藥代動力學(xué)探究

第三節(jié)

藥物非臨床藥代動力學(xué)研究11編輯ppt

藥代動力學(xué)(Pharmcokinetics)是研究藥物在體內(nèi)處置的藥理學(xué)分支學(xué)科，重點是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄四個主要環(huán)節(jié)。

2編輯ppt非臨床藥代動力學(xué)研究的目的，是揭示新藥在動物體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，說明藥物的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動態(tài)變化及其特點，并可定量描述。一、目的意義3編輯ppt1、為藥效學(xué)和毒理學(xué)評價提供了藥物或活性代謝物濃度數(shù)據(jù)，是產(chǎn)生、決定或說明藥效或毒性大小的根底；2、作為提供藥效或毒性靶器官的依據(jù)；3、也是藥物制劑學(xué)研究的主要依據(jù)和工具，并為設(shè)計和優(yōu)化臨床研究給藥方案提供有關(guān)依據(jù)。4編輯ppt〔一〕試驗?zāi)康拿鞔_〔二〕分析方法可靠〔三〕試驗設(shè)計合理〔包括試驗藥品、試驗動物的選擇、試驗方案、給藥途徑和給藥劑量等〕〔四〕所得參數(shù)全面，滿足評價要求〔五〕對試驗結(jié)果進(jìn)行綜合分析與評價〔六〕具體問題具體分析二、根本原那么5編輯ppt

1、血藥濃度-時間曲線

2、藥物的吸收

3、藥物的分布

4、藥物的排泄

5、藥物與血漿蛋白的結(jié)合

6、代謝轉(zhuǎn)化試驗

7、對藥物代謝酶活性的影響

三、具體研究工程6編輯ppt四、試驗設(shè)計

〔一〕總體要求

1、實驗藥品

應(yīng)提供受試藥物的名稱、批號、來源、純度、保存條件及配制方法。使用的受試藥物應(yīng)與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究使用的一致。7編輯ppt2、實驗動物

一般采用成年和健康的動物。常用動物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。選擇動物的原那么如下:

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①首選動物：盡可能與藥效學(xué)和毒理學(xué)研究一致。

②盡量在清醒狀態(tài)下實驗，動力學(xué)研究最好從同一動物屢次采樣。

③創(chuàng)新藥應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動物；另一種為非嚙齒類動物。其他類型的藥物，可選用一種動物〔首選非嚙齒類動物，如犬或猴等〕。

④口服用藥不宜選用兔等食草類動物。9編輯ppt3、劑量選擇

動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組，其高劑量最好接近最大耐受劑量，中、小劑量根據(jù)動物有效劑量的上下限范圍選取。4、給藥途徑

所用的給藥途徑和方式，應(yīng)盡可能與臨床用藥一致。

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〔二〕生物樣本的藥物測定方法

生物樣品的藥物測定方法包括色譜法、放射性核素標(biāo)記法、免疫學(xué)和微生物學(xué)方法。應(yīng)根據(jù)待測藥物的性質(zhì)，選擇特異性好、靈敏度高的測定方法。11編輯ppt〔三〕具體研究工程1、血藥濃度-時間曲線〔藥-時曲線〕〔1〕受試動物數(shù)：采用成年健康動物。首選動物盡量與藥效或毒性研究所用動物一致。盡量在清醒狀態(tài)下進(jìn)行。在正式試驗前應(yīng)將動物進(jìn)實驗室適應(yīng)3-5天。口服給藥一般給藥前12小時撤食。12編輯ppt藥時曲線的每個時間點有不少于5個數(shù)據(jù)為限計算所需動物數(shù)。最好從同一動物屢次取樣，盡量防止用多只動物合并樣本。多只動物合并樣本應(yīng)相應(yīng)增加動物數(shù)，以減少個體差異對試驗結(jié)果的影響。13編輯ppt受試動物采用雌雄各半，如發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在明顯的性別差異，應(yīng)增加動物數(shù)以便了解藥物在雌雄動物體內(nèi)的藥動學(xué)的差異情況。對于單一性別用藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。14編輯ppt〔2〕采樣點確實定：給藥前采血作為空白樣品。給藥后的一個完整的血藥濃度-時間曲線，應(yīng)包括藥物的吸收相、平衡相和消除相，采樣點的設(shè)計應(yīng)兼顧到這三個時相。

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一般在吸收分布相至少需要2個采樣點，平衡相至少需要3個采樣點，消除相至少需要6個點。整個采樣時間至少應(yīng)持續(xù)到3~5個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10-1/20。

16編輯ppt在正式試驗前，選擇2-3只動物進(jìn)行預(yù)試驗，然后根據(jù)預(yù)試驗的結(jié)果，審核并修正原設(shè)計的采樣點。

假設(shè)口服給藥，一般在給藥前應(yīng)禁食12小時以上，以排除食物對藥物吸收的影響。17編輯ppt

〔3〕藥代動力學(xué)參數(shù)的估算：將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的估算，求得受試物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)。要提供的根本數(shù)據(jù)：

18編輯ppt靜脈注射給藥，應(yīng)提供t1/2〔消除半衰期〕、Vd〔表觀分布容積〕、AUC〔血藥濃度-時間曲線下面積〕、CL〔去除率〕等參數(shù)值；血管外給藥，除提供上述藥代參數(shù)外,尚應(yīng)提供Cmax〔頂峰濃度〕,Tmax〔達(dá)峰時間〕和Ka〔吸收速度〕等藥代參數(shù),以反響藥物吸收的規(guī)律。19編輯ppt

2、藥物的吸收

對于經(jīng)口給藥的創(chuàng)新性藥物，應(yīng)進(jìn)行整體動物，以及在體或離體腸道吸收試驗以闡述藥物吸收特性；口服等制劑要提供其生物利用度參數(shù)。對于血管外給藥的水溶性藥物，應(yīng)提供其絕對生物利用度。20編輯ppt3、藥物的分布

選用大鼠或小鼠做組織分布試驗較為方便。通常選擇一個劑量〔一般以有效劑量為宜〕給藥后，至少測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度，以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織。21編輯ppt4、藥物的代謝

別離鑒定體液中的代謝產(chǎn)物。創(chuàng)新藥，需了解在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化情況，確定主要代謝轉(zhuǎn)化途徑。FDA規(guī)定，當(dāng)代謝產(chǎn)物累積超過劑量的1%時應(yīng)分析代謝物。

22編輯ppt對作為前藥的新藥,除對其代謝途徑和主要活性代謝物結(jié)構(gòu)確證外,尚應(yīng)對原藥和活性代謝物進(jìn)行系統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究?？山Y(jié)合體外研究，觀察肝、腎等組織勻漿、細(xì)胞懸液、微粒體或灌流器官對藥物的代謝作用。23編輯ppt4、藥物的排泄

確定主要排泄途徑，如尿、糞、膽汁、呼吸氣體、乳汁等，測定排泄速度和排泄量。

1〕尿和糞的藥物排泄：一般采用小鼠或大鼠，要將動物放入代謝籠內(nèi)，選定一個有效劑量給藥后，按一定的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣品。24編輯ppt2〕膽汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作膽管插管引流，待動物清醒后，以各種途徑給藥，并以適宜的時間間隔分段收集膽汁，進(jìn)行藥物測定。如果主要以原形從膽汁排泄，要進(jìn)一步觀察肝-腸循環(huán)3〕其它途徑排泄25編輯ppt5、藥物與血漿蛋白的結(jié)合

研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法有平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法等。26編輯ppt根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及實驗室條件，可選擇使用一種方法進(jìn)行三個濃度〔包括有效濃度〕的血漿蛋白結(jié)合試驗，每個濃度至少重復(fù)試驗三次，以了解藥物的血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。27編輯ppt對蛋白結(jié)合率高于90%以上的藥物，進(jìn)行體外藥物競爭結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。

28編輯ppt6、對藥物代謝酶活性的影響

對于創(chuàng)新藥，