一種新型海洋抗癌藥物-Halaven介紹PPT文檔課件

一種新型海洋抗癌藥物

Halaven

介紹主講人：一種新型海洋抗癌藥物Halaven

介紹主講人：1一、概述一、概述21.1乳腺癌---現(xiàn)代女性的“頭號殺手”據(jù)世界衛(wèi)生組織估計全球每年有約1,200,000婦女被確診罹患乳腺癌700,000婦女因乳腺癌死亡1.1乳腺癌---現(xiàn)代女性的“頭號殺手”據(jù)世界衛(wèi)生組織估3乳腺癌---現(xiàn)代女性的“頭號殺手”皮膚癌口腔癌乳腺癌肺癌胰腺癌結(jié)直腸癌卵巢癌子宮癌泌尿系統(tǒng)腫瘤白血病和淋巴癌其他總計美國女性相關腫瘤疾病統(tǒng)計數(shù)據(jù)皮膚癌口腔癌乳腺癌肺癌胰腺癌結(jié)直腸癌卵巢癌子宮癌泌尿系統(tǒng)腫瘤白血病和淋巴癌其他總計1%1%18%23%5%11%5%4%3%8%21%100%估計致癌幾率分布

估計致死幾率分布3%2%32%13%2%13%4%8%4%6%13%100%乳腺癌---現(xiàn)代女性的“頭號殺手”皮膚癌41.2乳腺癌的主要治療途徑切除腫瘤或姑息，減瘤荷殺滅迅速生長的腫瘤細胞化療殺滅迅速生長的腫瘤細胞乳腺癌手術放療藥物治療1.2乳腺癌的主要治療途徑切除腫瘤或姑息，減瘤荷殺滅迅速生5商品名：halaven英文名：EribullinMesylate曾用名：E7389/ER-086526中文名：甲磺酸艾日布林結(jié)構：軟海綿素B(halichondrinB)經(jīng)結(jié)構優(yōu)化后得到的一個大環(huán)酮類似物已上市國家：年11月15日在批準上市，隨后在新加坡、歐盟、瑞士、等國家陸續(xù)上市1.3halaven簡介商品名：halaven結(jié)構：軟海綿素B(halich6二、Halichondrin族化合物

二、Halichondrin族化合物

72.1Halichondrin族化合物的發(fā)現(xiàn)UemuraD,TakahashiK,etal.1985.JAmChemSoc,107:4796-47891985年Uemura首次報道了太平洋沿岸的大田軟海綿中具有強烈抗腫瘤活性的化合物norhalichordrinA。2.1Halichondrin族化合物的發(fā)現(xiàn)Uemura81986年，從這種海綿中又分離得到其它7種halichondrin族化合物

HirataY,UemuraD.1986.PureApplChem,58:701-710.HalicondrinB對接種B16黑色素瘤細胞及P388白血病的小鼠，能延長壽命分別為244%和236%

。1986年，從這種海綿中又分離得到其它7種halich9一種新型海洋抗癌藥物__Halaven介紹PPT文檔課件101993年，化合物halichondrinB在國家癌癥研究所（NCI）進行了體外抗腫瘤活性測試Raspaliaagminata1987年新西蘭黑海綿Lissodendoryxsp.1987年新西蘭亮黃色海綿Axinellasp.1991年西太平洋海綿Phakelliacareri1993年東印度洋海綿Axinellacf.carteriDenty1993年西印度洋海綿1993年，化合物halichondrinB在國家癌112.2Halichondrin族化合物的結(jié)構特征包括一個2,6,9-三氧雜三環(huán)包括一個二十二元內(nèi)酯環(huán)包括兩個環(huán)外雙鍵包括多個吡喃環(huán)和呋喃環(huán)2.2Halichondrin族化合物的結(jié)構特征包括一12三、HalichondrinB藥源解決方案三、HalichondrinB藥源解決方案133.1從自然資源中獲得新西蘭的南島東岸半島水深80-100m處發(fā)現(xiàn)該種海綿Lissodendoryxsp.1993年展開系統(tǒng)的海洋環(huán)境調(diào)查，確定了該種海綿僅分布于不足5平方千米的海域范圍內(nèi)，要獲得足夠的化合物進行臨床研究至少需要15噸海綿。結(jié)果：造成自然資源的過度開發(fā)，使生態(tài)失去平衡，不可行。3.1從自然資源中獲得新西蘭的南島東岸半島水深80-1014UemuraD,TakahashiK,etal.給犬單劑量靜脈滴注eribulin,其體內(nèi)藥物的AUC和Cmax以與劑量成比例的方式增加。Eribulinmesylate注射劑。JAmChemSoc,107:4796-4789商品名：halaven1986年，從這種海綿中又分離得到其它7種halichondrin族化合物carteriDenty2Halaven的抗癌機制1992年，Kishi研究小組首次報道了化合物halichondrinB的全合成，但卻要經(jīng)過100多步反應。Raspaliaagminata1987年新西蘭黑海綿1985年Uemura首次報道了太平洋沿岸的大田軟海綿中具有強烈抗腫瘤活性的化合物norhalichordrinA。結(jié)果：利用全合成途徑提供化合物halichondrinB用于商業(yè)用途是不可能的。選取了762例局部復發(fā)或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，且曾接受2~5種既往化療方案包括蒽環(huán)類抗生素及紫杉醇在內(nèi)的化療藥物治療結(jié)構：軟海綿素B(halichondrinB)經(jīng)結(jié)構優(yōu)化后得到的一個大環(huán)酮類似物4mg/m2靜脈歷時2至5分鐘在21天療程的第1天和第8天(2.新西蘭的南島東岸半島水深80-100m處發(fā)現(xiàn)該種海綿Lissodendoryxsp.2Halaven的抗癌機制3.2海水養(yǎng)殖優(yōu)點：小規(guī)模的養(yǎng)殖非常成功，化合物總含量約為野生的30%-60%。缺點：由于人工養(yǎng)殖對溫度等條件要求苛刻，不易實現(xiàn)大規(guī)模的發(fā)展。新西蘭海洋與大氣國家研究所一直在進行海綿的養(yǎng)殖試驗，并取得了一定得成功。結(jié)果：海綿養(yǎng)殖是獲得藥用生物資源的可行性之一，但如何擴展到商業(yè)規(guī)模仍在探索之中。UemuraD,TakahashiK,etal.3153.3細胞組織培養(yǎng)海綿組織細胞培養(yǎng)是Halichondrin來源的考慮之一。結(jié)果：構建長期連續(xù)的海綿細胞體系仍處于探索階段。但有人指出所謂的長期培養(yǎng)海綿細胞可能是贗品，實際的生產(chǎn)者可能是其共附生微生物。3.3細胞組織培養(yǎng)海綿組織細胞培養(yǎng)是Halichondr16曾用名：E7389/ER-0865261993年東印度洋海綿三、HalichondrinB藥源解決方案2乳腺癌的主要治療途徑5mg每mL)表達異常的癌蛋白失去抑ThankYou!1991年西太平洋海綿一種新型海洋抗癌藥物Halaven

介紹構效關系研究表明化合物的右半邊分子其主要作用。三、HalichondrinB藥源解決方案103例既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者carteriDenty（3）不要與其它藥物混合或與含葡萄糖溶液給藥(2.特點：該技術仍處于發(fā)展的初級階段，目前通過基因工程技術克隆表達的產(chǎn)物幾乎都為初級代謝產(chǎn)物。最常見不良反應(發(fā)生率≥25%)是中性粒細胞減少，貧血，虛弱/疲勞，脫發(fā)，周圍神經(jīng)病變，惡心，和便秘。3.4基因的克隆與表達以基因組學為代表的基因工程技術，在海洋藥用生物功能基因的開發(fā)利用中發(fā)揮了重要的作用。特點：該技術仍處于發(fā)展的初級階段，目前通過基因工程技術克隆表達的產(chǎn)物幾乎都為初級代謝產(chǎn)物。結(jié)果：克隆技術目前仍處于探索之中，但是隨著基因工程技術的進一步發(fā)展，通過基因重組技術表達次級代謝產(chǎn)物是可行的。曾用名：E7389/ER-0865263.4基因的克隆與表173.5化學合成進行全合成獲得大量的halichondrin族化合物是一條可選擇的途徑，但這不是一項簡單的工作。1992年，Kishi研究小組首次報道了化合物halichondrinB的全合成，但卻要經(jīng)過100多步反應。結(jié)果：利用全合成途徑提供化合物halichondrinB用于商業(yè)用途是不可能的。3.5化學合成進行全合成獲得大量的halichondri18構效關系研究表明化合物的右半邊分子其主要作用。構效關系研究表明化合物的右半邊分子其主要作用。19一種新型海洋抗癌藥物__Halaven介紹PPT文檔課件20關鍵步驟通常是以ER-076349為原料經(jīng)過甲磺化再氨解得到ThomasDA,etal.1992.JAmChemSoc,114:3162-3164關鍵步驟通常是以ER-076349為原料經(jīng)過甲磺化再氨解得21四、臨床研究步驟1.臨床前研究2.Ⅰ期臨床3.Ⅱ期臨床4.Ⅲ期臨床四、臨床研究步驟1.臨床前研究2.Ⅰ期臨床3.Ⅱ期臨床4224.1臨床前研究給大鼠單劑量靜脈注射eribulin(910mg/m2)后,其α和β相半衰期短(分別為和0.36h),γ相半衰期長(1.14h)。該藥的穩(wěn)態(tài)分布容積為109.7L/m2

。給犬單劑量靜脈滴注eribulin,其體內(nèi)藥物的AUC和Cmax以與劑量成比例的方式增加。4.1臨床前研究給大鼠單劑量靜脈注射eribulin(91234.2Ⅰ期臨床研究ClicktoedityourtextClicktoedityourtextSynold.報道40例患者，給藥方法為d1,8,15靜脈滴注，28d為一個化療周期，確定最大耐受劑為1.4mg·m-

2Tan等報道21例患者，給藥方法為每21d靜脈輸注1h，確定的MTD為2.0mg·m-

2Goel等報道32例患者，給藥方法為d1,8,15靜脈滴注1h，28d為一個化療周期，確定的MTD為1.4mg·m-

2A

GroupCGroupB

Group針對接受過化療的晚期實體瘤(如大腸癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、肺癌等)患者共進行了3

項I期臨床研究最常見的不良反應為疲勞、惡心和周圍神經(jīng)病變等。4.2Ⅰ期臨床研究Clicktoedityourte244.3Ⅱ期臨床研究年Vahdat等報道了一項II期臨床研究結(jié)果研究對象103例既往接受過蒽環(huán)類和紫杉類化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者

研究方法研究結(jié)果給予1.

4mg·m-2，2-5min靜脈注射，d1,8,15，28d為一周期總客觀有效率為11.5%，臨床獲益率(PR+SD超過6個月)為17.2%4.3Ⅱ期臨床研究年Vahdat等報道了一項254.4Ⅲ期臨床研究Twelves等報道了一項國際多中心、平行、對照、III期臨床研究對象選取了762例局部復發(fā)或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，且曾接受2~5種既往化療方案包括蒽環(huán)類抗生素及紫杉醇在內(nèi)的化療藥物治療方法接受甲磺酸艾日布林1.

4mg·m-2，2-5min靜脈注射，d1，d8，21d為一周期結(jié)果患者平均存活月數(shù)明顯提高，患者的終止總生存率從10.65個月提高至13.12個月4.4Ⅲ期臨床研究Twelves等報道了一項國際多中26五、作用機理五、作用機理27DNA損傷：化學物電離輻射病毒等正常細胞DNA損傷體細胞基因突變活化調(diào)節(jié)凋亡的基因活化促進生長的癌基因滅活腫瘤抑制基因表達異常的癌蛋白失去抑制生長產(chǎn)物凋亡失去控制惡性腫瘤形成遺傳性DNA突變見于：DNA修復有關基因細胞生長或凋亡基因5.1惡性腫瘤的形成DNA損傷：正常細胞DNA損傷體細胞基因突變活化調(diào)節(jié)凋亡的基28

抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物分類295.2Halaven

的抗癌機制動物細胞的正常有絲分裂過程5.2Halaven的抗癌機制動物細胞的正常有絲分裂過程30其與微管蛋白水溶性的一端相結(jié)合，減少了游離可溶性微管蛋白的數(shù)量，打破了微管與可溶性微管蛋白之間聚合和解聚的動態(tài)平衡，使得平衡向微管蛋白方移動，有微管蛋白從微管上解聚下來。其與微管蛋白水溶性的一端相結(jié)合，減少了游離可溶性微31抑制微管聚合，從而使紡錘絲不能分裂，細胞有絲分裂停止于中期。抑制微管聚合，從而使紡錘絲不能分裂，細胞有絲分裂停止于中期。32六、Halaven的臨床應用六、Halaven的臨床應用33【適應證和用途】

HALAVEN是一種微管抑制劑，適用于轉(zhuǎn)移乳癌患者的治療，患者為轉(zhuǎn)移疾病治療既往接受至少兩種化療方案。既往治療應已包括一種蒽環(huán)類和一種紫杉烷類或者輔助