第9章 擬膽堿藥和抗膽堿藥課件

第九章

擬膽堿藥和抗膽堿藥1第九章1概述乙酰膽堿（Acetylcholine,ACh）是交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的主要遞質(zhì)。因而交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)也被稱為膽堿能神經(jīng)。作用于膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能藥物是影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的一類重要藥物。2概述2膽堿受體的分類：根據(jù)膽堿受體對(duì)天然生物堿蕈毒堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)結(jié)合的不同生理活性，膽堿受體分為兩類：①蕈毒堿樣膽堿受體（簡(jiǎn)稱M膽堿受體，至少有M1和M2兩種亞型）②煙堿樣膽堿受體（簡(jiǎn)稱N膽堿受體，有N1和N2兩種亞型）。3膽堿受體的分類：3乙酰膽堿的生物合成：（略）4乙酰膽堿的生物合成：（略）4膽堿受體的分類：根據(jù)膽堿受體對(duì)天然生物堿蕈毒堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)結(jié)合的不同生理活性分為兩類：蕈毒堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱M膽堿受體（M膽堿受體至少還可分為M1和M2兩種亞型）；煙堿樣膽堿受體，簡(jiǎn)稱N膽堿受體

（N膽堿受體又可分為N1和N2兩種亞型）。

蕈毒堿為M膽堿受體典型激動(dòng)劑；煙堿為N膽堿受體典型激動(dòng)劑。二者是直接作用于乙酰膽堿受體的擬膽堿藥。5膽堿受體的分類：5乙酰膽堿是內(nèi)源性活性物質(zhì)，與乙酰膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生重要、廣泛的生理作用。乙酰膽堿與M膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生的生理效應(yīng)包括：心收縮力減弱，心率減緩；氣管、胃腸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛、血管舒張；腺體分泌增強(qiáng)。乙酰膽堿與N膽堿受體結(jié)合，離子通道從關(guān)閉狀態(tài)變?yōu)殚_(kāi)放狀態(tài)，Na+、a2+使內(nèi)流，K+外流，使細(xì)胞膜去極化，導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)分泌增加植物神經(jīng)結(jié)興奮，骨胳肌收縮。6乙酰膽堿是內(nèi)源性活性物質(zhì)，與乙酰膽堿受體結(jié)合，擬膽堿藥物定義、分類及應(yīng)用能產(chǎn)生乙酰膽堿藥理作用的藥物通稱為擬膽堿藥物

擬膽堿藥物分為三類：①直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥物——M受體激動(dòng)劑、N受體激動(dòng)劑。②乙酰膽堿酯酶抑制劑（抗膽堿酯酶藥）——抑制乙酰膽堿酯酶，減少乙酰膽堿的降解。③間接作用的擬膽堿藥——促進(jìn)乙酰膽堿從神經(jīng)末梢的釋放。

7擬膽堿藥物定義、分類及應(yīng)用7擬膽堿藥物的臨床應(yīng)用

①具有M樣作用的擬膽堿藥用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；緩解肌無(wú)力；治療阿爾茨海默氏癥及其他老年性癡呆；多數(shù)膽堿受體激動(dòng)劑還具有阿片樣鎮(zhèn)痛作用，可止痛；②具有N樣作用的擬膽堿藥可緩解帕金森氏癥。8擬膽堿藥物的臨床應(yīng)用8

具有對(duì)抗乙酰膽堿生物作用的藥物通稱為抗膽堿藥物。按藥物的作用靶點(diǎn)將抗膽堿藥物分為：⑴M受體拮抗劑⑵N受體拮抗劑①N1受體拮抗劑或稱為神經(jīng)節(jié)阻斷劑、②N2受體拮抗劑或稱為神經(jīng)肌肉阻斷劑M受體拮抗劑臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。神經(jīng)節(jié)阻斷劑主要是降血壓作用，臨床用于治療重度高血壓。神經(jīng)肌肉阻斷劑導(dǎo)致骨骼及松弛，臨床主要用于麻醉輔助藥。9具有對(duì)抗乙酰膽堿生物作用的藥物通稱為抗膽堿藥第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑

乙酰膽堿（ACh）不能作為治療藥物從體外不充。

一、乙酰膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾乙酰膽堿結(jié)構(gòu)：乙酰氧基亞乙基橋季銨基

結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動(dòng)劑，并總結(jié)其構(gòu)效關(guān)系：

10第一節(jié)M膽堿受體激動(dòng)劑

101、季銨基的修飾結(jié)果表明：帶有正電荷的季銨氮原子對(duì)分子的內(nèi)在活性和對(duì)受體的親和力是必要結(jié)構(gòu)。（1）三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性。（磷、砷、硫、硒）（2）三甲季銨結(jié)構(gòu)中的甲基逐次用H取代得到叔、仲、伯胺時(shí)，活性逐次減小。（3）三甲季銨結(jié)構(gòu)中的三個(gè)甲基被較大基團(tuán)例如乙基取代時(shí)，具有拮抗活性。111、季銨基的修飾結(jié)果表明：（2）三甲季銨結(jié)構(gòu)中的甲基逐次用H2、亞乙基鏈的修飾結(jié)果：主鏈長(zhǎng)度對(duì)活性有至關(guān)重要的影響①“5原子規(guī)律”：即季銨氮原子與末端乙?；鶜湓娱g不多于5個(gè)原子時(shí)（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的蕈毒堿樣活性。②亞乙基橋鏈上的氫原子若被大于甲基的基團(tuán)取代時(shí)活性下降。若為一個(gè)甲基取代時(shí)，由于空間位阻不容易被膽堿酯酶催化水解，作用時(shí)間延長(zhǎng)。若甲基取代在季銨氮原子的α位時(shí)，整體活性下降，煙堿(N)樣作用強(qiáng)于毒蕈堿(M)樣作用，但二者作用均小于乙酰膽堿，無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值；若甲基取代在季銨氮原子的β位時(shí)，M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)，N樣作用大大減弱，是選擇性M受體激動(dòng)劑。

122、亞乙基鏈的修飾結(jié)果：123、乙酰氧基的修飾結(jié)果：當(dāng)乙?；槐；雀呒?jí)同系物取代時(shí)，活性下降。當(dāng)芳香酸或更大基團(tuán)的酸與膽堿成酯，轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A作用。以相對(duì)不易水解的基團(tuán)（如氨基甲?；┤〈鶤Ch分子結(jié)構(gòu)中的乙?；强朔セ焖偎?、產(chǎn)物作用時(shí)間短、不穩(wěn)定的手段。133、乙酰氧基的修飾結(jié)果：13①氯醋甲膽堿(Methacholinechloride)臨床上主要用于房性心動(dòng)過(guò)速。②卡巴膽堿(Carbachol)（氯化氨甲?；憠A）由于孤電子對(duì)的效應(yīng)，其羰基碳的親電性較乙酰氧基低，不易被化學(xué)和酶促水解?？梢钥诜x擇性差，毒副反應(yīng)較大，臨床僅用于治療青光眼。③氯貝膽堿(BethanecholChloride)（氯化氨甲酰-β-甲基膽堿）M膽堿受體激動(dòng)劑，幾無(wú)N樣作用，對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，臨床用于治療術(shù)后尿潴留和腹氣脹。14①氯醋甲膽堿(Methacholinechloride)毛果云香堿(Pilocarpine)化學(xué)名：3-乙基二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮又名：匹魯卡品

性質(zhì)：1．五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個(gè)取代基處于順式構(gòu)型，當(dāng)加熱或在堿性條件下，C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)活性的異毛果云香堿。15毛果云香堿(Pilocarpine)152．分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下，可被水解開(kāi)環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。臨床應(yīng)用：用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，具有縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼或用作縮瞳藥。1616二、選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑M受體存在五種受體亞型，存在于不同的組織中，其選擇性激動(dòng)劑有不同的臨床治療作用。M1受體激動(dòng)劑目前被認(rèn)為是較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。17二、選擇性作用于M受體亞型的激動(dòng)劑17第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）即抗膽堿酯酶藥，是間接的擬膽堿藥。作用：能夠抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿不致被AChE水解，導(dǎo)致乙酰膽堿濃度增高，使乙酰膽堿的作用延長(zhǎng)并增強(qiáng)。用途：①用于治療重癥肌無(wú)力、青光眼、阿爾茨海默病。②用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑、用于戰(zhàn)爭(zhēng)的化學(xué)毒劑。抗膽堿酯酶藥分類為：可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑；不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。18第二節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑18一、乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機(jī)理（略）膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮時(shí)釋放出的乙酰膽堿，立即被乙酰膽堿酯酶水解為膽堿和乙酸，失去活性。（交感神經(jīng)節(jié)前纖維、全部副交感神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)被稱為膽堿能神經(jīng)）19一、乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解的機(jī)理（略）19二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑（一）經(jīng)典抗膽堿酯酶藥20二、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑20

毒扁豆堿(Physostigmine)結(jié)構(gòu)：氨基甲酸芳酯類（甲氨基甲酸芳酯）類。性質(zhì)：不具有季銨氮原子，脂溶性較大。氨基甲酸芳酯類性質(zhì)不穩(wěn)定，其結(jié)晶或水溶液露置于空氣中或遇光、熱后分解?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要結(jié)構(gòu)，酯鍵被水解即失去活性。屬于可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。用途：由于結(jié)構(gòu)中不具有季銨氮原子，脂溶性較大，易于透過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用，近來(lái)急診室用其作為中樞抗膽堿藥（如阿托品、三環(huán)抗抑郁藥等）中毒的解毒劑。21

毒扁豆堿(Physostigmine)21

對(duì)性質(zhì)不穩(wěn)定的毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了合成的抗膽堿酯酶藥。用于臨床的有溴新斯的明(Neostigminebromide)溴吡斯的明(Pyridostigminebromide)芐吡溴銨（Benzpyriniumbromide）。這些藥物是AChE催化反應(yīng)的底物，稱其為經(jīng)典抗膽堿酯酶藥。22對(duì)性質(zhì)不穩(wěn)定的毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了合成的抗溴新斯的明(Neostigminebromide)化學(xué)名：溴化-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]-N,N,N-三甲基苯胺

結(jié)構(gòu)：季銨陽(yáng)離子部分、芳香環(huán)部分、氨基甲酸酯部分以芳香胺代替毒扁豆堿中三環(huán)結(jié)構(gòu)、并引入季銨離子，既增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合又降低中樞作用；以N，N-二甲基氨基甲酸酯代替N-甲基氨基甲酸酯后相對(duì)水解困難。23溴新斯的明(Neostigminebromide)23性質(zhì)：溴新斯的明加氫氧化鈉水溶液，加熱反應(yīng)時(shí)被水解，生成間-二甲氨基苯酚鈉，再與重氮苯磺酸反應(yīng)，生成偶氮化合物顯紅色。用途：抗膽堿酯酶藥，用于重癥肌無(wú)力，手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。大劑量時(shí)引起副作用，可用于阿托品對(duì)抗。溴新斯的明供口服；甲硫酸新斯的明供注射。24性質(zhì)：用途：24對(duì)新斯的明的結(jié)構(gòu)改造：季銨氮原子與酯羰基原子間距和乙酰膽堿相符。芳基醇部分以間氨基酚活性最高，鄰位取代常無(wú)活性。得到作用時(shí)間長(zhǎng)于溴新斯的明的抗膽堿酯酶藥：溴吡斯的明芐吡溴銨25對(duì)新斯的明的結(jié)構(gòu)改造：25（二）非經(jīng)典抗膽堿酯酶藥該類藥物比乙酰膽堿對(duì)乙酰膽堿酯酶（AChE）具有更高的親和力，但藥物本身不是AChE催化反應(yīng)的底物，只在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了AChE的活性部位，使其不能催化乙酰膽堿的水解，屬于逆性性乙酰膽堿酯酶抑制劑。非經(jīng)典抗膽堿酯酶藥臨床主要用于AD癥的治療。①他克林（tacrine）

氨基吖啶類化合物②多萘哌齊（donepezil）對(duì)AChE具有高度專一性，副作用輕。除用于AD癥的治療外，還顯示出改善患者精神狀態(tài)和保持腦功能活性的作用。與他可林相比有明顯的優(yōu)點(diǎn)。26（二）非經(jīng)典抗膽堿酯酶藥26③卡巴拉?。╮ivastigmine）優(yōu)點(diǎn)：選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶，并且對(duì)皮質(zhì)和和海馬區(qū)膽堿酯酶的作用強(qiáng)于腦部的其他部位，可升高皮質(zhì)和海馬區(qū)乙酰膽堿濃度。該藥可提升識(shí)別能力和記憶力。④加蘭他敏一種生物堿，具有抗乙酰膽堿酯酶作用。臨床應(yīng)用氫溴酸加蘭他敏（GalantamineHydrobromide）注射液，治療小兒麻痹、進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、重癥肌無(wú)力等。在英國(guó)和美國(guó)用于老年性癡呆癥的治療。（易透過(guò)血腦屏障，明顯抑制大腦皮層乙酰膽堿酯酶）27③卡巴拉?。╮ivastigmine）272828三、不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

有機(jī)磷酸酯類衍生物為不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，利用的是膦酸酯對(duì)水解極為穩(wěn)定的性質(zhì)。有機(jī)磷酯類衍生物與AChE結(jié)合后，生成磷?；阴Ｄ憠A酯酶，難被水解，時(shí)間稍長(zhǎng)可發(fā)生“老化”過(guò)程?！袄匣钡牧柞；覆荒鼙灰阴Ｄ憠A酯酶復(fù)活劑，通過(guò)對(duì)酶的親核性攻擊，重新釋放出活性乙酰膽堿酯酶，致使體內(nèi)ACh濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高，產(chǎn)生一系列中毒癥狀。29三、不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑29磷酰化乙酰膽堿酯酶的“老化”過(guò)程：磷?；阴Ｄ憠A酯酶的瞵酸酯鍵水解開(kāi)裂，生成瞵酸酯陰離子。磷原子親電性小，較原來(lái)的磷?；父y發(fā)生進(jìn)一步水解30磷?；阴Ｄ憠A酯酶的“老化”過(guò)程：30⒈膦酸酯類不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑中的藥物：異氟磷、依可碘酯。僅用于眼科降低眼內(nèi)壓治療青光眼。⒉親脂性強(qiáng)、具有高蒸汽壓可通過(guò)呼吸和皮膚吸收的其他膦酸酯類：①農(nóng)藥殺蟲劑：對(duì)硫磷、硝苯磷脂。②化學(xué)戰(zhàn)劑：沙林、塔朋、索曼。31⒈膦酸酯類不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑中的藥物：31四、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑需要強(qiáng)的親核性試劑水解有機(jī)磷酯類衍生物中的磷酰酯鍵，釋放出活性的乙酰膽堿酯酶。碘解磷定氯解磷定32四、乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑32第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑可選擇性地抑制乙酰膽堿（ACh）或擬膽堿藥與M膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿作用。膽堿受體拮抗劑按照對(duì)M和N膽堿受體選擇性不同，可分為M膽堿受體拮抗劑、N膽堿受體拮抗劑。

M膽堿受體拮抗劑能與膽堿受體結(jié)合，即選擇性地抑制ACh或擬膽堿藥與M受體結(jié)合，產(chǎn)生抗膽堿作用（呈現(xiàn)腺體分泌抑制、瞳孔散大、心律加速、支氣管和胃腸道平滑肌松弛）。

33第三節(jié)M膽堿受體拮抗劑33M膽堿受體拮抗劑臨床主要用途：治療各種平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛、散瞳及消化性潰瘍。用于臨床的藥物為茄科生物堿類和阿托品的結(jié)構(gòu)改造而來(lái)的合成解痙藥、散瞳藥。34M膽堿受體拮抗劑臨床主要用途：34一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿四種生物堿結(jié)構(gòu)類似屬于酯類。結(jié)構(gòu)中均含有莨菪烷(Tropane,托烷)骨架。35一、茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑35

（1）托烷（莨菪烷）、托品（莨菪醇）、托品酸（莨菪酸）

莨菪烷（托烷）為二環(huán)橋烴，化學(xué)名為：8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷。36（1）托烷（莨菪烷）、托品（莨菪醇）、托品托品(Tropine，莨菪醇)是托烷的3α-氫被羥基取代后的產(chǎn)物。托品有兩種穩(wěn)定的構(gòu)象。結(jié)構(gòu)中1、3和5位為手性碳原子，但是因內(nèi)消旋，故無(wú)旋光活性。37托品(Tropine，莨菪醇)是托烷的3α莨菪品與托品相比較，是在托品6，7-位間有一個(gè)三元橋氧基團(tuán)。托品酸(TropicAcid,莨菪酸)為α-羥甲基苯乙酸。樟柳酸為α-羥基-α-羥甲基苯乙酸（或α-羥基托品酸）38莨菪品與托品相比較，是在托品6，7-位間有一個(gè)（2）阿托品（Atropine）托品+托品酸——→莨菪堿：托品+（-）-托品酸（S-構(gòu)型）——→（－）-莨菪堿（天仙子胺）托品+（±）-托品酸（外消旋）——→（±）-莨菪堿（阿托品）①托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿((-)-Hyoscyamine,又名天仙子胺)，S-構(gòu)型，具有抗膽堿活性，中樞興奮作用強(qiáng)。②托品酸在分離提取過(guò)程中發(fā)生外消旋化，得到的是(-)-莨菪堿的外消旋體(±)-莨菪堿，即阿托品（Atropine）。其抗膽堿活性雖不及(-)-莨菪堿，但毒性較小，使用安全，為臨床采用。39（2）阿托品（Atropine）39（3）(-)-東莨菪堿((-)-Scopolamine)莨菪品(Scopine，東莨菪醇)與(-)-托品酸的酯，與托品相比較，莨菪品在6,7-位間有一個(gè)β取向的三元橋氧基團(tuán)。①具有左旋性的東莨菪堿，與稀堿液易發(fā)生消旋化，臨床用其氫溴酸鹽。(-)-東莨菪堿為抗膽堿藥，是M膽堿受體拮抗劑，活性是消旋體的3倍，易透過(guò)血腦屏障，中樞抑制作用明顯強(qiáng)于阿托品。臨床用作全身麻醉前給藥、暈動(dòng)病、震顫麻痹、內(nèi)臟平滑肌痙攣及有機(jī)磷酸酯中毒等。②半合成東莨菪堿衍生物（略）莨菪品N原子上引入烷基，形成季銨離子，限制進(jìn)入中樞，降低中樞作用。甲溴東莨菪堿、氧托溴銨、丁溴東莨菪堿40（3）(-)-東莨菪堿((-)-Scopolamine)（4）山莨菪堿（Anisodamine）化學(xué)結(jié)構(gòu)中的氨基醇部分為6-(S)-羥基莨菪醇，分子結(jié)構(gòu)為6-(S)-羥基莨菪堿。山莨菪堿阻斷M膽堿受體的作用相似或弱于阿托品，臨床用于搶救感染中毒性休克、治療血栓及各種神經(jīng)痛等。41（4）山莨菪堿（Anisodamine）41（5）樟柳堿（Anisodine）其化學(xué)結(jié)構(gòu)與東莨菪堿有區(qū)別，為莨菪品（東莨菪醇）與(-)-樟柳酸（α-羥基-α-羥甲基苯乙酸或α-羥基托品酸）的酯。臨床用其氫溴酸鹽，治療血管性頭痛、眼底疾病、暈動(dòng)病、震顫麻痹、支氣管哮喘及有機(jī)磷酸酯中毒等。42（5）樟柳堿（Anisodine）42托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿。存在于植物體中的(-)-莨菪堿在提取過(guò)程中，發(fā)生外消旋化，得到的是(+)-莨菪堿,即為阿托品（Atropine）。東莨菪堿為莨菪品(Scopine，東莨菪醇)與(-)-托品酸的酯，具有左旋性。山莨菪堿（Anisodamine）化學(xué)結(jié)構(gòu)為6-(S)-羥基莨菪堿。樟柳堿（Anisodine）的化學(xué)結(jié)構(gòu)為莨菪品（東莨菪醇）與(-)-樟柳酸的酯。43托品與左旋托品酸成的酯稱為(-)-莨菪堿。43（6）典型藥物44（6）典型藥物44硫酸阿托品（AtropineSulfate）（1）阿托品堿性較強(qiáng)，可與酸成鹽。硫酸阿托品水溶液呈中性。

（2）穩(wěn)定性：

阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)為氨基醇酯類，在堿性條件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性較穩(wěn)定，pH3.5～4.0最穩(wěn)定。45硫酸阿托品45（3）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)：阿托品用發(fā)煙硝酸加熱處理發(fā)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物；加入乙醇液和一小粒固體氫氧化鉀，即顯深紫色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。此反應(yīng)稱為Vitali反應(yīng)，是托品酸的專屬反應(yīng)。含有托品酸結(jié)構(gòu)的阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿均可發(fā)生Vitali反應(yīng),中國(guó)藥典稱此反應(yīng)為托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。阿托品為抗膽堿藥，具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，為M1、M2膽堿受體拮抗劑（選擇性差）?？山獬交’d攣、抑制腺體分泌、抗心律失常（過(guò)緩）、抗休克。臨床用于內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、多種感染中毒性休克、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等。46（3）顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)：46

氫溴酸東莨菪堿用途：抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑。易透過(guò)血腦屏障，中樞抑制作用明顯強(qiáng)于阿托品，臨床用作全身麻醉前給藥、暈動(dòng)病、內(nèi)臟平滑肌痙攣及有機(jī)磷酸酯中毒等。樟柳堿抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑，臨床用其氫溴酸鹽治療血管性頭痛、眼底疾病、振顫麻痹、暈動(dòng)癥、有機(jī)磷酸酯中毒。

47氫溴酸東莨菪堿47氫溴酸山莨菪堿

性質(zhì)：具左旋光性。顯托烷生物堿類鑒別反應(yīng)。用途：抗膽堿藥，為M膽堿受體拮抗劑，作用與阿托品相當(dāng)。臨床用于搶救感染中毒性休克、治療血栓、各種神經(jīng)痛。48氫溴酸山莨菪堿

48（7）茄科生物堿類構(gòu)效關(guān)系（藥物的中樞作用）結(jié)構(gòu)分析：四種生物堿均為氨基醇酯類化合物，差異在于分子結(jié)構(gòu)中6，7位間氧橋的存在，托烷6位或托品酸α位的羥基。比較藥理作用：分子結(jié)構(gòu)中氧橋和羥基的存在與否，很大地影響著藥物的中樞作用。6，7位間的氧橋使分子的親脂性增強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障，增強(qiáng)中樞作用。而托烷6位或托品酸α位羥基的存在，使分子的親水性增強(qiáng)，中樞作用減弱。因此中樞作用：東莨菪堿＞阿托品＞樟柳堿＞山莨菪堿49（7）茄科生物堿類構(gòu)效關(guān)系（藥物的中樞作用）49東莨菪堿有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，明顯抑制大腦皮層，是中藥麻醉的主要成份，臨床用作鎮(zhèn)靜藥，且有興奮呼吸中樞作用。阿托品無(wú)氧橋、無(wú)羥基，僅有興奮呼吸中樞作用。樟柳堿有氧橋，但托品酸α位有羥基存在，二者綜合作用的影響，其中樞作用弱于阿托品。山莨菪堿6位有羥基，中樞作用最弱。50東莨菪堿有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，明顯抑制大腦皮層，是中二、合成的M膽堿受體拮抗劑（一）半合成的M膽堿受體拮抗劑：將阿托品、東莨菪堿制成季氨鹽，解痙作用增強(qiáng)，中樞副作用降低。例如：溴甲阿托品（AtropineMethobromide）丁溴東莨菪堿(ScopolamineButylbromide)51二、合成的M膽堿受體拮抗劑51（二）全合成的M膽堿受體拮抗劑對(duì)阿托品的結(jié)構(gòu)剖析認(rèn)為：其藥效基本結(jié)構(gòu)為氨基乙醇酯；?；糠謳в斜交歹；系拇蠡鶊F(tuán)對(duì)阻斷M受體功能十分重要。

依據(jù)該思路，通過(guò)基團(tuán)變換，設(shè)計(jì)季胺類和叔胺類抗膽堿藥物。即對(duì)阿托品結(jié)構(gòu)改造發(fā)展了全合成解痙藥，結(jié)構(gòu)類型包括：氨基醇酯類和氨基醇類、氨基醚類。52（二）全合成的M膽堿受體拮抗劑52氨基醇酯類藥物例如溴丙胺太林(PropanthelineBromide)為季銨化合物，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小，臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣。氨基醇類、氨基醚類藥物親脂性強(qiáng)，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用。例如鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)用于治療帕金森氏病及枸櫞酸奧芬那君（orphenadrinecitrate）

53氨基醇酯類藥物例如溴丙胺太林(Propantheli

溴丙胺太林化學(xué)名：N-甲基-N-(異丙基)-N-[2-(9H-呫噸-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙胺溴化物。又名：普魯苯辛氨基醇酯類藥物，為季銨化合物。溴丙胺太林加氫氧化鈉溶液加熱，酯鍵被水解。作用：季銨化合物，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小。外周抗膽堿作用類似于阿托品，對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性性，為M膽堿受體拮抗劑。臨床用作治療胃腸平滑肌痙攣、十二指腸胃潰瘍。54

溴丙胺太林54鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)化學(xué)名：3-（1-哌啶基）-1-環(huán)己基-1-苯基丙醇鹽酸鹽。屬于氨基醇類，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用

。用途：M膽堿受體拮抗劑。臨床用作抗震顫麻痹藥。55鹽酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochl第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑

1、N膽堿受體拮抗劑包括：①用作降壓藥的神經(jīng)節(jié)阻斷劑在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體（見(jiàn)心血管系統(tǒng)藥物一章）。②用作麻醉輔助藥的神經(jīng)肌肉阻斷劑

作用于神經(jīng)肌肉接頭處的N2膽堿受體，導(dǎo)致骨胳肌松弛，N2受體拮抗劑。常被稱骨骼肌松弛藥，簡(jiǎn)稱肌松藥，臨床上與全麻藥合用，用作輔助麻醉。56第四節(jié)N膽堿受體拮抗劑562、神經(jīng)肌肉阻斷劑(肌松藥)的分類：

按作用機(jī)理分為：非去極化型、去極化型和具有去極化和非去極化雙重作用的神經(jīng)肌肉阻斷劑。①非去極化型肌松藥與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性地與N2受體結(jié)合，但不激活受體、不產(chǎn)生內(nèi)在活性，只是阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使得骨胳肌松弛。所以非去極化型肌松藥又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。特點(diǎn)：使用中易于控制、較為安全。（將在下面討論）572、神經(jīng)肌肉阻斷劑(肌松藥)的分類：57②去極化型肌松藥與N2受體結(jié)合，激活受體，使終板膜及鄰近及細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)和傳導(dǎo)，導(dǎo)致骨胳肌松弛。③具有去極化和非去極化雙重作用的肌松藥。

58②去極化型肌松藥58

臨床上應(yīng)用的肌松藥多數(shù)屬非去極化型，包括生物堿類及合成的神經(jīng)肌肉阻斷劑。

一、生物堿類N2膽堿受體拮抗劑氯筒箭毒堿(Tubocurarinechloride)59

臨床上應(yīng)用的肌松藥多數(shù)屬非去極化型，化學(xué)結(jié)構(gòu)：雙-1-芐基四氫異喹啉類季銨化合物，有兩個(gè)手性中心［a（S-構(gòu)型）、b（R-構(gòu)型）］。作用：肌松作用強(qiáng)、時(shí)間長(zhǎng)，但有神經(jīng)節(jié)阻斷作用、促進(jìn)組胺方作用，使心律減慢、血壓下降，還有麻痹呼吸肌等副作用，現(xiàn)已少用。60化學(xué)結(jié)構(gòu)：60構(gòu)效關(guān)系：季銨結(jié)構(gòu)是必需的，雙季銨結(jié)構(gòu)有更強(qiáng)的肌松作用；兩個(gè)季銨氮原子之間間隔10~12個(gè)碳原子對(duì)神經(jīng)肌肉阻斷活性是必要的。目前用于臨床的肌松藥結(jié)構(gòu)均符合這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。例如：漢肌松、傣肌松、氯二甲箭毒等。61構(gòu)效關(guān)系：61二、合成的N2膽堿受體拮抗劑

非去極化型的合成肌松藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：