臨床藥理學(xué)：第十章 多劑量給藥

第十章

多劑量給藥劉云前言不同疾病用藥方式不同單次給藥:鎮(zhèn)痛藥，催眠藥，止吐藥重復(fù)給藥：心血管用藥，糖尿病等重復(fù)用藥時(shí)藥物動(dòng)力學(xué)特性給藥間隔>7t1/2，藥物體內(nèi)過程同單次給藥給藥間隔<7t1/2，藥物不斷蓄積，趨于穩(wěn)態(tài)多劑量給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度體內(nèi)藥量的蓄積與血藥濃度的波動(dòng)給藥方案設(shè)計(jì)第一節(jié)

多劑量給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系單室模型靜脈注射給藥單室模型間歇靜脈滴注給藥單室模型血管外給藥雙室模型單室模型靜脈注射給藥多劑量函數(shù)t=0時(shí)，t=τ時(shí)，

第一次給藥:

第二次給藥:

第n次給藥:r單室模型靜脈注射給藥多劑量函數(shù)：

n：給藥次數(shù)τ：給藥周期第n次給藥(通式）：?jiǎn)问夷Ｐ挽o脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系Ctτ單室模型靜脈注射給藥參數(shù)求算穩(wěn)態(tài)血藥濃度單室模型靜脈注射給藥最大坪濃度最小坪濃度坪幅：坪濃度的波動(dòng)幅度單室模型靜脈注射給藥達(dá)坪分?jǐn)?shù)單室模型靜脈注射給藥例：已知某藥具有單室模型特征，V為20L，t1/2為3h，若每隔6h靜注給藥1g，問要達(dá)到坪濃度的99％需經(jīng)幾個(gè)t1/2？10h后達(dá)坪分?jǐn)?shù)及血藥濃度？達(dá)穩(wěn)態(tài)后第3h的血藥濃度？

解：已知：V、t1/2、X0、τ間歇靜脈滴注給藥特點(diǎn)每次固定滴注時(shí)間T，然后停止滴注τ-T時(shí)間，給藥間隔時(shí)間為τ，如此反復(fù)進(jìn)行。每次滴注時(shí)血藥濃度逐漸升高，停止滴注后血藥濃度逐漸下降，體內(nèi)藥量不斷蓄積，血藥濃度曲線不斷升高，直到穩(wěn)態(tài)后維持在一個(gè)相應(yīng)時(shí)間上相等的血藥濃度水平。單室模型靜脈滴注給藥單室模型靜脈滴注給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系

第一次給藥滴注過程中:停滴期間：?jiǎn)问夷Ｐ挽o脈滴注給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系

第二次給藥滴注過程中:停滴期間：?jiǎn)问夷Ｐ挽o脈滴注給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系

第n次給藥滴注過程中:停滴期間：?jiǎn)问夷Ｐ挽o脈滴注給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度滴注過程中:停滴期間：最大穩(wěn)態(tài)濃度最小穩(wěn)態(tài)濃度單室模型靜脈滴注給藥臨床應(yīng)用

由此可得

若以穩(wěn)態(tài)最大濃度和最小濃度作為治療濃度的上下限范圍，則當(dāng)T與k恒定時(shí)，對(duì)于治療濃度范圍窄的藥物，給藥時(shí)間間隔取值應(yīng)小。單室模型血管外血藥濃度-時(shí)間關(guān)系單室模型血管外參數(shù)求算穩(wěn)態(tài)血藥濃度單室模型血管外參數(shù)求算達(dá)峰時(shí)間當(dāng)，則單室模型血管外重復(fù)給藥單劑量給藥則：由于ka>k，所以

血管外重復(fù)給藥后穩(wěn)態(tài)達(dá)峰時(shí)間小于單劑量血管外給藥的達(dá)峰時(shí)間單室模型血管外最大穩(wěn)態(tài)濃度

進(jìn)一步簡(jiǎn)化得到將代入穩(wěn)態(tài)血藥濃度公式，得單室模型血管外最小穩(wěn)態(tài)濃度

將代入穩(wěn)態(tài)血藥濃度公式，得∵ka＞＞k，在時(shí)吸收基本結(jié)束，故，上式簡(jiǎn)化為雙室模型多劑量給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系

靜注

血管外雙室模型多劑量給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度

靜注

血管外第二節(jié)

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度單室模型平均穩(wěn)態(tài)濃度雙室模型平均穩(wěn)態(tài)濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css通用公式單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜注給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度可以從單劑量給藥的數(shù)據(jù)求算單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度若t1/2=τ，則

給藥劑量和給藥間隔是控制重復(fù)給藥血藥濃度的決定因素單室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度血管外給藥平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度若t1/2=τ，則雙室模型平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度靜注血管外第三節(jié)體內(nèi)藥量的蓄積與血藥濃度的波動(dòng)體內(nèi)藥量的蓄積蓄積系數(shù)

又叫蓄積因子或積累系數(shù)，系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值，以R表示。體內(nèi)藥量的蓄積單室模型重復(fù)靜脈注射給藥體內(nèi)藥量的蓄積單室模型重復(fù)血管外給藥體內(nèi)藥量的蓄積以平均穩(wěn)態(tài)藥物量與劑量計(jì)算蓄積程度

對(duì)于單室模型靜脈注射

τ越小，蓄積程度越大。當(dāng)給藥間隔時(shí)間相同時(shí)，半衰期較大的藥物容易產(chǎn)生蓄積。血藥濃度波動(dòng)程度波動(dòng)百分?jǐn)?shù)波動(dòng)度血藥濃度變化率血藥濃度波動(dòng)程度

靜注單室血管外單室

血藥濃度波動(dòng)程度與t1/2和ka密切相關(guān)，ka越小，波動(dòng)程度越小。血藥濃度變化率血藥濃度波動(dòng)程度意義

通過血藥濃度波動(dòng)程度的調(diào)整，維持血藥藥物濃度在有效血藥濃度范圍之內(nèi)，保證藥物發(fā)揮療效，避免毒副作用應(yīng)用

合理給藥方案設(shè)計(jì)緩控釋制劑研制

第四節(jié)

給藥方案設(shè)計(jì)負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量

為盡快達(dá)到有效治療的目的，第一次給予一個(gè)較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到有效治療濃度，之后再按給藥周期給予維持劑量，使血藥濃度維持在有效治療濃度范圍。這個(gè)首次給予的較大劑量稱為負(fù)荷劑量。Cτt負(fù)荷劑量單室靜注當(dāng)時(shí)，當(dāng)時(shí)，（臨床常用）負(fù)荷劑量單室血管外雙室模型

靜注：α＞＞β，當(dāng)τ較大時(shí)

血管外：ka＞＞α＞＞β，當(dāng)τ較大時(shí)例：某種藥物靜脈注射最低有效血藥濃度為10ug/ml，t1/2為8h，V為12L，每隔8h給藥一次。試擬定給藥方案。

解：最佳給藥周期最小有效血藥濃度(MEC)最低中毒濃度(MTC)CτtMTCMEC最佳給藥周期單室模型

靜注

血管外最佳給藥周期雙室模型通式

例題

某抗生素在體內(nèi)為單室模型，其半衰期為9h，V為12.5L。在某長(zhǎng)期治療方案中，希望患者的血藥濃度在25～50ug/ml之間，問：1）若每隔6h靜注250mg，是否合理？2）若規(guī)定每次靜注劑量250mg，給藥間隔應(yīng)控制在什么范圍內(nèi)？3）求最佳給藥方案解：1）2）3）例題

已知某口服藥生物利用度為0.85，半衰期3.5h，V為2.0L/kg。1）若患者每4h服藥一次，劑量為7.45mg/kg，求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度；若要維持平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為6ug/ml，求給藥劑量。2）若患者體重76kg，給藥劑量500mg，要維持平均穩(wěn)態(tài)血濃4ug/ml，求給藥周期和負(fù)荷劑量。解：1）

2）例題

某成年患者，體重60kg，口服氨茶堿片，已知F=100%，ka=1.5h-1，V=30L，CL=0.05L/(kg*h)。該患者氨茶堿有效血藥濃度在10ug/ml~20ug/ml范圍。治療理想濃度為14ug/ml。該片劑現(xiàn)有250mg和300mg兩種規(guī)格，應(yīng)如何設(shè)計(jì)給藥方案？

解：以治療理想濃度為重復(fù)給藥的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，即則備選方案：42mg/1h，168mg/4h，252mg/6h，336mg/8h根據(jù)現(xiàn)有制劑規(guī)格，可選250mg/