肝病領(lǐng)域研究進展

展在過去的幾十年里，我國肝病的疾病譜發(fā)生了明顯變化，在幾代肝病學(xué)者的努力下我國肝病學(xué)科正在快速發(fā)展同國際上的聯(lián)系也更加緊密2018年，（AASLD（EASL）的診治管理進行了更新；國內(nèi)《酒精性肝病防治指南》《非酒精性脂肪性肝病防治指南》的更新和《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肝癌診療指南（2018）》等重磅指南者療規(guī)范。本文采擷精要，按照疾病分類對肝病領(lǐng)域的年度進展進行概述，與各位同道共享。乙型肝炎我國曾經(jīng)是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高發(fā)區(qū)，自實施乙型肝炎（乙肝苗來國5歲以兒表（HBsAg）的明顯下，2018年，“HBV母嬰傳播阻斷管理方法”榮登國內(nèi)十大醫(yī)學(xué)研究榜單，體現(xiàn)了對乙肝母嬰阻斷工作的充分肯定；但另一方面，我國人口基數(shù)眾多，目前仍是HBV感染人數(shù)最多的國家，據(jù)2018年3月LancetGastroenterologyandHepatology雜志發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，中國HBV感染人數(shù)高達8600.7萬例，乙肝防控形勢依然嚴峻。１.篩查與檢測《2018年AASLD就慢性乙型肝炎（CH）的篩查、預(yù)防及檢測手段進行了部分更新?！吨敢分薪ㄗh下列人群應(yīng)進行乙肝篩查主要包括所有出生在血清HBsAg陽性率≥２％的國家的人群、出生在美國但在嬰兒時期未接種疫苗且其父母出生于HBV高流行地區(qū)（≥８％）的人群、孕婦、需要接受免疫抑制劑治療者，以及其他高危人群。篩查時應(yīng)同時檢測HBsAg和乙肝表面抗體（抗-HBs），抗-HBs陰性者應(yīng)接種乙肝疫苗；對V感染者，將接受抗丙型肝炎病毒（HC治療腫瘤化療免疫抑制劑治療腎臟透析治療的患者及獻（或器官捐獻）的人群，強調(diào)篩查乙肝核心抗體的重要性，因為這部分人群即使HBsAg檢測陰性，在接受免疫抑制治療時，仍存在HBV感染復(fù)燃的風(fēng)險。在檢測指標(biāo)方面，各大指南中均推薦HBsAg定量用于指導(dǎo)長效干擾素（PegIFN-非（4和t）為評估纖維化的首選替代方法。２.治療進展乙肝的治療進展主要體現(xiàn)在治療適應(yīng)證的把握及抗病毒藥物研發(fā)兩個方面?！吨敢分薪ㄗh根據(jù)年齡、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肝臟炎癥或纖維化的水平、乙肝e抗原HBeAg）的狀態(tài)、VA定量及有無肝硬化或肝細胞癌的家族史來評估是否開始抗病毒治療，這一點與目前國內(nèi)的參考指南大致相同另外《指引中還建議HBsAg陽性的失代償期肝硬化患者，即使HBVDNA檢測陰性，也要考慮接受抗病毒治療。在抗病毒治療適應(yīng)證的把握上，2018年EASL發(fā)布的指南中指出，對于年齡＞30歲的HBeAg陽慢性HBV感染者的治療更為積極有肝癌肝硬化家族史的慢性HBV感染者即使VA和LT水平未達到治療指征也應(yīng)考慮抗病毒治療。對于LT的界定，《指引》推薦，男性ALT的正常值上限為35U/L，女性為25U/L，這一參考值比我國及亞太地區(qū)等采用的40U/L這一傳統(tǒng)切點值要低。在《指引》中，除Peg-IFN-α、恩替卡韋、替諾福韋（TDF）作為免疫活動期成年CHB患者（TAF被推薦用于乙肝初治患者2018年12月TAF正式中國市，藥通對TDF進行結(jié)構(gòu)上的改造獲得了更好的血漿穩(wěn)定性藥物直接靶向遞送至肝臟，在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性，全身暴露減少，腎臟和骨骼毒性下降為乙肝患者的治療提供了更好的選擇對于核（酸類似物治療CHB患者的療程，各大指南都提出應(yīng)長期治療的觀點，對HBeAg陰性的患者、有肝硬化的成年HBV感染者除有很強的停藥理由均提議無限期的抗病毒治療。世（WHO于2017年頒布了2030年消滅病毒性肝炎的計劃為實現(xiàn)乙肝治愈探索乙肝治療的新靶點已是當(dāng)務(wù)之急2018年EASL“Ve新型機制藥物在臨床前期的抗HBV效果包括核衣殼抑制劑小分子干擾RNA、治療性疫苗T細胞過繼治療等。2019年初，Gastroenterology雜志發(fā)表了一項利用核衣殼抑制劑NVR3-778治療非肝硬化HBeAg陽性慢性HBV感染者的Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，NVR3-778有很好的抗病毒效果，并且患者的耐受性良好R8和長效干擾素聯(lián)合能夠最大程度地減少BVDNA和HBVRNA的合成。國內(nèi)原研核衣殼抑制劑甲磺酸莫非賽定在吉林大學(xué)第一醫(yī)院開展了全球領(lǐng)先的Ⅱ期臨床試驗，研究結(jié)果顯示，甲磺酸莫非賽定能夠明顯降低VA和g。小分子RNA是在轉(zhuǎn)錄水平抑制HBV基因的表達Arbutus公司研發(fā)的該類藥物ARB-1467已進入Ⅱ期臨床試驗并展示了很好的研究結(jié)果目前認為，達到HBV治愈應(yīng)該采用不同機制藥物的聯(lián)合治療新型治療策略的研發(fā)值得期待。丙型肝炎2016年WHO的報告顯示，世界范圍內(nèi)，丙型肝炎患者的檢出率僅為20％，接受治療率僅為7％；我國魏來教授的調(diào)查結(jié)果顯示，在2012年，中國HCV感染者被診斷的比例尚不足3％，有1/2的患者接受了抗病毒治療，加強對HCV的防控刻不容緩?！?018年EASL丙型肝炎治療推薦意見》中將抗HCV藥物分為泛基因型藥物和基因特異性藥物兩類，針對單一基因型所推薦的藥物也進行了詳細韋他韋和艾伯維公司研發(fā)的格卡瑞韋/派侖他（GP方案兩種方案療程不同，均被推薦用于基因1～6型等所有基因型的HCV感染患者的治療2018年5月30日，吉利德公司的泛基因型治療藥物索磷布韋/維帕他韋在中國獲批，這是中國首個通過審批的泛基因型HCV單一片劑方案2018年6禮公司研發(fā)的丙型肝炎創(chuàng)新藥“戈諾衛(wèi)”（又名丹諾瑞韋鈉）作為國家1類新藥獲得國家藥品監(jiān)督管理（CFDA批準正式上市該藥的快速獲批體現(xiàn)了我國藥物審批制度和研發(fā)技術(shù)的完善和進步?！?018年EASL了以增加患者的治療可及性為目的，提供簡化治療機會的治療建議。簡化治療即盡可能減少治療前評估，采用非常簡單的方法，如APRI比值（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血小板比值）或FIB-4[年齡（歲）×AST（U/L）/血小板計數(shù)（109/）×ALT（U/L）的平方]指數(shù)對患者的肝臟疾病嚴重度進行評估；在對患者病毒復(fù)制進行確認后不需要進行HCV基因分型檢測就可以應(yīng)用索磷布維帕他韋方案治療12用P肝硬化患者的療程分別為8周和12周），在治療結(jié)束后，對持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答進行評估。在丙型肝炎治療藥物愈發(fā)普及的今天，絕大部分丙型肝炎患者在今后都能夠應(yīng)用小分子藥物（DAA）進行治療，但此類藥物上市時間較短，在目前獲得良好療效的同時，其在真實世界中給患者帶來的長期獲益有待進一步隨訪觀察。非酒精性脂肪性肝病及酒精性肝病在美國非酒精性脂肪性肝（NAFLD和非酒精性脂肪性肝（NASH）正迅速成為肝硬化、肝細胞癌和肝移植的主要病因。在我國，伴隨生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變NAFLD（ALD例也呈現(xiàn)出明顯的上升趨勢。吉林大學(xué)第一醫(yī)院調(diào)查的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，自2007年至2013年，中國北方地區(qū)男性NAFLD患者的比例由23.48％上升到44.31性NAFLD患者的比例由17.56％上升到43.06％2018年，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組同中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專家委（2018酒精性肝病防治指南（2018年更新版）》，旨在進一步規(guī)范NAFLD和ALD的診治、篩查和隨訪，幫助臨床醫(yī)師作出正確決策?，F(xiàn)有研究表明僅有約20％的NAFLD/NASH患者可以通過對飲食和運動等生活方式的干預(yù)獲得緩解根據(jù)AASLD和EASL的指南經(jīng)肝活檢證實的NASH或進展期肝纖維化患者需要考慮接受藥物治療目前可選擇的治療方案包括：格列酮類、大劑量的維生素E等，但這些方案的遠期獲益尚不明確。迄今為止，在針對NAFLD/NASH進行的藥物臨床試驗中涉及的藥物種類有100余種約有660項但尚無藥物獲得批準NASH治療的最終目標(biāo)是減緩、阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進展，改善臨床結(jié)局。NASH臨床試驗的終點指標(biāo)是包括組織學(xué)上的肝硬化程度、肝臟失代償事件、MELD評分、是否需要進行肝移植及全因死亡率的復(fù)合終點指標(biāo)由于NASH進展緩慢以及上述終點指標(biāo)評估所需的時間較長，也有研究認為，肝纖維化程度是患者死亡風(fēng)險的最佳預(yù)測因素，肝纖維化有可能是NASH臨床相關(guān)結(jié)局的理想替代終點。目前，NAFLD活性評分（NAS）的改善可以用來判斷NASH治療后的組織學(xué)變化，但由于其有創(chuàng)性，臨床應(yīng)用有限，美國食品和藥物管理局（FDA）鼓勵探索可以取代肝臟活檢的生化或非侵入性的影像學(xué)指標(biāo)來評估臨床試驗的NASH新藥有奧貝膽酸（OCA）、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ雙重激動劑Elafibranor、抗賴氨酰氧化酶樣蛋白-2的單克隆抗體（簡稱單抗）Simtuzumab，處于Ⅱ期臨床試驗階段的有GLP-1類似物（如Semaglutide），新型藥物有甲狀腺β受體激動劑VK2809、MGL-3196、NGM282等BMS公司的發(fā)藥物Pegbelfermi（BMS-986036Ⅱa，184例NASH患者在接受16周Pegbelfermin治療后，肝內(nèi)脂肪含量有了明顯下降，并且安全性及耐受性良好，相關(guān)報道已被Lancet家用ZSP1601治療NASH的臨床試驗，結(jié)果顯示，該藥能夠降低血脂，同時還具有抗炎及抗纖維化的作用，前景值得期待。在酒精性肝病領(lǐng)域，吉林大學(xué)第一醫(yī)院高沿航教授發(fā)現(xiàn)，中國人群中乙醛脫氫酶基因多態(tài)性的特點導(dǎo)致了同西方人群在ALD發(fā)病機制方面的差異。在藥物治療方面，一項來自法國的多中心研究結(jié)果顯示，在酒精性肝炎患者中，己酮可可堿治療組與安慰劑組在短期生存率方面沒有差異；另外一項研究表明，在重度酒精性肝炎的患者中，潑尼松龍聯(lián)合己酮可可堿與潑尼松龍聯(lián)合相期生存率的提《2018年EASL酒精性肝病臨床實踐指南》中指出，目前沒有充分的證據(jù)認為己酮可可堿可以在治療酒精性肝炎中發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素（如潑尼松龍）的應(yīng)用雖然存在爭議，但在新版指南中仍強調(diào)可以考慮將激素用于嚴重酒精相關(guān)性肝炎的治療。美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院在2018年AASLD年會上的報告顯示對于重癥酒精性肝炎患者，重組人白介-1受體拮抗劑阿那白滯素（抗炎作用）+己酮可可堿（保護損傷細胞）+硫酸鋅（減輕腸道滲漏）的聯(lián)合治療方案，與目前推薦的甲基強的松龍治療方案相比，提高短期生存率的療效相似，并且對于改善長期生存率可能更有優(yōu)勢。自身免疫性肝病自身免疫性肝病包括原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）、原發(fā)性硬化性膽管（PSC）和自身疫肝炎（AIH），目前治方案較限對于PBC，一線為（UDCA2016年OCA獲FDA批準用于對UDCA治療不耐受的患者，或者與UDCA聯(lián)合治療對UDCA應(yīng)答不佳的《2018年AASLD原發(fā)性膽汁性膽管炎臨床實踐指南》中著重介紹了貝特類藥物，該類藥物可以通過活化PPAR來影響膽酸的代謝。2018年，TheNewEnglandJournalofMedicine刊發(fā)了一篇關(guān)于UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療PBC患者的研究，結(jié)果顯示，在UDCA單藥治療不完全應(yīng)答的PBC患者中UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療的完全生化應(yīng)答率高于安慰劑組和UDCA單藥治療組。在2018年AASLD年會期間，另外一種強效的PPAR-δ激動劑Seladelpar的國際多中心Ⅱ期研究結(jié)果顯示，應(yīng)用Seladelpar治療PBC患者52物療PBC的療效和安全性將在后續(xù)的實驗中進一步驗證，前景值得期待。肝硬化肝硬化是各種原因所致肝臟疾病病情進展的臨床結(jié)局，其臨床表現(xiàn)分為無癥狀的代償期和后續(xù)的失代償期失代償期主要表現(xiàn)為腹水消化道出血、肝2018年EASL頒布了失代償期肝硬化患者的管理指南，制定專家強調(diào)盡早開始病原學(xué)治療，并加強肝硬化的所有并發(fā)癥的臨床管理。自發(fā)性細菌性腹膜炎（SB）是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腹腔感染，未經(jīng)及時治療的SBP患者或院內(nèi)感染SBP患者的病死率接近50％～60％。2018年EASL臨床實踐指南：失代償期肝硬化的管理》對SBP的診斷、管理及預(yù)防行詳?shù)?，薦開抗治之，所可疑SBP的患者行培在治療8h后應(yīng)進行第二次腹腔穿刺術(shù)以檢查抗生素治療的療效，如果在48h內(nèi)，臨床體征和癥狀惡化和或白細胞計數(shù)增加或沒有明顯減少（至少25％），則應(yīng)懷疑一線抗生素治療失敗；在SBP預(yù)防方面，推薦Child-Pugh≥9分且血清膽紅素水平≥3mgdl，腎功能受損或低鈉血癥，或腹水蛋白＜15g/L的患者使用諾氟沙星（400mg/d）（PPI會加P發(fā)展的風(fēng)險，因此，PPI的使用應(yīng)限于有明確適應(yīng)證的患者。肝細胞癌2018年AASLDEASL（HCC床CSCO《8O的診治提供了重要的參考依據(jù)。在肝癌預(yù)防方面，抗病毒治療可以明顯降低肝癌的發(fā)病率攝入咖啡降低肝臟相關(guān)死亡率及HCC發(fā)生率也得到了眾多臨床2018年AASLD會議期間報道了阿司匹林的劑量和使用時間對肝癌發(fā)病風(fēng)險的影響，結(jié)果顯示，阿司匹林能夠降低肝癌的發(fā)病率，尤其在服用阿司匹林5年以上、每周1.5片以上劑量的人群中更顯著。靶向治療和免疫治療是2018年肝癌治療領(lǐng)域的最大熱點，在靶向治療藥物方面，索拉非尼在2007年獲DA審批，在2008年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局審批此后一直是晚期HCC患者的一線治療方案2017年，瑞戈非尼被批準用于索拉非尼治療無效的肝癌患者，成為首個進展期肝癌的二線治療藥物2018年伐被FDA及CFDA批準用于無法行手術(shù)切除的肝癌患者的一線治療。在歐洲，另外一種靶向藥物卡博替尼已被批準作為索拉非尼治療失敗的進展期肝癌的二線治療藥物但該藥在中國尚未獲批。目前，以PD-1單抗（納武單抗、帕姆單抗）等為代表的免疫療法仍是肝癌治療的二線方案。2018年AASLD年會上，日本學(xué)者對納武單抗在ChildPughB級