計(jì)算化學(xué)方法確定天然產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型

計(jì)算化學(xué)方法確定天然產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型天然產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型確定方法存在問題計(jì)算化學(xué)方法的計(jì)算內(nèi)容單晶獲得并非絕對(duì)需要手性中心為仲羥基需要有參考化合物X-ray單晶衍射衍生化的NMR（如Mosher法）旋光值和CD譜CD譜旋光值NMR數(shù)據(jù)VCD譜計(jì)算ECD，VCD和OR的比較適用對(duì)象波長范圍樣品量計(jì)算量缺點(diǎn)OR所有手性化合物589.6nm1~10mg計(jì)算激發(fā)態(tài)的性質(zhì)，精度要求非常高，計(jì)算量龐大，耗時(shí)。柔性化合物中，當(dāng)出現(xiàn)不同構(gòu)象間的結(jié)果相反時(shí)不適用。ECD含UV/Vis發(fā)色團(tuán)的化合物200~400nmsub-μg計(jì)算激發(fā)態(tài)性質(zhì)，精度略低于OR。不適用于不含發(fā)色團(tuán)的化合物；柔性化合物的計(jì)算量非常大。VCD不需要結(jié)構(gòu)中含有UV/Vis發(fā)色團(tuán)900~2000cm-1>10mg只需計(jì)算電子基態(tài)的性質(zhì)，相對(duì)簡單。樣品量大，采集時(shí)間長(>1h)，只能通過計(jì)算的方法確定絕對(duì)構(gòu)型。手性分子的旋光性手性分子的旋光性主要變現(xiàn)為對(duì)左右偏振光的影響，主要有以下幾個(gè)方面1.旋轉(zhuǎn)角度改變——旋光值（OR）。2.摩爾吸收系數(shù)的差別（按照吸收光的波長范圍的不同又可分為兩種情況）2.1可見和紫外光的吸收（與分子內(nèi)電子能級(jí)躍遷有關(guān)）——ECD。2.2紅外光的吸收（與分子振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)有關(guān)）——VCD。3.散射截面的差別——拉曼光譜（ROA）。旋光性的計(jì)算光與分子的相互作用可引起分子從基態(tài)躍遷至激發(fā)態(tài)，而電子躍遷的一階導(dǎo)數(shù)為電偶極矩()躍遷過程，其二階導(dǎo)數(shù)為磁偶極矩()和電四極矩()躍遷過程。旋光性計(jì)算：以量子力學(xué)為基礎(chǔ)，采用各種簡化模型，將這三個(gè)物理量近似的依附與分子中的原子、化學(xué)鍵或整個(gè)分子上（而有所謂的原子模型，鍵模型和分子軌道模型），然后通過相應(yīng)的公式計(jì)算旋光值，CD，VCD或ROA譜。計(jì)算公式ORECDVCD一般計(jì)算過程構(gòu)象搜索（MM和QM方法）各個(gè)構(gòu)象的小基組優(yōu)化和能量計(jì)算結(jié)合能量和NOE實(shí)驗(yàn)的結(jié)果確定最可能的一系列構(gòu)象進(jìn)一步采用大基組進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和能量計(jì)算將以上得到的構(gòu)象進(jìn)行各種分子性質(zhì)的計(jì)算根據(jù)BoltzmannWeighting進(jìn)行權(quán)重分析，并擬合得到最終的分子性質(zhì)（如旋光值等）將得到的計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較判斷獲取初始結(jié)構(gòu)ChemOffice晶體結(jié)構(gòu)GaussviewHyperChemSybyl輸入文件中的分子坐標(biāo)獲取方式：晶體數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化通過標(biāo)準(zhǔn)鍵長、鍵角、二面角等數(shù)據(jù)直接錄入通過分子圖形軟件獲取分子坐標(biāo)的形式：笛卡爾坐標(biāo)內(nèi)坐標(biāo)常見軟件中分子坐標(biāo)的形式#HF/AM1opttestH2OGaussian09

內(nèi)坐標(biāo)01O0-7.9480930.3140000.000000H0-8.763889-0.1570000.000000H0-7.132297-0.157000-0.000000#optam1testH2OGaussian09

笛卡爾坐標(biāo)01OH10.94200006H10.942000062120.00000424HETATM1O1-7.9480.3140.000OHETATM2H1-8.764-0.1570.000HHETATM3H1-7.132-0.157-0.000HCONECT123CONECT21CONECT31ENDforcefieldmm+sys001view401.554254.4169115.583090.91382610.1261108-0.3860284-0.12193390.99190690.03539560.3873680.014724540.92180760.59791-0.16621-55.244seed-1111mol1atom1-O**-0-0.60932950.2390671022s3satom2-H**-0-0.77842560.3381924011sHyperchematom3-H**-0-0.44897960.3440233011sendmol1HETATM1O1-0.6090.2390.000CONECT21CONECT31ENDBrookhavenPDB

1.構(gòu)象搜索構(gòu)象(conformation)：在沒有改變化學(xué)鍵的條件下發(fā)生的分子形態(tài)變化，可以是單鍵旋轉(zhuǎn)而形成原子空間排列狀態(tài)變化。在實(shí)際體系中，化合物分子以無數(shù)個(gè)構(gòu)象體(conformers)存在，且處于快速平衡狀態(tài)。影響構(gòu)象狀態(tài)的因素：單鍵旋轉(zhuǎn)時(shí)的扭轉(zhuǎn)張力、角張力、立體張力，未結(jié)合基團(tuán)間的氫鍵、偶極、共軛等作用。構(gòu)象異構(gòu)體之間的能量差約為：4~42KJ/mol。優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：能量較低且在平衡體系中比例較高的構(gòu)象。禁阻構(gòu)象：能量上不可能存在的構(gòu)象。1.構(gòu)象搜索勢(shì)能面(PotentialEnergySurface)：由勢(shì)能對(duì)全部原子的可能位置所構(gòu)成的一個(gè)超平面，其中原子的位置可以用3N-6個(gè)坐標(biāo)來表示。1.構(gòu)象搜索——方法分子力學(xué)方法(MolecularMechanism,MM)系統(tǒng)搜索法(Systematicsearch)隨機(jī)搜索法(Randomsearch)分子動(dòng)力學(xué)方法(MolecularDynamics,MD)模擬淬火法(QuenchedAnnealing)模擬退火法(SimulatedAnnealing)MonteCarlo法量子化學(xué)方法(QuantumChemistry,QC)系統(tǒng)搜索法鏈狀結(jié)構(gòu)部分：對(duì)任何可旋轉(zhuǎn)鍵，按照一定間隔的二面角旋轉(zhuǎn)（gridsearch）。環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分：斷開其中的一根鍵，再按照鏈狀的搜索方法進(jìn)行搜索，最后將做的構(gòu)象根據(jù)斷開鍵處兩個(gè)原子間距是否能成鍵作為篩選標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于環(huán)狀結(jié)構(gòu)部分和鏈狀結(jié)構(gòu)的搜索，在不同的計(jì)算軟件中都做了相應(yīng)的較多優(yōu)化，例如檢查空間位阻、拐角擺動(dòng)算法、采用固定模板搜索、對(duì)稱性限制等，從而加快搜索時(shí)間，提高搜索效率。常用軟件：MULTIC,CONFLEX,CONFIRM,SYBYL。隨機(jī)搜索法理論上只要搜索足夠的數(shù)目，可以得到全局極小。主要三步驟：選取初始構(gòu)象：一般選擇已優(yōu)化好的構(gòu)象，或者是上次找到的最低能構(gòu)象。改變分子坐標(biāo)：可通過改變笛卡爾坐標(biāo)的XYZ坐標(biāo)的值和改變內(nèi)坐標(biāo)的角度這兩種方式來實(shí)現(xiàn)。停止搜索：其標(biāo)準(zhǔn)為沒有新構(gòu)象產(chǎn)生，即同一構(gòu)象產(chǎn)生多次時(shí)即可停止。常用軟件：RIPS,MCMM,Cerius2模擬淬火法高溫動(dòng)力學(xué)和能量優(yōu)化結(jié)合的方法，使用MD可升到高溫(600~1200K)，從而克服分子各構(gòu)象間的勢(shì)壘，是分子在各種可能的構(gòu)象中自由轉(zhuǎn)化。具體設(shè)置：升溫過程：5~10ps高溫下模擬時(shí)間：100ps過程：選擇力場(chǎng)，構(gòu)建分子設(shè)置分子動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)置保存的文件(Snapshots)設(shè)置監(jiān)視的內(nèi)容開始運(yùn)行，監(jiān)視內(nèi)容保存為CSV文件運(yùn)行結(jié)束，使用回放功能(playback)觀看結(jié)果選擇存儲(chǔ)的數(shù)據(jù)進(jìn)行優(yōu)化總結(jié)結(jié)果模擬退火法為了克服模擬淬火動(dòng)力容易陷入?yún)^(qū)域極小點(diǎn)的缺陷，可將升高的體系溫度降至室溫或更低的溫度(0K)，從而可以得到能量相對(duì)比較低的極小值。再將得到的構(gòu)象進(jìn)行優(yōu)化從而得到近似全局極小。對(duì)溶液的模擬采用周期性邊界條件方法進(jìn)行處理。常用軟件：HyperChem,GROMOS等MonteCarlo法基于給定溫度下的Boltzmann分布所得到的隨機(jī)數(shù)值來抽樣檢測(cè)相空間，以概率統(tǒng)計(jì)理論為基礎(chǔ)，以隨機(jī)抽樣為主要手段。首先建立一個(gè)概率(或隨機(jī)過程)模型，使它的參數(shù)等于問題的解。然后通過對(duì)模型(或過程)的抽樣試驗(yàn)來獲得有關(guān)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)特征解的近似值及精度估計(jì)。MontCarlo模擬常用來計(jì)算一個(gè)分子或分子體系的平均熱力學(xué)性質(zhì)，并可擴(kuò)展到研究分子結(jié)構(gòu)以及液體/溶液的平衡性質(zhì)。如一個(gè)分子，隨機(jī)選取其某一個(gè)構(gòu)象角可得到許多可能的構(gòu)象，如果取樣足夠多，則可以用Boltzmann分布來驗(yàn)證，給出統(tǒng)計(jì)的結(jié)果構(gòu)象搜索的意義起因：由于NMR信號(hào)裂分現(xiàn)象的存在，推測(cè)該結(jié)構(gòu)在溶液中以多種構(gòu)象形式存在。構(gòu)象分析:軟件：Gaussian03方法：b3lyp/6-31g(d)初始構(gòu)象：單晶結(jié)構(gòu)YT,Di,etal.Org.Lett.,2007,9(7):1355-1358找到了三個(gè)穩(wěn)定的構(gòu)象：椅式-半椅式(CTC)椅式-椅式(CC)船式-半椅式(BHC)并結(jié)合Boltzmann權(quán)重分析，得到其相對(duì)含量分別為：37%，37%和26%。還找到了兩個(gè)過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)：TS1(CTC-CC)TS2(CC-BHC)YT,Di,etal.Org.Lett.,2007,9(7):1355-13582.分子性質(zhì)計(jì)算——方法分子力學(xué)方法用經(jīng)典物理定律預(yù)測(cè)分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)MM3，HyperChem，Quanta，Sybyl。電子結(jié)構(gòu)理論量子力學(xué)為計(jì)算基礎(chǔ)，通過求解薛定諤方程得到分子的能量及其相關(guān)性質(zhì)。包含三種主要的方法半經(jīng)驗(yàn)方法(AM1)從頭計(jì)算方法(HF)密度泛函方法(B3LYP、BH&HLYP、PBE0)2.分子性質(zhì)計(jì)算——基組基組：描述分子軌道的函數(shù)。理論上基組越大，計(jì)算結(jié)果就越精確，但同時(shí)需要的計(jì)算量也將成倍增加。基組的種類：最小基組(STO-3G)：精度相對(duì)差，但計(jì)算量小，適合大分子體系。劈裂價(jià)鍵基組(3-21G、6-31G)：使用多于一個(gè)基函數(shù)來表示一個(gè)原子軌道。極化基組(6-31G*)：便于強(qiáng)共軛體系計(jì)算而引入的更高能級(jí)原子軌道所對(duì)應(yīng)的波函數(shù)。彌散基組(6-311+G)：用于研究非鍵相互作用較強(qiáng)的體系，就是在劈裂基組中引入彌散函數(shù)形成。高角動(dòng)量基組：對(duì)極化基組的進(jìn)一步擴(kuò)大，通過添加高能級(jí)原子軌道所對(duì)應(yīng)的基函數(shù)，通常用在電子相關(guān)方法中描述電子間相互作用。VCDECDOR基組6-31G*6-31G*6-31G(d)6-311++G(2d,2p)6-31G**aug-cc-pVDZAug-cc-pVTZAug-cc-pVDZ6-311++G(2d,2p)應(yīng)用實(shí)例一旋光值計(jì)算兩種可能的構(gòu)型：1R,5S,8S,9S,10S1S,5R,8R,9R,10R構(gòu)象分析：Gaussian03,DFT結(jié)果：分別得到8個(gè)構(gòu)象結(jié)構(gòu)優(yōu)化：b3lyp/aug-cc-pVDZb3lyp/6-31G*旋光計(jì)算：Gaussian03b3lyp/aug-cc-pVDZ//b3lyp/6-31G*結(jié)果統(tǒng)計(jì)：P.J.Stephens,