胰島素的發(fā)現(xiàn)史

2020年11月14日是胰島素發(fā)現(xiàn)人班廷誕辰129周年紀(jì)念日，也是世衛(wèi)組織和國際糖尿病聯(lián)盟為紀(jì)念班廷而確定的世界糖尿病日。小編在此特梳理胰島素發(fā)現(xiàn)的過程，作為紀(jì)念。前人研究奠定基礎(chǔ)1.1869年德國病理學(xué)家保羅?蘭格爾翰斯(PaulLangerhans,1847-1888)發(fā)現(xiàn)了胰島，胰島因而得名“IsletsofLangerhans”，彼時(shí)保羅認(rèn)為這是一種神經(jīng)細(xì)胞。2.1910年，英國生理學(xué)家EdwardAlbertSharpey-Schafer(1850-1935)經(jīng)過研究，提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常狀態(tài)下分泌的一種物質(zhì)所導(dǎo)致，他將這種物質(zhì)命名為Insula。3.在胰島素真正被發(fā)現(xiàn)之前，糖尿病是一種廣泛存在而且極具死亡威脅的疾病，病人只能采取饑餓療法，這種療法是否有效并不清楚，但病人別無選擇。與此同時(shí)，眾多科學(xué)家試圖從胰腺中提取胰島素，但是都以失敗告終，因?yàn)橐葝u素會(huì)隨著胰腺的破壞被消化酶破壞。班廷(FrederickGrantBanting，1891-1941)登場(chǎng)：初生牛犢不怕虎故事到這里，主角開始登場(chǎng)。1917年，弗雷德里克?班廷剛剛從多倫多大學(xué)畢業(yè)，此時(shí)正值一戰(zhàn)，班廷應(yīng)召入伍奔赴法國前線。戰(zhàn)爭中班廷英勇負(fù)傷，被醫(yī)生建議截肢，倔強(qiáng)的班廷沒有答應(yīng)，最終反而痊愈。

戰(zhàn)爭結(jié)束后，班廷回國卻找不到像樣的工作，只能開了一家小診所同時(shí)在一家醫(yī)學(xué)院兼課勉強(qiáng)度日。1920年，班廷在備課時(shí)看到一份病例報(bào)告，發(fā)現(xiàn)一個(gè)病人因?yàn)橐扰K導(dǎo)管被結(jié)石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎縮，但胰島細(xì)胞依然存活良好。班廷感到大受啟發(fā)，如果手術(shù)結(jié)扎動(dòng)物導(dǎo)管，等到消化腺萎縮豈不是就可以提取具有活性的胰島素了！班廷躊躇滿志，毅然關(guān)掉診所辭掉兼職教師的工作，回到母校多倫多大學(xué)尋求糖尿病權(quán)威麥克萊德(JohnMcLeod，1876-1935)教授的資源支持。麥克萊德教授對(duì)面前年輕人的想法不以為然，但經(jīng)不住后者的軟磨硬泡，最終同意在自己外出講學(xué)的八周時(shí)間里使用自己的實(shí)驗(yàn)室，并派給他一個(gè)年輕的助手查爾斯?貝斯特，另外還有10條狗作為實(shí)驗(yàn)材料(麥克萊德實(shí)驗(yàn)室具有建立糖尿病狗模型的技術(shù))班廷立刻按照之前的想法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)：首先進(jìn)行胰臟導(dǎo)管結(jié)扎手術(shù)，等到消化腺萎縮，摘取胰臟進(jìn)行提取。起初的試驗(yàn)并不順利，狗一條條死去，而提取物質(zhì)卻似乎沒什么效果。直到有一天，貝斯特遲疑地說：“我不知道測(cè)得準(zhǔn)不準(zhǔn)，剛剛我們注射的那條狗血糖回復(fù)正常了……接下來，班廷和貝斯特興奮的觀察著糖尿病狗從頭也抬不起來到可以坐起來、站起來 實(shí)驗(yàn)成功了??！接下來重復(fù)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候已經(jīng)沒有狗可用了，班廷想到了屠宰場(chǎng)，兩人買回9只牛胰臟。兩個(gè)人突然想到，可以直接用酸化酒精處理破壞胰臟的消化酶，防止胰島素降解。實(shí)驗(yàn)證明，方法可行，兩個(gè)不信邪的年輕人也開始慨嘆這么簡單的事情為什么之前想不到。隨后兩人給自己注射了牛胰島素，證明了其安全性。1922年2月，班廷的一位同學(xué)利斯特糖尿病病情迅速惡化，抱著一線希望找到了班廷，班廷和貝斯特給利斯特注射了牛胰島素，很快利斯特表示頭腦變得清醒了。兩人大喜過望，試驗(yàn)終于成功，不過兩人制備的胰島素兩次注射就用光了。到了此事，麥克萊德不再猶豫，調(diào)動(dòng)全部資源推進(jìn)胰島素的研究，實(shí)驗(yàn)室的生物化學(xué)家克里普進(jìn)一步純化了牛胰島素。為了進(jìn)行推廣應(yīng)用，幾位科學(xué)家申請(qǐng)專利并將專利授權(quán)給禮來、諾和諾德多家企業(yè)進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)。值得一提的是，幾位科學(xué)家以每人一美元的象征性價(jià)格將專利權(quán)轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)，無私精神值得敬佩。1923年10月，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給班廷和麥克萊德，班廷立即宣布將獎(jiǎng)金與貝斯特平分，麥克萊德則宣布將獎(jiǎng)金與克里普平分。藥企在胰島素推廣過程中功不可沒禮來、諾和諾德兩家企業(yè)在胰島素商業(yè)化進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用。禮來在1923上市了第一支商品化的胰島素；1972年推出第一支U100胰島素，替代應(yīng)用多年的U40、U80；1982年上市了第一支重組人胰島素(基因泰克研發(fā))；1997年上市了第一支三代胰島素賴脯胰島素。諾和諾德則是公認(rèn)的胰島素巨頭，這里也著重介紹一下諾和諾德的胰島素商業(yè)化發(fā)展歷程。隨后Pedersen兄弟開始自己研制胰島素，并在1924年制備了穩(wěn)定的胰島素液態(tài)制劑，同時(shí)HaraldPedersen發(fā)明了沿用至今的胰島素注射器 諾和針(NovoSyringe)。起初，Pedersen兄弟想與諾德合作，將自己的胰島素產(chǎn)品推向市場(chǎng)，但遭到了諾德的拒絕。兄弟倆決定單干，命名自己的公司為NovoTerapeutiskLaboratorium,并在1925年2月開始銷售諾和胰島素和諾和針。自此，兩家胰島素巨頭開始了長達(dá)數(shù)十年的競爭，諾和慢慢占據(jù)上風(fēng)。到1989年，諾和已經(jīng)成為世界第二大胰島素制造商和世界第一大工業(yè)用酶制造商，諾德則成為世界第三大胰島素制造商和世界最大的人生長激素制造和出口商之一。同年，兩家公司最終合并，重新成為一家公司，也造就了延續(xù)至今的世界最大胰島素生產(chǎn)商。2001年，諾和諾德分離工業(yè)酶業(yè)務(wù)，成立獨(dú)立的公司諾維信，目前仍是世界最大的工業(yè)酶制劑和微生物制劑生產(chǎn)商。胰島素研發(fā)歷久彌新胰島素是歷史最為悠久的生物藥物之一，也是第一個(gè)重組蛋白藥物，對(duì)于人類健康和新藥開發(fā)都具有里程碑式的意義。進(jìn)入20世紀(jì)90年代，三代胰島素層出不窮，逐步取代了而代胰島素，目前