腎癌靶向治療進展

腎癌靶向治療進展復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科葉定偉

新靶向治療方法的出現(xiàn)推動了RCC治療的進展pVHL=αVEGFRPDGFRβAxitinib

貝伐單抗TemsirolimusEverolimus

mTOR舒尼替尼索拉非尼HIFVEGF

VEGFR和PDGFR在透明細胞RCC中過度表達PDGFKaelinWGJr.NatRevCancer2002;2:673–682幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦臨床研究介紹索拉非尼臨床研究介紹貝伐單抗聯(lián)合干擾素臨床研究介紹mTOP抑制劑III期臨床研究介紹

Temsirolimus和Everolimus舒尼替尼雙重抗腫瘤作用：抑制腫瘤細胞的增生和抗血管生成舒尼替尼臨床研究總結(jié)一線治療的臨床研究在未接受治療患者中

的III期臨床研究與IFN-α對比二線治療的臨床研究在細胞因子無法控制的mRCC患者中的II期臨床研究舒尼替尼與干擾素對照一線治療晚期腎細胞癌的III期臨床研究III臨床試驗設(shè)計自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亞、巴西、加拿大、歐洲和美國的101個研究中心主要終點:PFS次要終點:ORR,OS,患者報告的結(jié)果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α

第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,

自第三周起9MUsctiw納入標準

mRCC組織學分型為透明細胞癌以前未接受過全身治療RECIST可測量疾病ECOGPS為0或1器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124

MU=百萬單位;

sc=皮下注射,tiw=每周3次

隨機化分組患者百分比（%）145未評價/失訪IFN-a(n=346)獨立中心分析2916PD4840SD631 部分緩解率00 完全緩解率6(6~12)緩解率(RECIST)客觀緩解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼

(n=365)舒尼替尼組客觀緩解率顯著優(yōu)于IFN-

組*舒尼替尼與IFN-

相比:P<0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124MotzerRJ,etal.ASCO2007舒尼替尼?

(n=375)干擾素

(n=375)Patientswhoachieved

partialresponseP<0.00131%

(95%CI:26,36)6%

(95%CI:4,9)Responseswereassessedbyindependentcentralreview.Partialresponsewasdefinedas≥30%decreaseinthesumofthelongestdiameteroftargetlesions.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY;TherassePetal.JNatlCancerInst.2000;92:205-216.客觀緩解率:舒尼替尼組顯著高于干擾素組（31%Vs6%）

舒尼替尼組中位PFS顯著長于

干擾素組

（獨立中心分析）MotzerRJ,etal.ASCO2007 0510152025301.00.80.60.40.20.0時間(月)PFS率Hazardratio=0.53895%CI(0.439–0.658)P<0.000001舒尼替尼中位PFS:11.0個月(95%CI:10.7–13.4)

IFN-α

中位PFS:5.1個月(95%CI:3.9–5.6)按MSKCC預后因子分組,舒尼替尼都顯示了顯著的PFS優(yōu)勢48(6%)421(56%)264(35%)N(%)中位

PFS(95%CI)1.2月(1.0-2.4)3.9

月

(2.0-9.8)高?；颊?.8月(3.6-4.0)10.6月(8.2-10.9)

中?；颊?.9月

(7.0-10.5)14.5月

(11.3-16.8)低危患者IFN-

(N=375)中位PFS(N=375)MSKCC預后因子分組Adaptedfrom:MotzerRJetal.ASCOAnnualMeeting,2007,#5024.OverallSurvivalwithSunitinibversusInterferon-alfa(IFN-

)asFirst-lineTreatmentofMetastaticRenalCellCarcinoma(mRCC)SupportedbyPfizerInc.RAFiglin,TEHutson,PTomczak,MDMichaelson,RMBukowski,SNegrier,XHuang,STKim,IChen,andRJMotzer2008ASCO索坦最新生存期數(shù)據(jù)報告*Includes20patientswhocrossedovertosunitinibonstudy*晚期腎癌治療的重大突破：

索坦——第一個且唯一突破2年生存期的治療*Includes20patientswhocrossedovertosunitinibonstudy*對于未接受其他治療的患者：

索坦的生存期是干擾素組的兩倍舒尼替尼用于一線治療的應用關(guān)鍵的

III期臨床研究顯示，在未接受過治療的mRCC患者中，舒尼替尼的療效優(yōu)于

干擾素該研究證實，對于低?；蛑形５膍RCC患者，舒尼替尼是最佳一線治療方案舒尼替尼因此被全球兩大指南（EAU/NCCN）推薦為晚期腎細胞癌治療的一線藥物PfizerInc.SUTENT?SummaryofProductCharacteristics.February2008EAU腎癌臨床治療指南First-lineTherapyOptions:ClinicaltrialSunitinib(Category1)Temsirolimusforpoor-risk(1)Bevacizumab+IFN(2A)High-doseIL-2forselectedpts(2A)

Sorafenibforselectedpts(2A)andBestsupportivecare:*Clinicaltrial(preferred)Temsirolimus(1forpoor-risk,and2Aforotherriskgroups)Sorafenib(2A)Sunitinib(2A)Chemotherapy(3):

gemcitabine

or

capecitabine

or5-FUorfloxuridine

ordoxorubicin(insarcomatoidonly)andBestsupportivecare:*SubsequentTherapyOptions:(usecrossoverregimen)Clinicaltrial(preferred)Sorafenibaftercytokine(1)andafterTKI(2A)Sunitinibaftercytokine(1)andafterTKI(2A)Temsirolimusaftercytokine(2A)andafterTKI(2B)IFN(2B)High-doseIL-2(2B)LowdoseIL-2

IFN(2B)Bevacizumab(2B)andBestsupportivecare:*NCCNversion1,2008*PalliativeRT,metastasectomyorbisphosphonatesforbonymetastasesNon-clearcell

histologyProgressionRelapseorstageIVandmedicallyorsurgicallyunresectablediseasePredominant

clearcell

histology2008NCCN指南最高級別推薦索坦一線治療舒尼替尼臨床研究總結(jié)一線治療的臨床研究在未接受治療患者中

的III期臨床研究與IFN-α對比二線治療的臨床研究在細胞因子無法控制的mRCC患者中的II期臨床研究舒尼替尼二線治療mRCC的II期臨床研究:研究設(shè)計疾病進展轉(zhuǎn)移性腎細胞癌細胞因子治療失敗ECOG0或

1研究

014任何組織學類型的腎細胞癌N=63Motzeretal.ASCO,2004.#4500;Motzeretal.ASCO,2005.#4508.2個獨立的，單組臨床研究研究終點:ORR,TTP,OS,

安全性

研究1006

組織學類型：透明細胞癌

N=106舒尼替尼*50mg/天

x4周,每6周

(治療4周，停藥2周

)*劑量減少方法（從50mg/d減至37.5mg/d，然后再減至25mg/d）ORR=客觀緩解率;OS=總生存期

PFS=無進展生存

TTP=至疾病進展時間舒尼替尼單藥治療mRCC患者可獲得高緩解率44105研究1006240*63研究0141緩解率(%)

舒尼替尼二線治療患者數(shù)1MotzerRJ,etal.J

ClinOncol2006;24:16–242MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524*至緩解時間:2.3個月（研究者評價）

舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結(jié)果：

獲得客觀緩解率(CR/PR)的患者，PFS更長PFS:無進展生存期MotzerRetal.JAMA2006;295:2516-2524.14.8月

(64.1周)

(95%CI:10.0,24.2)7.9月

(34.2周)

(95%CI:5.5,8.2)8.4月

(35.5周)

(95%CI:7.8,10.4)中位PFS:

獲得CRorPR的患者

n=71中位PFS:

SD≥3月的患者

n=40中位PFS:

所有患者,薈萃分析N=168Time(months)AdaptedfromMotzerRetal.

時間（月） 0 5 10 15 20 25 301.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10MotzerRJ,etal.JAMA2006;295:2516–2524PFS=無進展生存期PFS率中位PFS:8.4個月舒尼替尼研究014和1006薈萃分析結(jié)果：

中位無進展生存期：8.4個月細胞因子治療失敗的mRCC患者用舒尼替尼治療后中位總生存期的Kaplan-Meier曲線1.00.80.60.40.20OS率時間（月）中位OS:

23.9個月(95%CI:14.1～30.7)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883–1887舒尼替尼在二線治療中的應用關(guān)鍵的II期臨床研究顯示，舒尼替尼對細胞因子治療失敗的mRCC患者有效舒尼替尼因此首先被批準用于晚期和/或轉(zhuǎn)移性RCC的二線治療PfizerInc.SUTENT?SummaryofProductCharacteristics結(jié)論已證實，舒尼替尼一線和二線治療mRCC有效為一線治療的參考標準已批準舒尼替尼用于治療晚期和/或mRCC一線1二線1全球兩大指南（EAU/NCCN）推薦舒尼替尼為晚期腎細胞癌治療的一線藥物1PfizerInc.SUTENT?SummaryofProductCharacteristics2LjungbergB,etal.EuroUrol2007;51:1502–15103NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology–KidneyCancerV.1.2008;幾種腎癌靶向藥物臨床研究介紹索坦臨床研究介紹索拉非尼臨床研究介紹貝伐單抗聯(lián)合干擾素臨床研究介紹mTOP抑制劑III期臨床研究介紹

Temsirolimus和Everolimus索拉非尼TARGETs研究報告

TARGETs：研究設(shè)計ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分；MSKCC=斯隆-凱特林癌癥紀念中心；OS=總體生存；PFS=無疾病進展時間引自BukowskiRMetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;June1-5,2007;Chicago,IL.分層MSKCC國籍隨機化1:1N=903主要終點指標OS(

=0.04)PFS(

=0.01)索拉非尼

400mgbid.安慰劑納入標準組織學類型為透明細胞型近8個月內(nèi)有過一次系統(tǒng)治療失敗ECOGPS評分為0或1MSKCC風險評分為低或中*基于研究者評價.ProportionofPatients

ProgressionFree00.250.500.75041020268121416181.00隨機后時間(月)索拉非尼對于腎癌二線治療:

PFS獲益*Escudier.NEnglJMed.2007;356:124.中位PFS索拉非尼=5.9個月安慰劑=2.8個月HR=0.51P<0.001校正觀察安慰劑索拉非尼總體OS: 索拉非尼 安慰劑 最終分析(9/06) 17.8個月 15.2個月 校正分析(6/05) 17.8個月 14.3個月TARG