經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

附件3經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則cValven，I）產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類(lèi)產(chǎn)品申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備制訂本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則系對(duì)經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)的一般要求申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化本指導(dǎo)原則雖然為該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及申請(qǐng)人在申請(qǐng)產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門(mén)對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)、行政審批，以及申請(qǐng)人對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的隨著法規(guī)的不斷完善，以及I相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）規(guī)定需在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜。本指導(dǎo)原則適用于治療有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄的經(jīng)導(dǎo)—1—管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜的上市前境內(nèi)臨床試驗(yàn)研究。二、基本原則經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜的臨床試驗(yàn)應(yīng)符《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）及其他相關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜產(chǎn)品在開(kāi)展臨床試驗(yàn)外試驗(yàn)、生物學(xué)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等，且研究結(jié)果可基本證明產(chǎn)品的安全性和初步可行性。三、臨床試驗(yàn)方案經(jīng)導(dǎo)管植入式人工主動(dòng)脈瓣膜產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)分為可行性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)。（一）可行性試驗(yàn)對(duì)于首次臨床應(yīng)用的新產(chǎn)品在開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)前應(yīng)首先開(kāi)展可行性試驗(yàn)研究該研究建議是前瞻性的小樣本研究對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)的安全性和性能進(jìn)行初步評(píng)估然后根據(jù)逐漸積累的結(jié)果對(duì)后期的確證性試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供相應(yīng)的信息?？尚行栽囼?yàn)應(yīng)有清晰和明確的研究目標(biāo)可行性試驗(yàn)可為系列試驗(yàn)單個(gè)可行性試驗(yàn)研究時(shí)病例數(shù)應(yīng)不少于10例觀察時(shí)間應(yīng)不短于30天觀察指標(biāo)為即刻器械成功率及手術(shù)成功率以及30天的全因死亡在可行性研究過(guò)程中出現(xiàn)失敗病例時(shí)應(yīng)即時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)估為進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方（確證性試驗(yàn)或重—2—新開(kāi)展可行性試驗(yàn)提供依據(jù)可行性試驗(yàn)中如出現(xiàn)不良事件時(shí)需按相關(guān)規(guī)定處理。（二）確認(rèn)性試驗(yàn)申辦者在開(kāi)展確證性試驗(yàn)研究時(shí)在臨床試驗(yàn)方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：1.患者人群的選擇在開(kāi)展I產(chǎn)品臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)入組患者的選擇應(yīng)特別注重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建議建立由心血管內(nèi)科和心血管外科專(zhuān)家影像學(xué)專(zhuān)家麻醉專(zhuān)家等組成的多學(xué)科心臟團(tuán)（心血管外科專(zhuān)家至少兩名，對(duì)入組患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估。應(yīng)確保有足夠數(shù)量且符合試驗(yàn)方案中入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者進(jìn)入臨床試驗(yàn)。（1）不適合常規(guī)外科手術(shù)有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者對(duì)于經(jīng)心臟團(tuán)隊(duì)評(píng)估后認(rèn)為患有有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄，不適合接受常規(guī)外科手術(shù)置換瓣膜，VI術(shù)后預(yù)期能夠提高生活質(zhì)量的患者使用I技術(shù)的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)/受益是可接受的，建議優(yōu)先選擇該類(lèi)患者作為受試者開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究。開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)建議采用與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)照的前瞻性多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)如有充分的科學(xué)合理證據(jù)，采用單臂研究也是合理的目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)依據(jù)當(dāng)前充分科學(xué)、合理的同類(lèi)產(chǎn)品循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)需考慮該類(lèi)產(chǎn)品技術(shù)的發(fā)展目標(biāo)值的設(shè)定應(yīng)有前瞻性現(xiàn)階段可接受的12個(gè)月的累積全因死亡率為30%臂研究，建議連續(xù)入選所有符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病人，并采用基—3—于互聯(lián)網(wǎng)（IWRS）/電話（IVR）/傳真等計(jì)算機(jī)系統(tǒng)分配病例登記號(hào)，所有病例登記號(hào)不得二次使用。（2）手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)但可進(jìn)行常規(guī)外科手術(shù)有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者建議開(kāi)展與有相同適用范圍的已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照的如尚無(wú)相同適用范圍的已上市同類(lèi)產(chǎn)品可開(kāi)展與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方（外科主動(dòng)脈瓣置換手術(shù)）的平行對(duì)照臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)樣本應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。（3）其他患者入組前應(yīng)由心臟團(tuán)隊(duì)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦u(píng)估選擇合適的人群開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究，同時(shí)建議注意以下問(wèn)題：確定主動(dòng)脈瓣膜狹窄程度可采用超聲心動(dòng)技術(shù)如經(jīng)食道/胸超聲，結(jié)合瓣口面積及血（flow-dependentindices。對(duì)于臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估目前建議用于明確的癥狀性嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣膜狹窄患者。分析外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并評(píng)估患者的生存期心臟團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對(duì)入組患者的外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估可結(jié)合不同評(píng)系如EuroScorescore或Amblerscore指但由于評(píng)分系統(tǒng)具有局限性因此心臟團(tuán)隊(duì)也應(yīng)結(jié)合臨床判斷對(duì)于外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，如30天死亡率。由于共患疾病嚴(yán)重影響生存期因此應(yīng)對(duì)患者生存期進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)、仔細(xì)評(píng)估，對(duì)預(yù)期生存期小于1年的患者需謹(jǐn)慎選擇。考慮—4—經(jīng)導(dǎo)管生物瓣膜的長(zhǎng)期使用壽命，建議患者年齡應(yīng)不低于70歲，如降低年齡下限需非常慎重。2.臨床試驗(yàn)中的研究終點(diǎn)無(wú)論采用何種臨床設(shè)計(jì)在臨床方案中均應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行明確的定義提供確定依據(jù)建議對(duì)發(fā)生的主要心腦血管不良事件（MACCE，包括死亡率、卒中、心肌梗死、再手術(shù)、心律失詳細(xì)分析原因。臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)目前建議以12個(gè)月的累積全因死亡率作為主要研究終點(diǎn)并估計(jì)樣本量，同時(shí)應(yīng)對(duì)以下次要終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，包括但不限于：（1）器械成功率和手術(shù)成功率（2）死亡率即刻死亡率用于評(píng)估導(dǎo)致即刻或術(shù)后72h內(nèi)死亡的術(shù)中事件；術(shù)后30天及以后隨訪中的死亡事件；對(duì)于所有的死亡原因應(yīng)進(jìn)行分析并記錄，非心源性死亡和心源性死亡的原因都應(yīng)進(jìn)行分析，并判定同器械相關(guān)性。（3）心肌梗死（4）卒中分級(jí)包括缺血性卒中（包括短暫性缺血發(fā)作，TIA血定義包括致殘性卒中和非致殘性卒中應(yīng)對(duì)發(fā)生的卒中事件進(jìn)行記錄，并詳細(xì)分析原因。—5—（5）出血（6）急性腎損傷（7）永久起搏器植入（8）血管并發(fā)癥（9）傳導(dǎo)阻滯和心律失常（10）其I相關(guān)并發(fā)癥包括轉(zhuǎn)變?yōu)橥饪剖中g(shù)、意外的心肺機(jī)械性輔助、冠脈閉塞、血栓、瓣膜異位（移位、栓塞、錯(cuò)誤釋放）等。（1能梯、瓣周漏等。（12）患者術(shù)后生活質(zhì)量3.臨床隨訪時(shí)間臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)定義臨床隨訪時(shí)間，一般建議術(shù)后即刻、出院前、術(shù)后30天、術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月。為了評(píng)價(jià)長(zhǎng)期安全性和有效性，建議長(zhǎng)期隨訪。建議隨訪時(shí)間至少持續(xù)五年。根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同為了收集額外的臨床數(shù)據(jù)而增加臨床隨訪時(shí)間點(diǎn)也是合適的如評(píng)估瓣膜結(jié)構(gòu)性或非結(jié)構(gòu)性功能障礙。4.境外已上市產(chǎn)品臨床資料要求境外已上市產(chǎn)品如已經(jīng)在境外完成設(shè)計(jì)良好的前瞻性的臨床試驗(yàn)且符合我國(guó)對(duì)于該類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求除應(yīng)按相關(guān)—6—規(guī)定提供產(chǎn)品境外的臨床資料外還應(yīng)提供產(chǎn)品在中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展的前瞻性臨床試驗(yàn)資料對(duì)于不適合常規(guī)外科手術(shù)有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者和手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)但可進(jìn)行常規(guī)外科手術(shù)有癥狀的重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者人群應(yīng)分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)臨床樣本量各不應(yīng)少于50例。境外已上市產(chǎn)品在境外的臨床試驗(yàn)資料如未符合我國(guó)臨床試驗(yàn)要求，應(yīng)參照境內(nèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)要求開(kāi)展研究。已在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行的臨床手術(shù)病例的回顧性臨床數(shù)據(jù)可作為參考資料提供。四、其本指導(dǎo)原則中涉及的臨床研究終點(diǎn)，其定義建議采用ARC（ch）的定義。五、參考文獻(xiàn)1《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）2《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）3.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）4.Standardizedendpointdefinitionsfortranscatheteraorticvalveimplantationclinicaltrials:aconsensusreportfromtheValveAcademicResearchConsortium.LeonM.B.，etal.EuropeanHeart—7—Journal，1，32（2）:205–2175.Updatedstandardizedendpointdefinitionsfortranscatheterces...etal.EuroIntervention2012，8（7）:782-7956valveimplantationforpatientswithaorticstenosis:apositionstatementfromtheEuropeanassociationofcardio-thoracicsey（EACTS）andtheEuropeanSocietyofCardiology（ESC，collaborationwiththeEuropeanAssociationofPercutaneousCardiovascularInterventions（E