制藥工藝學(xué)課件

制藥工藝學(xué)課件第一章緒論第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)容第二節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中的地位第三節(jié)國(guó)內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀化學(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對(duì)象和內(nèi)容一、研究對(duì)象

化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)：

1、品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；以喹諾酮類抗菌藥為例:第一代(20世紀(jì)60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世紀(jì)60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世紀(jì)80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問(wèn)世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團(tuán)的數(shù)量可分三類：

(1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；

(2)雙氟化物：洛美沙星

(3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國(guó)外有將近50個(gè)品種正處在研發(fā)的各個(gè)階段?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2,4-二氯甲苯路線2,4-二氯氟苯路線3-氯-4-氟苯胺路線化學(xué)制藥工藝學(xué)

化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)2、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；3、產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格，基本采用間歇生產(chǎn)方式；4、三廢多，且成分復(fù)雜，嚴(yán)重危害環(huán)境?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)二、研究?jī)?nèi)容分析化學(xué)有機(jī)化學(xué)物理化學(xué)藥物化學(xué)化工過(guò)程與設(shè)備有機(jī)合成化學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)研究?jī)?nèi)容：1、化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)及選擇方法。2、化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3、中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4、“三廢”防治?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第二節(jié)化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)及其在化學(xué)工業(yè)中地位一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)1、和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長(zhǎng)期高速發(fā)展的工業(yè)。藥品需求主要決定于人口數(shù)量，人口構(gòu)成（如老齡人口的比重），人均收入水平，藥品開(kāi)支占收入比重等因素。據(jù)有關(guān)資料顯示，2000年世界人均藥品消費(fèi)50美元，美國(guó)人均藥品消費(fèi)300美元，日本400美元，中等發(fā)達(dá)國(guó)家人均藥品消費(fèi)為40－50美元，而我國(guó)人均不到10美元。2004年美國(guó)達(dá)850美元，2008年中國(guó)達(dá)546元人民幣。從整體來(lái)看，隨著人們收入水平的提高，對(duì)于醫(yī)藥保健方面的開(kāi)支不但會(huì)在絕對(duì)值上增加，占其總收入或總開(kāi)支的比重也會(huì)增加。

化學(xué)制藥工藝學(xué)2006年為止，全球醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)40年來(lái)年增長(zhǎng)率一直維持在12%

15%,是全球GDP增長(zhǎng)率的3

4倍；化學(xué)制藥工藝學(xué)2、以新藥研究與開(kāi)發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。新藥研究與開(kāi)發(fā)主要包括：（1）突破性新藥研究開(kāi)發(fā)（NCEs）；（2）模仿性新藥創(chuàng)制（me-too）；（3）延伸性研究開(kāi)發(fā)（已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一對(duì)映體或異構(gòu)體的研究和開(kāi)發(fā)）；（4）應(yīng)用生物技術(shù)開(kāi)發(fā)新的生化藥品；（5）現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開(kāi)發(fā)；（6）新技術(shù)路線和新工藝的研究開(kāi)發(fā)。

化學(xué)制藥工藝學(xué)高投入：經(jīng)費(fèi)與時(shí)間2009年R&D投入前10強(qiáng)（平均占銷售比為19.9%）經(jīng)費(fèi)：3~5億美元/新藥時(shí)間：10~15年左右（研究—上市）美國(guó)制藥公司2000年研究開(kāi)發(fā)費(fèi)用為264億美元占銷售額的20%

計(jì)算機(jī)軟件業(yè)：<10%汽車工業(yè)：<5%

原因：高要求（活性高、毒性低）

化學(xué)制藥工藝學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)：研究難度大成功幾率小每篩選萬(wàn)個(gè)化合物—1個(gè)可供上市的NCE

每年批準(zhǔn)上市的新藥平均為35個(gè)年銷售額在5億美元以上的“重磅炸彈”僅為4%

化學(xué)制藥工藝學(xué)3、利潤(rùn)比較高，專利保護(hù)周密，競(jìng)爭(zhēng)激烈的工業(yè)。高利潤(rùn)：高投入導(dǎo)致高產(chǎn)出高風(fēng)險(xiǎn)帶來(lái)高回報(bào)制藥行業(yè)的利潤(rùn)率非常高世界大制藥企業(yè)的利潤(rùn)率平均達(dá)22％；研究開(kāi)發(fā)型的制藥企業(yè)的利潤(rùn)率高達(dá)40%；一般行業(yè)的企業(yè)利潤(rùn)率在10％以下。專利保護(hù)嚴(yán)密：由于新藥研究高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高利潤(rùn)的特點(diǎn)，決定了在這一領(lǐng)域中必須實(shí)行嚴(yán)密的專利保護(hù)。對(duì)創(chuàng)新藥物、藥物生產(chǎn)工藝、新劑型、新配方等創(chuàng)新內(nèi)容給予一定時(shí)期的專利保護(hù)，以保證新藥的研發(fā)者得到合理的回報(bào)，調(diào)動(dòng)其進(jìn)行新藥研究的積極性。創(chuàng)新藥物的保護(hù)期自專利申請(qǐng)之日起，15年左右，個(gè)別的藥物可適當(dāng)延長(zhǎng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)二、其在化學(xué)工業(yè)中地位

據(jù)報(bào)道，1961～1990年30年間，世界20個(gè)主要國(guó)家一共批準(zhǔn)上市的受專利保護(hù)的創(chuàng)新藥物2071種，其中大部分是化學(xué)合成藥物，但近年生物藥和天然藥物增長(zhǎng)迅速,已經(jīng)成為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新的增長(zhǎng)點(diǎn)。。

化學(xué)藥85%生物藥10%傳統(tǒng)藥及天然藥物5%化學(xué)制藥工藝學(xué)第三節(jié)國(guó)內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的發(fā)展和現(xiàn)狀一、國(guó)外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢(shì)1、新藥研究開(kāi)發(fā)競(jìng)爭(zhēng)加劇。2、巨型企業(yè)增多。

3、重視科技信息，開(kāi)展預(yù)測(cè)及新藥評(píng)價(jià)工作。2010福布斯全球企業(yè)500強(qiáng)制藥企業(yè)（21家，其中美國(guó)占11家）

排名公司（英文/中文）國(guó)家銷售額

(億美元)利潤(rùn)(億美元)資產(chǎn)

(億美元)市值

(億美元)40Pfizer/輝瑞制藥美國(guó)500.0986.352129.491432.3447Johnson&Johnson/強(qiáng)生美國(guó)618.97122.66946.821748.9957Sanofi-aventis/賽諾菲-安萬(wàn)特集團(tuán)法國(guó)419.85575.42961148.5980.71961Novartis/諾華瑞士442.6784908.91262.2566RocheHolding/羅氏控股瑞士473.46575.1351696.4161461.91化學(xué)制藥工藝學(xué)71GlaxoSmithKline/葛蘭素史克英國(guó)458.28889.3539653.82953.60972Merck/美國(guó)默克美國(guó)274.283129.0131120.91161.08100AstraZeneca/阿斯利康英國(guó)328.0475.21536.28635.553105AbbottLaboratories/雅培美國(guó)307.64757.4584524.166842.93166Amgen/安進(jìn)美國(guó)146.4246.05396.29557.223167Bristol-MyersSquibb/百時(shí)美施貴寶美國(guó)188.08106.12310.08418.079185EliLilly&Co/禮來(lái)美國(guó)218.3643.288274.609395.759209TevaPharmaceuticalInds/梯瓦制藥以色列143.63720.6687332.122561.865225TakedaPharmaceutical/武田藥廠日本157.98724.0713278.33354.683229McKesson/麥克凱森美國(guó)1082.8311.96275.39162.713排名公司（英文/中文）國(guó)家銷售額(億美元)利潤(rùn)(億美元)資產(chǎn)

(億美元)市值

(億美元)化學(xué)制藥工藝學(xué)422NovoNordisk/諾和諾德丹麥98.263920.7155102.747446.478436AstellasPharma/阿斯特拉制藥日本99.177217.5603131.844178.107440Merck&Co/德國(guó)默克德國(guó)110.9885.2478231.959174.34470GileadSciences/吉利德科學(xué)美國(guó)70.113826.357696.9856427.554491AmerisourceBergen/亞美資源美國(guó)737.5755.4365135.56379.2649326CardinalHealth/卡地納健康集團(tuán)美國(guó)1016.587.823208.215126.764排名公司（英文/中文）國(guó)家銷售額(億美元)利潤(rùn)(億美元)資產(chǎn)

(億美元)市值

(億美元)化學(xué)制藥工藝學(xué)二、我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景1、我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展進(jìn)程與成就我國(guó)可以生產(chǎn)化學(xué)原料藥達(dá)1500余種24大類，總產(chǎn)量達(dá)43萬(wàn)噸，化學(xué)原料藥產(chǎn)量?jī)H次于美國(guó)占世界第二位。醫(yī)藥制劑生產(chǎn)發(fā)展迅速，規(guī)格品種繁多，能生產(chǎn)34個(gè)劑型4000余個(gè)品種。截止1998年底我國(guó)自主創(chuàng)制的新藥有65種，其中化學(xué)藥27種，中藥21種，生化、生物技術(shù)產(chǎn)品15種、診斷試劑2種，其中青蒿素是國(guó)際公認(rèn)的NCE。

2、我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問(wèn)題我國(guó)目前是制藥大國(guó)，但并非制藥強(qiáng)國(guó)（1）醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)存在“一小、二多、三低”現(xiàn)象：化學(xué)制藥工藝學(xué)“一小”是大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小。（90%是小廠）“二多”是企業(yè)數(shù)量多，產(chǎn)品重復(fù)多?！叭汀笔谴蟛糠稚a(chǎn)企業(yè)科技含量低、管理水平低，生產(chǎn)能力利用率低。（2）我國(guó)尚無(wú)國(guó)際型的制藥公司：我國(guó)制藥企業(yè)現(xiàn)存的主要問(wèn)題是技術(shù)力量和科研力量薄弱，新藥研究開(kāi)發(fā)能力很低，幾乎沒(méi)有能進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的產(chǎn)品。（3）新藥的創(chuàng)制體系有待進(jìn)一步加強(qiáng)：新藥創(chuàng)新基礎(chǔ)薄弱，新藥研究開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化尚未形成良性循環(huán)，以企業(yè)為中心的技術(shù)創(chuàng)新體系尚未形成，創(chuàng)新藥物研究與開(kāi)發(fā)費(fèi)用投入不足。近年來(lái)我國(guó)生產(chǎn)的873種化學(xué)原料藥中97.4%的品種是“仿制”產(chǎn)品，缺少具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新產(chǎn)品，產(chǎn)品更新慢、重復(fù)嚴(yán)重。（4）制劑品種單調(diào)，生產(chǎn)技術(shù)比較落后：我國(guó)已是原料藥生產(chǎn)大國(guó)，但是對(duì)藥物制劑技術(shù)開(kāi)發(fā)研究不夠，制劑水平低，大多數(shù)制劑產(chǎn)品質(zhì)量低于國(guó)際同品種水平，難于進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3、我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展前景我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展方向是：依靠創(chuàng)新，提高競(jìng)爭(zhēng)力。加快由醫(yī)藥大國(guó)向醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)的目標(biāo)邁進(jìn)。技術(shù)創(chuàng)新、仿創(chuàng)結(jié)合三個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域:生物技術(shù)、中藥現(xiàn)代化、優(yōu)勢(shì)化學(xué)原料藥建立以企業(yè)為主體的技術(shù)創(chuàng)新體系促進(jìn)構(gòu)筑具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的大公司，大集團(tuán)加速醫(yī)藥流通體制改革化學(xué)制藥工藝學(xué)第二章藥物工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇第一節(jié)概述第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇化學(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)概述全合成—由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過(guò)一系列化學(xué)合成和物理處理過(guò)程制得。

P183半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過(guò)程制得。

藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無(wú)毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理；

7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)確定藥物的生產(chǎn)工藝路線的步驟1必須先對(duì)目標(biāo)化合物或類似的化合物進(jìn)行國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作2如果沒(méi)有合成路線的報(bào)道則只能自行設(shè)計(jì)。如果有則優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)、操作條件切實(shí)可行設(shè)備條件容易解決原輔材料有可靠來(lái)源的技術(shù)路線3寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案包括多條技術(shù)路線的對(duì)比4必要的時(shí)候通過(guò)具體的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定和驗(yàn)證優(yōu)化的路線?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第二節(jié)藥物工藝路線的設(shè)計(jì)一、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容和意義內(nèi)容：針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。意義：1、具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。2、根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書(shū)后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。3、引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。

化學(xué)制藥工藝學(xué)二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析

在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。

藥物剖析的方法：

（1）對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。

化學(xué)制藥工藝學(xué)

（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：C－O、C－S、C－N鍵等。

（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來(lái)源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。

化學(xué)制藥工藝學(xué)（4）功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；

（5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。

藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法：類型反應(yīng)法、追溯求源法、模擬類推法、分子對(duì)稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)三、藥物工藝路線設(shè)計(jì)方法1、類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法——指利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)利用典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)：如烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)、酯化反應(yīng)、縮合反應(yīng)等等。例1抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）C－N鍵是一個(gè)易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過(guò)烷基化反應(yīng)形成。化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)線路2：Friedel－Crafts反應(yīng)

化學(xué)制藥工藝學(xué)線路3化學(xué)制藥工藝學(xué)功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)（1）功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對(duì)位定位規(guī)律；引入臨時(shí)取代基如：安妥明的合成老工藝：化學(xué)制藥工藝學(xué)新工藝：化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）功能基的轉(zhuǎn)化與保護(hù)a、轉(zhuǎn)化R-NH2（芳胺）可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。b、保護(hù)-NH2?；癁?NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2、追溯求源法

追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。

化學(xué)制藥工藝學(xué)（1）藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時(shí)的連接部位?！獭翍?yīng)用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)，若出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的連接部位的形成順序時(shí),即各接合點(diǎn)的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時(shí),不僅需從理論合理安排，而且必要時(shí)還需通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究加以比較選定?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)(2)倒推法也適合于分子具有C≡C、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計(jì)。環(huán)己烯：止血藥氨甲環(huán)酸：化學(xué)制藥工藝學(xué)3、模擬類推法

對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測(cè)。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，改進(jìn)他人尚不完善的概念來(lái)進(jìn)行藥物工藝路線設(shè)計(jì)?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻(xiàn)歸納法。例：黃連素的合成

化學(xué)制藥工藝學(xué)黃連素巴馬汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪化學(xué)制藥工藝學(xué)1969年Muller等發(fā)表的巴馬汀合成法：化學(xué)制藥工藝學(xué)參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計(jì)了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽酸黃連素的工藝路線，并試驗(yàn)成功。化學(xué)制藥工藝學(xué)4、分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1：化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)例2:化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)5、立體化學(xué)控制與不對(duì)稱合成異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬。異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬;其對(duì)映體諾夫特則為鎮(zhèn)咳藥。一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體無(wú)效。其中一個(gè)異構(gòu)體有效，另一個(gè)異構(gòu)體可致不良副作用?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)

OCH2CHCH2NHCH*OHCH3CH3PropranololS-異構(gòu)體為治療心臟病藥物心得安R-異構(gòu)體為避孕藥NNHOOOO**R-(+)-苧烯L-(-)-苧烯*~桔子味~檸檬味OOHHOH2NNH2S-天冬酰胺~甜的~苦的R-天冬酰胺NH2H2NOHOHOThalidomideR-異構(gòu)體為鎮(zhèn)靜藥（反應(yīng)停）S-異構(gòu)體有致畸胎作用對(duì)映體的不同生理活性

沙利度胺（Thalidomide）--------天使還是魔鬼？俗名“反應(yīng)?！?，早期作為懷孕婦女的止嘔藥使用R-(+)-沙利度胺為鎮(zhèn)靜止嘔藥S-(-)-沙利度胺有致畸作用50年代末，在歐洲出現(xiàn)數(shù)千例短肢畸胎新生兒，一度震驚全世界

20世紀(jì)90年代后，許多國(guó)家規(guī)定，凡結(jié)構(gòu)中具有不對(duì)稱因素的藥物，即“手性藥物”，必須拆分其相應(yīng)的立體異構(gòu)體，并分別研究其藥理、毒理和藥物代謝性質(zhì)。對(duì)已上市的消旋體藥物，要重新評(píng)價(jià)其光學(xué)異構(gòu)體的性質(zhì)。對(duì)新申報(bào)的藥品，一開(kāi)始就要合成其光學(xué)異構(gòu)體?，F(xiàn)在，對(duì)農(nóng)用化學(xué)品以及排放的手性污染物也引起人們的高度重視。（1）外消旋體的一般性質(zhì)a、外消旋混合物:當(dāng)各個(gè)對(duì)映體的分子在晶體中對(duì)其相同種類的分子具有較大的親和力時(shí)，則只要有一個(gè)（＋）－分子進(jìn)行結(jié)晶，則將只有（＋）－分子在上面增長(zhǎng)。(-)-分子的情況相似。外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)b、外消旋化合物當(dāng)一個(gè)對(duì)映體的分子對(duì)其相反的對(duì)映體的分子比對(duì)其相同種類分子具有較大的親和力時(shí)，相反的對(duì)映體即將在晶體的晶胞中配對(duì)，而形成在計(jì)量學(xué)意義上的真正的化合物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)c、外消旋固體溶液在某些情況下，當(dāng)一個(gè)外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時(shí)，則此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個(gè)對(duì)映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)區(qū)分方法：加入純的對(duì)映體，

1)熔點(diǎn)上升，則為外消旋混合物；

2）熔點(diǎn)下降，則為外消旋化合物；

3）熔點(diǎn)沒(méi)有變化，則為外消旋固體溶液?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)

獲得單一對(duì)映體的途徑前手性底物不對(duì)稱合成外消旋體拆分“立體選擇性”反應(yīng)，如手性催化、手性誘導(dǎo)、生物催化誘導(dǎo)結(jié)晶法非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法生物拆分法色譜分離法（2）外消旋體的拆分a、誘導(dǎo)結(jié)晶法適用范圍：僅適用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸銨鈉鹽。方法：在外消旋混合物過(guò)飽和溶液中加入其中一種(+)或(-)純的對(duì)映體結(jié)晶作為晶種，則晶體成長(zhǎng)并優(yōu)先析出同種對(duì)映體結(jié)晶；迅速過(guò)濾；再往濾液中加入一定量的外消旋混合物，則溶液中另一種對(duì)映體達(dá)到過(guò)飽和，一經(jīng)冷卻，該單一對(duì)映體便結(jié)晶出來(lái)。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-)對(duì)映體即單旋體。化學(xué)制藥工藝學(xué)D,L氯霉素的母體氨基醇的結(jié)晶拆分示意圖

D,L-氨基醇水溶液D-氨基醇，80℃冷至20℃D-氨基醇晶體母液80℃濃縮冷至20℃L-氨基醇晶體母液特點(diǎn)：①不需要拆分劑；②操作簡(jiǎn)單；③母液可以套用多次；④拆分條件控制要求嚴(yán)格；⑤拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)b、非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法適用范圍：對(duì)外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。方法：利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑（即光學(xué)拆分劑）作用以生成兩種非對(duì)映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)（如溶解度、熔點(diǎn)和旋光度等）的差異，通常是利用溶解度的差異，將它們分離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。化學(xué)制藥工藝學(xué)換句話說(shuō)，化學(xué)拆分的原理是將具有相同性質(zhì)的對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂胁煌再|(zhì)的非對(duì)映體來(lái)進(jìn)行分離。拆分過(guò)程一般包括如下三個(gè)步驟：手性試劑衍生分離非對(duì)映體分解或還原單個(gè)對(duì)映體(+)_-扁桃酸的拆分CHOHCOOH*-扁桃酸_(+)(-)-麻黃堿OH-(-)-麻黃堿鹽酸鹽(-)-麻黃堿-(-)-麻黃堿(-)-扁桃酸(+)-扁桃酸-+乙醇結(jié)晶拆分--扁桃酸(+)(-)-麻黃堿-扁桃酸(-)-(-)-麻黃堿H++HCCOOHL-(+)-扁桃酸D-(-)-扁桃酸COOHCHOHHOH化學(xué)制藥工藝學(xué)拆分試劑：外消旋體光學(xué)拆分劑酸麻黃堿、奎寧、α-苯乙胺等堿酒石酸、扁桃酸、樟腦等醇轉(zhuǎn)化為酸性酯后，用活性堿拆分醛、酮光學(xué)活性的肼、酰肼等化學(xué)制藥工藝學(xué)光學(xué)拆分劑的選擇依據(jù)：①拆分劑必須易與外消旋體形成非對(duì)映異構(gòu)體，拆分完成后拆分劑易于脫除。②所形成的兩種非對(duì)映異構(gòu)體之間具有較大的溶解度差異。③拆分劑必需來(lái)源方便，價(jià)格低廉，拆分后能全部回收，反復(fù)使用。④拆分劑的光學(xué)純度盡可能高。溶劑：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶劑。化學(xué)制藥工藝學(xué)c、生物拆分法原理：利用酶對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個(gè)因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。

1858年，Pasteur就觀察到：外消旋酒石酸在酵母或青霉的存在下進(jìn)行發(fā)酵，天然的（+）-酒石酸銨逐漸被消耗，而經(jīng)過(guò)一段時(shí)間之后，從發(fā)酵液中分離出純的（-）-酒石酸銨。這是微生物代謝了天然的（+）-酒石酸，而留下了（-）-酒石酸?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)圖5D,L－苯基甘氨酸外消旋體的酶拆分

生物拆分特點(diǎn)：特點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)是副反應(yīng)少、拆分效率高、生產(chǎn)條件溫和、環(huán)境污染??；酶一般具有很強(qiáng)的底物專一性，對(duì)于一種拆分底物，需要在較大范圍內(nèi)進(jìn)行酶的培養(yǎng)和篩選。此外，酶法拆分對(duì)溶劑的種類和濃度范圍都有一定的限制。目前，酶法拆分已從水溶液向有機(jī)介質(zhì)發(fā)展。D,L-苯基甘氨酸(PG)(CH3C)2-OOD,L-乙酰PGL-氨肽酶L-PGD-乙酰PG水解/H+D-PGD,L-PGH2SO4/加熱(外消旋化)d、色譜分離用非對(duì)稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個(gè)外消旋體被拆分為單一的旋光體。特點(diǎn)：產(chǎn)品純度高，操作步驟多，需特定的設(shè)備條件?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（3）不對(duì)稱合成不對(duì)稱合成——一個(gè)反應(yīng)，其中底物分子整體中的非手性單元由反應(yīng)劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團(tuán)的相鄰碳原子上有兩個(gè)氫原子的化合物。

化學(xué)制藥工藝學(xué)一個(gè)成功的不對(duì)稱合成的標(biāo)準(zhǔn):(1)高的對(duì)映體過(guò)量（e.e.）;

對(duì)映體過(guò)量：在二個(gè)對(duì)映體的混合物中，一個(gè)對(duì)映體過(guò)量的百分?jǐn)?shù)。

e.e.=[(E1－E2)/(E1＋E2)]×100％(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；(4)最好是催化性的合成?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)不對(duì)稱合成的基本類型有：非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng)手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng)非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)a、非手征性試劑和手征性反應(yīng)物的反應(yīng)在前手征基團(tuán)近鄰預(yù)先有一個(gè)手征中心，從而使分子的這部分具有一個(gè)對(duì)稱面時(shí)，則試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進(jìn)攻，結(jié)果形成兩個(gè)立體異構(gòu)體的量就不相等。

Cram不對(duì)稱誘導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：L－最大取代基M－中間取代基S－最小取代基化學(xué)制藥工藝學(xué)例如，手征性α－酮酸酯與格氏試劑反應(yīng)而得到不等量的非對(duì)映異構(gòu)體α－羥基酯，水解可得到不等量的對(duì)映體α－醇酸?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)b、手征性試劑和非手征性反應(yīng)物的反應(yīng)手征性試劑與非手征性反應(yīng)物之間同樣也是形成非對(duì)映異構(gòu)體的過(guò)渡態(tài)，而進(jìn)行不對(duì)稱合成。硼烷（BH3）2的兩個(gè)氫原子被兩個(gè)手征性分子取代，即得手征性硼烷試劑:這個(gè)P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達(dá)70%—90%.化學(xué)制藥工藝學(xué)c、非手征性反應(yīng)物在手征性催化劑影響下的反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)ee%upto99%MacMillanetal,JACS,2002化學(xué)制藥工藝學(xué)金屬配合物催化劑優(yōu)點(diǎn)：催化活性好，立體控制選擇性高缺點(diǎn)：需要貴重金屬、配體成本高、催化劑對(duì)空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問(wèn)題等。有機(jī)催化劑優(yōu)點(diǎn)：催化條件簡(jiǎn)單、易于回收利用缺點(diǎn)：催化活性和選擇性有待提高化學(xué)制藥工藝學(xué)第三節(jié)工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇化學(xué)制藥工藝學(xué)1、以對(duì)硝基苯酚為原料Fe還原：制備簡(jiǎn)捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供應(yīng)常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問(wèn)題催化加氫：Pd/C、Pt/C，價(jià)格較高化學(xué)制藥工藝學(xué)2、以苯酚為原料收率80～85％用硫化鈉做為還原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問(wèn)題化學(xué)制藥工藝學(xué)原料易得，收率高（95～98%）鈀碳價(jià)格昂貴，成本高化學(xué)制藥工藝學(xué)3、以硝基苯為原料鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過(guò)濾催化加氫：反應(yīng)選擇性問(wèn)題電解還原：產(chǎn)品純度高，潔凈無(wú)污染；收率較低（73％），電解設(shè)備要求高?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)一、原輔材料的供應(yīng)選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。

利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進(jìn)行的反應(yīng)。

化學(xué)制藥工藝學(xué)二、合成步驟、操作方法與收率路線一：路線二：化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)三、單元反應(yīng)次序安排經(jīng)濟(jì)原則：收率低的放前面順序問(wèn)題：化學(xué)制藥工藝學(xué)四、技術(shù)條件與設(shè)備要求高溫、高壓、低溫、高真空、嚴(yán)重腐蝕等成本、生產(chǎn)率、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)技改五、安全生產(chǎn)與環(huán)境保護(hù)化學(xué)制藥工藝學(xué)思考題：1、化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對(duì)象及研究?jī)?nèi)容。2、化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)。3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點(diǎn)。4、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容及意義。5、藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。6、藥物工藝路線設(shè)計(jì)的方法一般有哪些？7、類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。8、外消旋體，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液的定義及它們之間的差別。9、詳細(xì)說(shuō)明手性拆分（外消旋體拆分）的幾種主要方法。10、藥物工藝路線的評(píng)價(jià)及選擇的主要內(nèi)容?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第五節(jié)新反應(yīng)與新技術(shù)的應(yīng)用一、新的合成技術(shù)1、新合成方法：聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、”一鍋燴“合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù)”一鍋燴“：將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，無(wú)需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點(diǎn)。P35（P40）化學(xué)制藥工藝學(xué)

聲化學(xué)(Sonochemistry)是20世紀(jì)80年代中后期發(fā)展起來(lái)的一門新興交叉學(xué)科,它是利用超聲空化效應(yīng)形成局部熱點(diǎn),可形成在4000－6000K及壓力100MPa

、急劇冷卻速度達(dá)109K/s

的極端微環(huán)境中,誘發(fā)化學(xué)反應(yīng).

次聲波（頻率<20HZ）聲波（20HZ<頻率<20KHZ）超聲波（20KHZ<頻率<50MHZ）空化作用——當(dāng)超聲波在液體中傳播時(shí)，由于液體微粒的劇烈振動(dòng)，會(huì)在液體內(nèi)部產(chǎn)生小空洞。這些小空洞迅速脹大和閉合，導(dǎo)致液體微粒之間發(fā)生猛烈的撞擊作用，從而產(chǎn)生幾千到上萬(wàn)個(gè)大氣壓的壓強(qiáng)。微粒間這種劇烈的相互作用，會(huì)使液體的溫度驟然升高，起到很好的攪拌作用，從而使兩種不相溶的液體（如水和油）發(fā)生乳化，并且加速溶質(zhì)溶解，加速化學(xué)反應(yīng)。這種由超聲波作用在液體中所引起的各種效應(yīng)稱為超聲波的空化作用。

超聲波應(yīng)用于化學(xué)反應(yīng)能提高化學(xué)反應(yīng)速率、縮短反應(yīng)時(shí)間、提高反應(yīng)選擇性，而且能激發(fā)在沒(méi)有超聲波存在時(shí)不能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)。由于超聲化學(xué)具有獨(dú)特的反應(yīng)特性，目前受到廣泛關(guān)注，是合成化學(xué)等極為重要且十分活躍的研究領(lǐng)域之一。微波（MW）是頻率大約在300MHz~300GHz，即波長(zhǎng)在100cm至1mm范圍內(nèi)的電磁波。它位于電磁波譜的紅外輻射（光波）和無(wú)線電波之間。將微波用于有機(jī)合成的研究涉及酯化、Diels-Alder、重排、KnoevenagelPerkin、Witting、Reformatsky、Dveckman、羧醛縮合、開(kāi)環(huán)、烷基化、水解、烯烴加成、消除、取代、自由基、立體選擇性、成環(huán)、環(huán)反轉(zhuǎn)、酯交換、酯胺化、催化氫化、脫羧等反應(yīng)及糖類化合物、有機(jī)金屬、放射性藥劑等的合成反應(yīng)。傳統(tǒng)的加熱：由外部熱源通過(guò)熱輻射由表及里的傳導(dǎo)時(shí)加熱。能量利用率低，溫度分布不均勻。微波加熱：通過(guò)電介質(zhì)分子將吸收的電磁能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮艿囊环N加熱方式，屬于體加熱方式，溫度升高快，并且里外溫度相同。與傳統(tǒng)加熱相比,微波加熱的優(yōu)點(diǎn)：a)可使反應(yīng)速率大大加快,可以提高幾倍、幾十倍甚至上千倍。b)由于微波為強(qiáng)電磁波,產(chǎn)生的微波等離子體中?？纱嬖跓崃W(xué)方法得不到的高能態(tài)原子、分子和離子,因而可使一些熱力學(xué)上不可能發(fā)生的反應(yīng)得以發(fā)生。

有機(jī)電合成是利用電化學(xué)氧化或還原方法合成有機(jī)物的技術(shù)。它們或在電極與電解液界面進(jìn)行，或在電極表面附近的均相溶液中進(jìn)行。電化學(xué)有機(jī)合成的特點(diǎn)：電極反應(yīng)可在常溫、常壓下進(jìn)行，較為安全。不使用氧化還原試劑，不產(chǎn)生廢棄物，無(wú)環(huán)境污染。通過(guò)調(diào)節(jié)電位和電流，可方便地改變電極反應(yīng)方向和速度。消耗較多的電能。反應(yīng)器結(jié)構(gòu)復(fù)雜，電極活性不易維持。綠色化學(xué)GREENCHEMISTRY

綠色化學(xué)綠色化學(xué)的內(nèi)容綠色化學(xué)是從源頭上消除污染的化學(xué)。與傳統(tǒng)的先污染后治理的理念截然不同，綠色化學(xué)是化學(xué)學(xué)科發(fā)展的必然趨勢(shì)，是人類和環(huán)境協(xié)調(diào)發(fā)展的更高層次的化學(xué)。開(kāi)發(fā)原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)，即把所有原料轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品；使用無(wú)毒、無(wú)害化學(xué)品或可再生的生物資源為原料；采用無(wú)毒、無(wú)害的催化劑；使用無(wú)毒、無(wú)害的綠色溶劑；生產(chǎn)環(huán)境友好的綠色產(chǎn)品；經(jīng)濟(jì)合理。

以光為化學(xué)反應(yīng)提供能量的化學(xué)反應(yīng)屬于激發(fā)態(tài)化學(xué)，也就是光化學(xué)。“一鍋燴”：將多步反應(yīng)或者多步操作置于一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行，無(wú)需再分離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件溫和等特點(diǎn)。2、新催化技術(shù)：配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強(qiáng)酸（堿）催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化化學(xué)制藥工藝學(xué)什么是配位催化？在催化反應(yīng)中：這個(gè)過(guò)程即為配位催化。1、反應(yīng)物作為中心金屬的配位體與中心金屬配合，同時(shí)受到活化。2、在配位內(nèi)界進(jìn)行反應(yīng)。3、形成產(chǎn)物脫離中心金屬。超強(qiáng)酸催化超強(qiáng)酸是比100％的H2S04還強(qiáng)的酸，其。固體超強(qiáng)酸主要有下列幾類：(Ⅰ)負(fù)載型固體超強(qiáng)酸，主要是指把液體超強(qiáng)酸負(fù)載于金屬氧化物等載體上的一類。如sbP3-Pt／石墨、SbP3-HF／F-A1203等。

(Ⅱ)混合無(wú)機(jī)鹽類，由無(wú)機(jī)鹽復(fù)配而成的固體超強(qiáng)酸。如MCl3-Ti2（SO4）3、A1C13-Fe2(S04)3等。

(Ⅲ)氟代磺酸化離子交換樹(shù)脂(Nation-H)

(Ⅳ)硫酸根離子酸性金屬氧化物SO42－／MxOy超強(qiáng)酸，如SO42－／Zr02、SO42－／Ti02、SO42－／Fe203等。(V)負(fù)載金屬氧化物的固體超強(qiáng)酸，如W03／Zr02等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)超強(qiáng)酸催化優(yōu)點(diǎn)：容易與反應(yīng)物分離，可重復(fù)使用，不腐蝕反應(yīng)器，減少催化劑公害，催化劑有良好的選擇性等。應(yīng)用：烯烴雙鍵異構(gòu)化、醇脫水、烯烴烷基化、酸化、酯化化學(xué)制藥工藝學(xué)固體雜多酸雜多酸是由雜原子(如P、Si、Fe、Co等)和多原子(如Mo、W、V、Nb、Ta等)按一定的結(jié)構(gòu)通過(guò)氧原子配位橋聯(lián)組成的一類含氧多酸。二、新的分離技術(shù)1、膜分離技術(shù)：液膜分離、氣膜分離、反滲透膜分離、電滲、超濾微濾、納濾2、超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界干燥、超臨界色譜3、新型蒸餾技術(shù)：反應(yīng)蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾4、新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶5、其他：變壓吸附、深冷分離、低溫蒸餾、毛細(xì)管電泳化學(xué)制藥工藝學(xué)三、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)1、定義：在非均相反應(yīng)中加入一種有機(jī)試劑，它能使水相中的反應(yīng)物轉(zhuǎn)入有機(jī)相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反應(yīng)活性，加快反應(yīng)速率，簡(jiǎn)化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC），這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的特點(diǎn)提高反應(yīng)速率，提高反應(yīng)的專一性；耗費(fèi)較低的能源；可使用廉價(jià)非毒性、能回收的溶劑，或直接使用液體試劑作為溶劑；相轉(zhuǎn)移催化使用的催化劑和介質(zhì)極易獲得；工藝流程簡(jiǎn)單、設(shè)備尺寸?。划a(chǎn)品容易分離。1112、相轉(zhuǎn)移催化劑（1）鎓鹽類化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-最常用的是季銨鹽類，如：三乙基卞基氯化銨（TEBAC）TOMAC三辛基甲基氯化銨化學(xué)制藥工藝學(xué)催化反應(yīng)歷程PTC為高親脂性時(shí)：

Na+Y-+Q+X-

水相

Q+Y-+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相

Na＋Y－

X－水相[Q+Y-]+RX[Q+X-]+RY有機(jī)相化學(xué)制藥工藝學(xué)特點(diǎn)：

分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。

具有一個(gè)長(zhǎng)碳鏈的季銨鹽，其碳鏈愈長(zhǎng)，效果愈好。

對(duì)稱的季銨離子比具有一個(gè)碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。

季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。

含有芳基的銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）冠醚類及開(kāi)鏈聚醚類也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：分子中具有（Y－CH2CH2—）n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。

化學(xué)制藥工藝學(xué)

催化原理：冠醚的氧原子上的未共用電子對(duì)向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進(jìn)入環(huán)內(nèi)，則由于偶極形成電負(fù)性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時(shí)，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機(jī)介質(zhì)中。

鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反應(yīng)，冠醚類可催化液－液反應(yīng)，也可催化固－液反應(yīng)。化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）胺類-不帶電荷的催化劑叔胺類也可作相轉(zhuǎn)移催化劑，原理：首先轉(zhuǎn)變?yōu)榧句@鹽化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)（4）三相相轉(zhuǎn)移催化劑將可溶性相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)固載到高分子載體上制得的一類既不溶于水,也不溶于有機(jī)相的固載化相轉(zhuǎn)移催化劑稱為三相相轉(zhuǎn)移催化劑(triphasephasetransfercatalyst,簡(jiǎn)稱TPPTC)；三相相轉(zhuǎn)移催化劑的特點(diǎn)：⒈不溶于水、酸、堿和有機(jī)溶劑，反應(yīng)結(jié)束后只需簡(jiǎn)單過(guò)濾即可定量回收；⒉可多次重復(fù)使用，而活性不降低或稍微降低，反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)體系中的分離提取也很方便；⒊由于催化劑已高分子化，揮發(fā)性小、相應(yīng)減少了毒性；⒋適合于工業(yè)上的連續(xù)化生產(chǎn)。常見(jiàn)的TPPTC有固載化季銨鹽、固載化冠醚、固載化聚乙二醇等，其中研究最多、使用最廣泛的是固載化聚乙二醇。1203、溶劑固－液相轉(zhuǎn)移催化過(guò)程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反應(yīng)物為液體時(shí)，常用該液體作為有機(jī)相使用。原則上許多有機(jī)溶劑都可以用（非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑），但是需要溶劑與水不互溶。化學(xué)制藥工藝學(xué)4、應(yīng)用（1）C-烷基化反應(yīng)－C－H－C－NaNaOHH2O－N－Cl－C－N－NaCl＋RX－C－R＋－N－Cl－N－OHNaOH＋－C－H－C－N－＋H2O化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）O-烷基化

歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對(duì)而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。反應(yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對(duì)，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對(duì)，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對(duì)的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)脂肪醚：芳基烷基醚：－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上：化學(xué)制藥工藝學(xué)羧酸負(fù)離子制備酯類：化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）N-烷基化

N－烷基化反應(yīng)通常需要用氨基鈉在液氨中進(jìn)行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團(tuán)相連接，可進(jìn)行N－烷基化反應(yīng)。

-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明化學(xué)制藥工藝學(xué)

抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮：用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度>99%?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（4）氧化反應(yīng)葵-1-烯氧化成壬酸（40℃，，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨）胡椒醛氧化為胡椒酸（收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨）化學(xué)制藥工藝學(xué)（5）還原反應(yīng)有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用還原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實(shí)現(xiàn)由水相向有機(jī)相的轉(zhuǎn)移。（6）其他親核取代反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)四、酶催化反應(yīng)1、特點(diǎn)：（1）反應(yīng)活性高；1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。（2）高度的底物專一性；淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解立體異構(gòu)選擇性（3）反應(yīng)條件溫和。室溫、常壓化學(xué)制藥工藝學(xué)2、影響因素（1）溫度溫度升高，反應(yīng)速率加快，達(dá)到一定溫度時(shí)，酶失活。（2）pH值對(duì)不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。（3）酶抑制劑許多物質(zhì)會(huì)抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、Hg+、Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強(qiáng)振蕩等。（4）酶激活劑K+、Na+、Mg+、Zn+、Mn+、Fe+、Cl-、NO3-、SO4-化學(xué)制藥工藝學(xué)3、固相酶技術(shù)（1）固相酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特點(diǎn)①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開(kāi)，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝；②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進(jìn)行反應(yīng)；③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；④反應(yīng)過(guò)程容易進(jìn)行控制；⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)成本降低?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（3）制備方法①吸附法載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹(shù)脂、羧甲基纖維素（CMC）、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)單，條件溫和。缺點(diǎn)：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時(shí)易流失。

在很多情況下，酶的非特異性吸附常會(huì)引起部分或全部失活，且高濃度的鹽溶液或底物溶液又將加速蛋白質(zhì)的脫附。化學(xué)制藥工藝學(xué)②載體偶聯(lián)法將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價(jià)鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。優(yōu)點(diǎn)：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長(zhǎng)使用壽命。缺點(diǎn)：操作復(fù)雜，反應(yīng)條件不易控制，酶蛋白易失活?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)③交聯(lián)法以雙功能基團(tuán)試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。優(yōu)點(diǎn)：壽命長(zhǎng)。缺點(diǎn)：反應(yīng)條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細(xì)，一般不單獨(dú)使用?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)④包埋法將酶蛋白包埋于凝膠的微細(xì)格子里或半透性的聚合物膠膜中。優(yōu)點(diǎn)：酶分子本身不直接參加反應(yīng)；條件較溫和；酶活力回收較高，酶分子不易脫落；對(duì)底物分子和產(chǎn)物分子的大小有限制，當(dāng)?shù)孜锖彤a(chǎn)物的相對(duì)分子質(zhì)量小時(shí)，擴(kuò)散阻力就小?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（4）應(yīng)用①抗生素的半合成②拆分旋光異構(gòu)體底物：甘氨酸固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-SephadexA25條件：50℃，產(chǎn)物：L-絲氨酸化學(xué)制藥工藝學(xué)思考題：1、什么是“一鍋燴”合成法？2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反應(yīng)時(shí)的機(jī)理如何？3、酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)及影響酶催化反應(yīng)的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點(diǎn)？化學(xué)制藥工藝學(xué)第二章工藝研究和中試放大化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因（物質(zhì)的性能）主要指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等?；瘜W(xué)反應(yīng)的外因（反應(yīng)條件）反應(yīng)條件，也就是各種化學(xué)反應(yīng)單元在實(shí)際生產(chǎn)中的一些共同點(diǎn)：配料比、反應(yīng)物的濃度與純度、加料次序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反應(yīng)終點(diǎn)控制、產(chǎn)物分離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)藥物生產(chǎn)工藝研究的七個(gè)重大課題：1)配料比參與反應(yīng)的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，則稱為投料的摩爾比。2)溶劑化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì)、溶劑化作用3)催化酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反應(yīng)、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。化學(xué)制藥工藝學(xué)4)能量供給化學(xué)反應(yīng)需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。5)反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控適時(shí)地控制反應(yīng)終點(diǎn)?？墒公@得的生成物純度高、收率高。6)后處理蒸餾、過(guò)濾、萃取、干燥等分離技術(shù)。7)產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)化學(xué)原料藥的最好工序（精制、干燥、包裝）必須在符合GMP規(guī)定的條件下進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)第一節(jié)反應(yīng)條件與影響因素一、反應(yīng)物的濃度與配料比基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)稱為基元反應(yīng)。非基元反應(yīng)—凡反應(yīng)物分子要經(jīng)過(guò)若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)，稱為非基元反應(yīng)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)伯鹵代烷的水解：對(duì)于任何基元反應(yīng)，反應(yīng)速度總是與它的反應(yīng)物濃度的乘積成正比。化學(xué)制藥工藝學(xué)叔鹵代烷的堿性水解：化學(xué)制藥工藝學(xué)

1、化學(xué)反應(yīng)過(guò)程按化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行的過(guò)程來(lái)看：簡(jiǎn)單反應(yīng)—由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)，稱為簡(jiǎn)單反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)—兩個(gè)基元反應(yīng)構(gòu)成的化學(xué)反應(yīng)則稱為復(fù)雜反應(yīng)。如可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)的瞬間反應(yīng)速度與直接參與反應(yīng)的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)物濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。例如：化學(xué)制藥工藝學(xué)（1）單分子反應(yīng)如在一基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度成正比。

熱分解反應(yīng)、異構(gòu)化反應(yīng)、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。化學(xué)制藥工藝學(xué)（2）雙分子反應(yīng)當(dāng)兩分子碰撞時(shí)相互作用而發(fā)生的反應(yīng)成為雙分子反應(yīng)，也即二級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)速度與反應(yīng)物的乘積（相當(dāng)于二次方）成正比。加成反應(yīng)、取代反應(yīng)、消除反應(yīng)等化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）零級(jí)反應(yīng)若反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而僅受其它因素影響的反應(yīng)為零級(jí)反應(yīng)，其反應(yīng)速度為常數(shù)。如某些光化學(xué)反應(yīng)、表面催化反應(yīng)、電解反應(yīng)等?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)（4）可逆反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)各純組分沸點(diǎn)，℃三元共沸點(diǎn)，℃共沸物組成，wt%乙醇水乙酸乙酯乙醇水乙酸乙酯78.310077.1570.238.49.082.6化學(xué)制藥工藝學(xué)（5）平行反應(yīng)平行反應(yīng)—一反應(yīng)物系統(tǒng)同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將所需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余稱為副反應(yīng)。

35％

65％化學(xué)制藥工藝學(xué)氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反應(yīng)t時(shí)后，生成鄰位和對(duì)位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt化學(xué)制藥工藝學(xué)一般情況下，反應(yīng)物濃度↗，反應(yīng)速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反應(yīng)速率↗。如解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類的合成中：化學(xué)制藥工藝學(xué)2、反應(yīng)配料比1)可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。2)當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時(shí)單耗較低的某一范圍內(nèi)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比：，收率84％；摩爾比：，收率87％。工業(yè)上，：～?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3)若反應(yīng)中，有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。催眠藥苯巴比妥的合成中：化學(xué)制藥工藝學(xué)4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物用量，以增加主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)力。如：氟哌啶醇中間體4-對(duì)氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：化學(xué)制藥工藝學(xué)5)為防止連續(xù)反應(yīng)（副反應(yīng)）的發(fā)生，有些反應(yīng)當(dāng)配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度，停下來(lái)。工業(yè)上，乙烯：苯＝：化學(xué)制藥工藝學(xué)二、反應(yīng)溫度阿累尼烏斯反應(yīng)速率方程：T↗，k↗E值大，T↗，k↗↗E值小，T↗，k變化不顯著范特霍夫規(guī)則：化學(xué)制藥工藝學(xué)四種類型：（1）一般反應(yīng)：（2）爆炸反應(yīng)反應(yīng)速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系可用阿累尼烏斯方程計(jì)算化學(xué)制藥工藝學(xué)（3）催化加氫或酶催化反應(yīng)（4）特殊反應(yīng)化學(xué)制藥工藝學(xué)吸熱反應(yīng)與放熱反應(yīng)：溫度對(duì)化學(xué)平衡的關(guān)系式：R-氣體常數(shù)，T-絕對(duì)溫度，△H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù)△H為正值，吸熱反應(yīng)，T升高，K增大；△H為正值，放熱反應(yīng)，T升高，K減小。化學(xué)制藥工藝學(xué)三、反應(yīng)壓力1、壓力影響化學(xué)平衡；2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑表面的濃度，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；3、加壓可提高反應(yīng)物或溶劑的沸點(diǎn)，提高反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間。化學(xué)制藥工藝學(xué)思考題：1、化學(xué)反應(yīng)的影響因素有哪些？2、可逆反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？提高可逆反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？3、平行反應(yīng)反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)的選擇性有什么影響？4、連串反應(yīng)的特點(diǎn)是什么？5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應(yīng)注意哪些原則？化學(xué)制藥工藝學(xué)四、溶劑1、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他2、溶劑的分類：溶劑化：指每一個(gè)溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對(duì)溶劑分子施加特別強(qiáng)的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子，可與含陰離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽(yáng)離子的孤對(duì)電子配價(jià)，或與中性分子中的氧原子（氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物化學(xué)制藥工藝學(xué)非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。介電常數(shù)>15極性溶劑；介電常數(shù)<15非極性溶劑（惰性溶劑）非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等惰性溶劑：脂肪烴類（正己烷、環(huán)己烷、石油醚）化學(xué)制藥工藝學(xué)3、溶劑對(duì)反應(yīng)速度的影響離子型反應(yīng)如：貝克曼重排，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等質(zhì)子性溶劑，甲醇？化學(xué)制藥工藝學(xué)非質(zhì)子性極性溶劑溶劑中反應(yīng)速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介電常數(shù)化學(xué)制藥工藝學(xué)溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反應(yīng)的速率和級(jí)數(shù)。選擇合適的溶劑，可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)的加速或減緩。碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應(yīng)

溶劑反應(yīng)速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743化學(xué)制藥工藝學(xué)4、溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響例1甲苯與溴進(jìn)行溴化時(shí)，取代反應(yīng)發(fā)生在苯環(huán)上，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來(lái)控制。化學(xué)制藥工藝學(xué)例2苯酚與乙酰氯進(jìn)行Friedel－Crafts反應(yīng)，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對(duì)位取代物。若在二硫化碳中反應(yīng)，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)5、溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響由于溶劑極性不同，有的反應(yīng)產(chǎn)物中順?lè)串悩?gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對(duì)稱酮類反應(yīng)時(shí)，得到的烯烴是一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)研究表明，當(dāng)反應(yīng)在非極性溶劑中進(jìn)行時(shí)，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進(jìn)行時(shí)則有利于順式異構(gòu)體的生成。DMF96％順式苯100％反式順式增加DMF>EtOH>THF>Et2O>PhH反式增加化學(xué)制藥工藝學(xué)5、溶劑極性對(duì)互變異構(gòu)體平衡的影響溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式（A）、順式－烯醇式（B）、反式－烯醇式（C）溶劑極性降低，烯醇式含量提高?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)五、催化劑

某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速度，而本身在化學(xué)反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)沒(méi)有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。正催化負(fù)催化自動(dòng)催化化學(xué)制藥工藝學(xué)1、催化作用機(jī)理：1)催化劑能降低反應(yīng)活化能，增大反應(yīng)速度，但不能改變反應(yīng)的平衡狀態(tài)。在工業(yè)生產(chǎn)上：①對(duì)于平衡常數(shù)大，反應(yīng)速度慢的反應(yīng)，用合適的催化劑來(lái)加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，在工業(yè)上獲得較高的收率。②可以解決化學(xué)反應(yīng)在熱力學(xué)因素和動(dòng)力學(xué)因素之間的矛盾。（T、K、v）③對(duì)于可逆反應(yīng)，催化劑同時(shí)加快正反應(yīng)、逆反應(yīng)的速度。④可以用來(lái)測(cè)定較慢反應(yīng)的反應(yīng)熱和平衡常數(shù)?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2)催化劑具有特殊的選擇性。不同類型的化學(xué)反應(yīng)，有各自適宜的催化劑；對(duì)于同樣的反應(yīng)物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃化學(xué)制藥工藝學(xué)2、催化劑的活性及其影響因素催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來(lái)表示。例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：化學(xué)制藥工藝學(xué)影響催化劑活性的因素較多：1)溫度溫度對(duì)催化劑活性影響很大，溫度太低時(shí)，催化劑的活性小，反應(yīng)速度很慢，隨著溫度上升，反應(yīng)速度逐漸增大，但達(dá)到最大反應(yīng)速度后，又開(kāi)始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)2)助催化劑在制備催化劑時(shí)，往往加入少量物質(zhì)（<10%），這種物質(zhì)對(duì)反應(yīng)的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。化學(xué)制藥工藝學(xué)3)載體（擔(dān)體）常把催化劑負(fù)載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。減少催化劑的流失。改善后處理工藝?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)4)催化劑毒物對(duì)于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對(duì)毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)3、酸堿催化酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應(yīng)，它在有機(jī)合成中的應(yīng)用廣泛。Lewis酸—這個(gè)中性分子，雖無(wú)酸的功能基團(tuán)，但如其結(jié)構(gòu)中有一個(gè)原子尚未完全滿足的價(jià)電子層，且能與另一個(gè)具有一對(duì)未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。Lewis堿—一個(gè)中性分子，若具有多余的電子對(duì)，且能與缺少一對(duì)電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為L(zhǎng)ewis堿。

AlCl3、BF3是酸

H2O、NH3是堿

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH化學(xué)制藥工藝學(xué)

通常，催化反應(yīng)是將反應(yīng)過(guò)程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應(yīng)物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反應(yīng)物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對(duì)于許多極性分子間的反應(yīng)，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個(gè)條件，故而成為良好的催化劑?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)例如酯化反應(yīng)的歷程:

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在這里，若沒(méi)有質(zhì)子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對(duì)作用能力薄弱，無(wú)法形成加成物，酯化反應(yīng)就難于進(jìn)行。化學(xué)制藥工藝學(xué)Lewis酸催化劑有AlCl3，F(xiàn)eCl3，BF3，ZnCl2等。若沒(méi)有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無(wú)法形成反應(yīng)的中間復(fù)合物，烴化反應(yīng)就無(wú)法進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)在醇醛縮合反應(yīng)中含有

-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個(gè)-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式分離出來(lái)，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。沒(méi)有堿催化，難以形成碳陰離子，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)常用酸性催化劑有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強(qiáng)酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。鹵化物作為L(zhǎng)ewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無(wú)水條件）堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強(qiáng)堿鹽類、有機(jī)堿、醇鈉、和金屬有機(jī)化合物。強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂（固體酸）強(qiáng)堿型陰離子交換樹(shù)脂（固體堿）化學(xué)制藥工藝學(xué)六、原料、中間體的質(zhì)量控制1、由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會(huì)造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收率。2、由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過(guò)限量，致使反應(yīng)異常或影響收率。3、由于副反應(yīng)的存在，許多有機(jī)反應(yīng)往往有兩個(gè)或兩個(gè)以上的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中，致使產(chǎn)品質(zhì)量不合格，有時(shí)需要反復(fù)精制，才能合格?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)七、反應(yīng)終點(diǎn)的控制反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成，測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。化學(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜物理方法：測(cè)定其顯色、沉淀、酸堿度等。也可根據(jù)化學(xué)反應(yīng)現(xiàn)象、反應(yīng)變化情況、以及反應(yīng)生成物的物理性質(zhì)（比重、溶解度、結(jié)晶形態(tài)等）來(lái)判定?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)七、設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì)傳熱、傳質(zhì)以及化學(xué)反應(yīng)過(guò)程受到流動(dòng)的型式和狀況的影響。設(shè)備的材質(zhì)與腐蝕性化學(xué)制藥工藝學(xué)八、原輔材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn)九、反應(yīng)條件極限試驗(yàn)十、原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究十一、反應(yīng)后處理方法研究化學(xué)制藥工藝學(xué)實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)

一、問(wèn)題的提出-多因素實(shí)驗(yàn)問(wèn)題

例：某藥廠為提高某產(chǎn)品的收率，選擇了三個(gè)主要因素進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，即反應(yīng)溫度(A)，反應(yīng)時(shí)間(B)和用堿量(C)，并確定了它們的實(shí)驗(yàn)范圍：A：80-90℃；B：90-150Min；C：5-7%。實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖谴_定因素A、B和C對(duì)收率的影響，及哪些是主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，即溫度、時(shí)間及用堿量各為多少才能使收率最高，試制定實(shí)驗(yàn)方案。化學(xué)制藥工藝學(xué)這里，對(duì)因素A、B和C在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)分別選取三個(gè)水平：A：A1=80℃、A2=85℃、A3=90℃;B：B1=90Min、B2=120Min、B3=150Min;C：C1=5%、C2=6%、C3=7%。全面實(shí)驗(yàn)法：A1B1C1

A2B1C1

A3B1C1A1B1C2

A2B1C2

A3B1C2A1B1C3

A2B1C3

A3B1C3A1B2C1

A2B2C1

A3B2C1A1B2C2

A2B2C2

A3B2C2A1B2C3

A2B2C3

A3B2C3A1B3C1

A2B3C1

A3B3C1A1B3C2

A2B3C2

A3B3C2A1B3C3

A2B3C3

A3B3C3化學(xué)制藥工藝學(xué)

全面實(shí)驗(yàn)法的優(yōu)點(diǎn)：對(duì)各因素與實(shí)驗(yàn)指標(biāo)之間的關(guān)系剖析得比較清楚。缺點(diǎn)：①實(shí)驗(yàn)次數(shù)太多，費(fèi)時(shí)、費(fèi)事，當(dāng)因素水平比較多時(shí)，實(shí)驗(yàn)將無(wú)法完成。比如選六個(gè)因素，每個(gè)因素選五個(gè)水平時(shí)，全面實(shí)驗(yàn)的數(shù)目是56=15625次；②不做重復(fù)實(shí)驗(yàn)無(wú)法估計(jì)誤差；③無(wú)法區(qū)分因素的主次?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)簡(jiǎn)單比較法：變化一個(gè)因素而固定其它因素：固定