部皮下注射普通肝素導(dǎo)致的皮膚壞死33精選課件任何類型肝素，無(wú)論何種給藥途徑和劑量，都可誘發(fā)HITUFH（1~3%）＞LMWH（0.2%）＞磺達(dá)肝癸鈉外科＞內(nèi)科＞孕婦/新生兒女性＞男性與年齡無(wú)關(guān)34精選課件肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）I型：非免疫機(jī)制導(dǎo)致的血小板體外聚集，較常見，通常發(fā)生于肝素使用后1-3d，PLT僅輕度下降，無(wú)出血及血栓等并發(fā)癥，可自行恢復(fù)。II型：免疫機(jī)制導(dǎo)致，通常發(fā)生于肝素使用后的5-14d，PLT降低>50%，常見血栓并發(fā)癥。發(fā)生率1-3%35精選課件36精選課件患者人群HIT發(fā)生率（%）術(shù)后患者

預(yù)防劑量普通肝素1~5

治療劑量普通肝素1~5

肝素沖管0.1~1LMWH（預(yù)防或治療劑量）0.1~1

心臟術(shù)后患者1-3內(nèi)科患者

腫瘤1

預(yù)防或治療劑量普通肝素0.1~1

預(yù)防或治療劑量LMWH0.6ICU患者0.4

肝素沖管<0.1

產(chǎn)科患者<0.137精選課件38精選課件4Ts臨床可能性評(píng)分系統(tǒng)4T’s2分1分0分血小板計(jì)數(shù)減少>50%或PLT最低值≥20×109/L30%-50%或PLT最低值10～19×109/L<30%或PLT最低值<10×109/L血小板減少出現(xiàn)的時(shí)間5～14d；或≤1d（近30d內(nèi)有肝素應(yīng)用史）5～14d但不確定；或>14d；或≤1d（近30-100d內(nèi)有肝素應(yīng)用史）≤4d且無(wú)近期肝素應(yīng)用史血栓形成或其它后遺癥新發(fā)血栓形成（確診）；肝素注射部位皮膚壞死；靜脈肝素注射后出現(xiàn)急性全身反應(yīng)進(jìn)展性或復(fù)發(fā)性血栓形成；非壞死性皮膚損害（紅斑）；可疑血栓形成（未證實(shí)）無(wú)血栓形成其他原因所致的血小板減少無(wú)明顯原因有可能的原因有明確的原因臨床可能性評(píng)分：高可能性（6～8分）；中可能性（4～5分）；低可能性（0～3分）39精選課件功能檢測(cè):血小板活化試驗(yàn)抗原檢測(cè)：免疫學(xué)方法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（EIA）；液相EIA；微粒免疫凝膠法；血清素釋放試驗(yàn)（SRA，洗滌血小板）；肝素誘導(dǎo)的血小板聚集試驗(yàn)（HIPA，洗滌血小板）；血小板聚集試驗(yàn)（PAT，枸櫞酸鈉抗凝的富血小板血漿）；血小板微顆粒（流式細(xì)胞儀）HIT診斷：實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)40精選課件如何診斷HIT？HIT診斷臨床可能性評(píng)估（4Ts評(píng)分）可能性大（≥4分）可能性?。?lt;4分）SRAEIA陽(yáng)性排除其他病因確立診斷強(qiáng)陽(yáng)性陰性排除診斷弱陽(yáng)性臨床特征實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)√41精選課件哪些患者推薦進(jìn)行PLT監(jiān)測(cè)？HIT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)>1%的患者，推薦在肝素使用后的d4~d14內(nèi)每2~3d進(jìn)行PLT計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)（或直至肝素停用）HIT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)<1%的患者，不推薦常規(guī)進(jìn)行PLT計(jì)數(shù)的監(jiān)測(cè)42精選課件43精選課件采自協(xié)和醫(yī)院資料44精選課件45精選課件46精選課件采自北京協(xié)和醫(yī)院資料47精選課件48精選課件HIT的預(yù)防避免濫用肝素避免使用牛UFH盡量使用LMWH/戊糖肝素減少肝素累積使用量需長(zhǎng)期抗凝者宜適時(shí)過渡到華法林49精選課件采自北京協(xié)和醫(yī)院資料50精選課件香豆素類：華法林凝血因子間接抑制劑肝素類依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)非口服給藥隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強(qiáng)凝血因子直接抑制劑51精選課件香豆素類：華法林凝血因子間接抑制劑肝素類

凝血因子直接抑制劑與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比不依賴體內(nèi)的抗凝血酶無(wú)誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn)單一因子靶向性抗凝活性凝血酶直接抑制劑因子Xa直接抑制劑52精選課件53精選課件達(dá)比加群--直接IIa抑制劑達(dá)比加群Xa