生物化學(xué)和分子生物學(xué)：癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子

第二十三章癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子Oncogenes,Tumorsuppressorgene

andGrowthFactors正常細(xì)胞DNA損傷體細(xì)胞突變DNA損傷因素DNA修復(fù)DNA修復(fù)失敗DNA修復(fù)基因突變癌基因活化腫瘤抑制基因失調(diào)、失活凋亡基因失調(diào)細(xì)胞增生超過死亡腫瘤形成血管生成和纖維增生炎癥損傷細(xì)胞感染細(xì)胞凋亡p53活化癌基因、腫瘤抑制基因與生長(zhǎng)因子的關(guān)系癌基因抑癌基因細(xì)胞生長(zhǎng)因子正調(diào)控負(fù)調(diào)控產(chǎn)物癌基因和腫瘤抑制基因

在細(xì)胞增殖中的作用腫瘤細(xì)胞是一個(gè)累積了不同基因突變的體細(xì)胞，這些突變共同導(dǎo)致了細(xì)胞增殖的失控，結(jié)果形成大量細(xì)胞的集合——腫瘤。大量的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關(guān)系，只是在不同腫瘤發(fā)生過程中，遺傳因素或環(huán)境因素所起的作用不等。在基因水平上促使細(xì)胞增殖及凋亡失衡，導(dǎo)致細(xì)胞惡性變的原因有：①控制細(xì)胞增殖的原癌基因活化或腫瘤抑制基因失活②促細(xì)胞凋亡的基因失活或抑制凋亡的基因功能增強(qiáng)③DNA修復(fù)基因失活，使突變?cè)诩?xì)胞內(nèi)積累，并且累及到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖及細(xì)胞凋亡的基因。基因組內(nèi)正常存在的基因，其編碼產(chǎn)物通常作為正調(diào)控信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。癌基因的突變或表達(dá)異常是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化（癌變）的重要原因。癌基因

Oncogenes第一節(jié)癌基因最早在可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的病毒中被鑒定。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，這些基因原本就存在于大部分生物的正?；蚪M中，因而癌基因又被稱為細(xì)胞癌基因（cellularoncogene，c-onc）或原癌基因（proto-oncogenes，pro-onc）。存在于病毒中的被稱為病毒癌基因（virusoncogene，v-onc）。一、癌基因的基本概念凡能編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子以及與生長(zhǎng)有關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等的基因。廣義的“癌基因”

原癌基因在進(jìn)化上有高度保守性，從酵母菌到人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。表明它們具有重要的生物學(xué)意義。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可激活轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，?dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。

廣泛存在于生物界基因序列高度保守表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞正常生長(zhǎng)、繁殖、發(fā)育和分化起著精確的調(diào)控作用?；蚪Y(jié)構(gòu)發(fā)生異?；虮磉_(dá)失控，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增殖和分化異常（一）細(xì)胞癌基因特點(diǎn):癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多具有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進(jìn)增殖信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參與cAMP水平的調(diào)節(jié)。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄的作用。sis家族：編碼的p28，能刺激間葉組織的細(xì)胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類別癌基因名稱作用生長(zhǎng)因子類SISPDGF-2INT-2FGF同類物，促進(jìn)細(xì)胞增殖蛋白酪氨酸激酶類生長(zhǎng)因子受體EGFREGF受體，促進(jìn)細(xì)胞增殖HER-2EGF受體類似物，促進(jìn)細(xì)胞增殖FMS、KITM-CSF受體、SCF受體，促增殖膜結(jié)合的蛋白酪氨酸激酶SRC、ABL與受體結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶TRK在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)細(xì)胞內(nèi)蛋白絲/蘇氨酸激酶RAFMAPK通路中的重要分子與膜結(jié)合的GTP結(jié)合蛋白R(shí)ASMAPK通路中的重要分子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子MYC促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)FOS、JUN促進(jìn)增殖相關(guān)基因表達(dá)人體內(nèi)細(xì)胞癌基因的分類及功能舉例

調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長(zhǎng)末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)癌基因最早發(fā)現(xiàn)于逆轉(zhuǎn)錄病毒中。1911年，F(xiàn).Rous醫(yī)生首次提出病毒引起腫瘤，但直到上一世紀(jì)50年代才得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，命名為羅氏肉瘤病毒（RousSarcomaVirus，RSV）。（二）病毒癌基因病毒癌基因v-src來(lái)源于宿主細(xì)胞的C-SRC基因病毒癌基因與細(xì)胞癌基因的關(guān)系：序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無(wú)內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無(wú)，但突變后可能致癌；v-onc來(lái)源于c-onc。（一）獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子二、癌基因活化的機(jī)制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細(xì)胞后，病毒基因組所攜帶的長(zhǎng)末端重復(fù)序列（LTR內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子）插入到細(xì)胞原癌基因附近或內(nèi)部,啟動(dòng)下游鄰近基因的轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因的轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過度表達(dá)或由不表達(dá)變?yōu)楸磉_(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生癌變。8q24.1:C-MYC14q32:IgH（二）染色體易位在染色體易位的過程中發(fā)生了某些基因的易位和重排，使原來(lái)無(wú)活性的原癌基因移至強(qiáng)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子附近而被活化，原癌基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。如：Burkitt淋巴瘤(BL)例：慢性粒細(xì)胞白血病9：22易位，形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。其編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。9q34:abl22q11:bcrPh1(22q-):Bcr/abl（三）基因擴(kuò)增原癌基因可通過基因擴(kuò)增（geneamplification）使基因拷貝數(shù)可升高幾十甚至上千倍不等，發(fā)生擴(kuò)增的機(jī)制目前尚不清楚?；驍U(kuò)增可致編碼產(chǎn)物過量表達(dá)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。（四）點(diǎn)突變?cè)┗蛟谏渚€或化學(xué)致癌劑作用下，發(fā)生單個(gè)堿基的替換——點(diǎn)突變(pointmutation),從而改變了表達(dá)蛋白的氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。例如：膀胱癌，ras12位密碼子GGC→GTC，甘氨酸→纈氨酸，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征。出現(xiàn)新的表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達(dá)產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達(dá)產(chǎn)物癌基因激活的結(jié)果：作用于細(xì)胞膜上的受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細(xì)胞內(nèi)，通過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因的轉(zhuǎn)錄激活。三、原癌基因的產(chǎn)物與功能sis表達(dá)蛋白P28同PDGF：促進(jìn)血管生長(zhǎng)（一）細(xì)胞外生長(zhǎng)因子例如：（二）跨膜的生長(zhǎng)因子受體：接受細(xì)胞外的生長(zhǎng)信號(hào)并將其傳入胞內(nèi)。受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)具有特異的蛋白激酶活性，通過磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對(duì)底物的活性，促進(jìn)生長(zhǎng)信號(hào)在胞內(nèi)的傳遞。c-src、c-abl有酪氨酸特異的蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼的激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。例如：非受體酪氨酸激酶(src，abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(raf)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。原癌基因的產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系成員，或者通過影響第二信使作用，將接受到的信號(hào)由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。例如：（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（三）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子某些癌基因表達(dá)蛋白定位于細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因的順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。例如：c-fos是一種即刻早期反應(yīng)基因(immediateearlygene，IEG)，作為傳遞信息的第三信使。Harvey、Kirsten兩株大鼠肉瘤病毒中克隆出的轉(zhuǎn)化基因N-ras:人神經(jīng)母細(xì)胞瘤中分離得到原癌基因BRAF所編碼的蛋白質(zhì)屬于絲/蘇氨酸激酶，是MAPK信號(hào)通路的重要組成分子，在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化等方面發(fā)揮重要作用。四、癌基因表達(dá)產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展約60%的黑素瘤中BRAF發(fā)生突變，其第600位氨基酸從纈氨酸突變?yōu)楣劝彼幔╒600E）最為常見，導(dǎo)致B-Raf的持續(xù)激活。（一）BRAF例如：EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程HER2是表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因發(fā)生擴(kuò)增或者過度表達(dá)，其表達(dá)水平與治療后復(fù)發(fā)率和不良預(yù)后顯著相關(guān)。（二）HER2例如：慢性粒細(xì)胞白血病患者的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體之間發(fā)生易位，從而融合產(chǎn)生了癌基因BCR-ABL，編碼的蛋白質(zhì)Bcr-Abl具有持續(xù)活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，并增加基因組的不穩(wěn)定性。在95%的慢性粒細(xì)胞白血病患者中都伴隨有BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，在一些急性淋巴白血病患者中也有發(fā)現(xiàn)。（三）BCR-ABL例如：也稱抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生長(zhǎng)和增殖的基因。當(dāng)這些基因不能表達(dá)，或者當(dāng)它們的產(chǎn)物失去活性時(shí)，細(xì)胞就會(huì)異常生長(zhǎng)和增殖，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。反之，若導(dǎo)入或激活它則可抑制細(xì)胞的惡性表型。腫瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二節(jié)早在20世紀(jì)20年代，T.Boveri就提出正常細(xì)胞中存在特異的抑制細(xì)胞增殖的因素，并假定與染色體有關(guān)。20世紀(jì)60年代，H.Harris開創(chuàng)了雜合細(xì)胞的致癌性研究A.Knudson在研究視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（reti-noblastoma，Rb）的流行病學(xué)中發(fā)現(xiàn)并提出遺傳性和散發(fā)性Rb均與一個(gè)基因的失活有關(guān)一、腫瘤抑制基因的發(fā)現(xiàn)細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞二、腫瘤抑制基因的功能名稱染色體定位相關(guān)腫瘤編碼產(chǎn)物及功能TP5317p13.1多種腫瘤轉(zhuǎn)錄因子p53，細(xì)胞周期負(fù)調(diào)節(jié)和DNA損傷后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤轉(zhuǎn)錄因子p105RbPTEN10q23.3膠質(zhì)瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌磷脂類信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，細(xì)胞周期檢查點(diǎn)負(fù)調(diào)節(jié)P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2結(jié)腸癌、胃癌等G蛋白，細(xì)胞粘附與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)DCC18q21結(jié)腸癌表面糖蛋白（細(xì)胞黏附分子）NF17q12.2神經(jīng)纖維瘤GTP酶激活劑NF222q12.2神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤連接膜與細(xì)胞骨架的蛋白VHL3p25.3小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、腎癌轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白WT111p13腎母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)錄因子常見的某些腫瘤抑制基因及其功能（一）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、腫瘤抑制基因失活促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展

PRb蛋白R(shí)b磷酸化與細(xì)胞周期控制RB基因與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastomaRb）是兒童眼內(nèi)惡性腫瘤，發(fā)生率1/21000－1/10000，多于4歲前發(fā)病。是RB基因突變所致。RB基因位于13q14，全長(zhǎng)約200kb，有27個(gè)外顯子，mRNA長(zhǎng)4.7kb，編碼928個(gè)氨基酸殘基的轉(zhuǎn)錄因子(Rb蛋白)，分子量為105kD。低磷酸化形式為活化型，促進(jìn)細(xì)胞分化。A.Knudson(1971)二次打擊學(xué)說(shuō)主要論點(diǎn)：一個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，必須經(jīng)歷兩次或兩次以上的突變。第一次突變可能發(fā)生在生殖細(xì)胞或由父母遺傳而來(lái)，也可能發(fā)生在體細(xì)胞；第二次突變則均發(fā)生在體細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變I個(gè)體體細(xì)胞（突變基因）突變II惡性細(xì)胞增殖優(yōu)勢(shì)惡性腫瘤AlfredKnudson兩次打擊（twohit）學(xué)說(shuō)：連續(xù)兩次基因突變使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。生殖細(xì)胞突變+體細(xì)胞突變遺傳性腫瘤正常體細(xì)胞兩次突變散發(fā)性腫瘤TP53基因定位于17p13，全長(zhǎng)16～20kb，含11個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄2.8kb的mRNA，編碼375個(gè)氨基酸殘基的53kD蛋白。

P53基因的變異與50～60%%的腫瘤發(fā)生相關(guān)。

P53為核內(nèi)磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控其他蛋白的活性，達(dá)到對(duì)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的控制。

P53蛋白的失活導(dǎo)致細(xì)胞保護(hù)功能的喪失而導(dǎo)致細(xì)胞周期的紊亂。（二）TP53P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞調(diào)亡酸性區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗p53的結(jié)構(gòu)及其在清除DNA損傷細(xì)胞中的作用

P53基因突變不僅失去野生型p53抑制腫瘤增殖的作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功能。突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成的這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。（三）PTENPTEN基因（phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen，第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因）是繼TP53基因后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的腫瘤抑制基因。PTEN基因：PTEN基因定位于染色體10q23.3,由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成,全長(zhǎng)約200Kb。編碼5.15kb的mRNA。

PTEN基因高度保守,人、鼠及果蠅的PTEN蛋白有99.75%的同源性。

PTEN蛋白：403個(gè)氨基酸殘基，56kD。包括3個(gè)結(jié)構(gòu)功能區(qū)：N-端磷酸酶區(qū)（1～185）,與脂質(zhì)結(jié)合的C2區(qū)（186～351）和由約50個(gè)氨基酸組成的羧基端區(qū)。PTEN通過阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雙特異磷酸酶活性四、腫瘤抑制基因與疾病RBAPCVHL腫瘤抑制基因在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化過程中發(fā)揮重要作用，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤等相關(guān)疾病的發(fā)生，研究腫瘤抑制基因發(fā)揮作用的相關(guān)分子機(jī)制能夠?yàn)榉肿影邢蛑委煵呗蕴峁├碚撘罁?jù)，也為攻克癌癥等頑疾帶來(lái)曙光。五、癌基因與腫瘤抑制基因在腫瘤發(fā)生中的作用特點(diǎn)在基因水平上，或通過外界致癌因素，或由于細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的惡化，突變基因數(shù)目增多，基因組變異逐步擴(kuò)大；在細(xì)胞水平上則要經(jīng)過永生化、分化逆轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)化等多個(gè)階段，細(xì)胞周期失控細(xì)胞的生長(zhǎng)特性逐步得到強(qiáng)化。結(jié)果組織從增生、異型變、良性腫瘤、原位癌發(fā)展到浸潤(rùn)癌和轉(zhuǎn)移癌。（一）細(xì)胞癌變的多基因協(xié)同正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞需要一次以上的突變事件的發(fā)生正常人約有1014個(gè)細(xì)胞，在人的整個(gè)一生中約進(jìn)行1016次細(xì)胞分裂，人體的自發(fā)突變頻率約為1.4×10-10，實(shí)際上加上輻射和自然界普遍存在的致突變劑的影響，突變頻率要遠(yuǎn)高于這個(gè)數(shù)值。如果單個(gè)突變可以致癌，僅據(jù)自發(fā)突變率計(jì)算，人一生中大約有28％細(xì)胞將癌變，那么癌癥將是日常事件。從基因角度認(rèn)識(shí)結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展正常結(jié)腸細(xì)胞APC,MCC細(xì)胞生長(zhǎng)增強(qiáng)K-ras腺瘤Ⅰras突變腺瘤Ⅱ10q缺失DCC腺瘤Ⅲ17q缺失p53癌（二）細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵癌基因和腫瘤抑制基因與細(xì)胞周期細(xì)胞周期調(diào)控體現(xiàn)在細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)和細(xì)胞周期監(jiān)控兩個(gè)方面，后者的失控與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系最為密切。細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)機(jī)制由DNA損傷感應(yīng)機(jī)制、細(xì)胞生長(zhǎng)停滯機(jī)制、DNA修復(fù)機(jī)制和細(xì)胞命運(yùn)決定機(jī)制等構(gòu)成。

癌基因、腫瘤抑制基因與細(xì)胞凋亡細(xì)胞除了生長(zhǎng)、增生和分化等現(xiàn)象之外，還存在細(xì)胞死亡現(xiàn)象，即程序性細(xì)胞死亡或凋亡。有些腫瘤抑制基因的過量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，而與細(xì)胞生存相關(guān)的癌基因的激活則可抑制凋亡，細(xì)胞凋亡異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展的密切相關(guān)。

促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的因素

發(fā)生腫瘤通常不能歸因于單一基因的異常。每一個(gè)人類細(xì)胞攜帶非常復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的遺傳程序，調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。癌癥通常起因于這個(gè)正常調(diào)節(jié)方式被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限制生長(zhǎng)和增殖，形成腫瘤。癌癥的充分發(fā)展通常需要在一個(gè)特定的體細(xì)胞內(nèi)多個(gè)、連續(xù)的遺傳突變的積累。體細(xì)胞突變僅發(fā)生于腫瘤中，而不存在于此個(gè)體的正常細(xì)胞中。

第三節(jié)生長(zhǎng)因子

Growthfactors

一類由細(xì)胞分泌的、類似于激素的信號(hào)分子，多數(shù)為肽類（含蛋白類）物質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的作用。內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

一、生長(zhǎng)因子的分類和功能（一）生長(zhǎng)因子的分類生長(zhǎng)因子名稱組織來(lái)源功能表皮生長(zhǎng)因子（EGF）唾液腺、巨噬細(xì)胞、血小板等促進(jìn)表皮與上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，尤其是消化道上皮細(xì)胞的增殖肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）間質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞遷移促紅細(xì)胞生成素（EPO）腎調(diào)節(jié)成紅細(xì)胞的發(fā)育類胰島素生長(zhǎng)因子（IGF）血清促進(jìn)硫酸鹽參入到軟骨組織促進(jìn)軟骨細(xì)胞的分裂、對(duì)多種組織細(xì)胞起胰島素樣作用神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）頜下腺含量高營(yíng)養(yǎng)交感和某些感覺神經(jīng)元、防止神經(jīng)元退化血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）血小板、平滑肌細(xì)胞促進(jìn)間質(zhì)及膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、促進(jìn)血管生成轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α（TGF-

）腫瘤細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞作用類似于EGF，促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）腎、血小板對(duì)某些細(xì)胞起促進(jìn)和抑制雙向作用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）低氧應(yīng)激細(xì)胞促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖和新生血管分化（二）生長(zhǎng)因子的功能生長(zhǎng)因子的生物學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)在促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、促進(jìn)個(gè)體發(fā)育等方面。但是有些生長(zhǎng)因子具有雙重調(diào)節(jié)作用或負(fù)調(diào)節(jié)作用。同一生長(zhǎng)因子對(duì)不同細(xì)胞的作用有所不同一種細(xì)胞也可受不同生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)具有負(fù)調(diào)節(jié)作用的生長(zhǎng)因子比較少，人們通常把這種負(fù)調(diào)節(jié)因子（negativegrowthfactor）稱為細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子。產(chǎn)生相應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長(zhǎng)因子-受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因二、生長(zhǎng)因子作用機(jī)制腫瘤的發(fā)生除了與癌基因的異?；罨约澳[瘤抑制基因的異常失活密切相關(guān)外，其與生長(zhǎng)因子及其受體的高度活化亦緊密相關(guān)，如EGF、VEGF、TNF及IGF、PDGF等的過度表達(dá)能導(dǎo)致相應(yīng)的腫瘤發(fā)生。三、生長(zhǎng)因子與疾?。ㄒ唬┥L(zhǎng)因子與腫瘤myc、fos的激活促平滑肌細(xì)胞增生；p53低表達(dá)或突變。2.動(dòng)脈粥樣硬化：PDGF過量產(chǎn)生ras、myb、myc、fos等過量表達(dá)，有關(guān)的生長(zhǎng)因子有IGF、TGF、FGF。（二）生長(zhǎng)因子與心血管疾病3.心肌肥厚：1.原發(fā)性高血壓：

癌基因病毒癌基因和細(xì)胞癌基因

原癌基因的產(chǎn)物與功能原癌基因激活的機(jī)制

腫瘤抑制基因重要的腫瘤抑制基因及其功能

癌基因、抑癌基因與腫癌的發(fā)生

生長(zhǎng)因子

生長(zhǎng)因子的作用機(jī)制

生長(zhǎng)因子與臨床

小結(jié)病毒癌基因和原癌基因比較

病毒癌基因無(wú)內(nèi)含子,而原癌基因通常有內(nèi)含子或插入序列。病毒癌基因較原癌基因有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)化細(xì)胞功能，病毒癌基因與同源的原癌基因在外顯子序列中存在著微小的差別。病毒癌基因常會(huì)出現(xiàn)堿基取代或堿基缺失等突變,而原癌基因則較少發(fā)現(xiàn)這類突變。病毒癌基因通常丟失了原癌基因兩端的某些調(diào)控序列，而在病毒高效啟動(dòng)子作用下有較高的轉(zhuǎn)錄活性。細(xì)胞癌基因的特點(diǎn):

廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守,稱為持家基因；限制性表達(dá)產(chǎn)物有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和發(fā)育等生理功能；被激活后，形成癌性的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。原癌基因的產(chǎn)物（一）原癌基因點(diǎn)突變（二）原癌基因獲得啟動(dòng)子與增強(qiáng)子（三）原癌基因甲基化程度降低（四）原癌基因的擴(kuò)增（五）原癌基因的易位或重排原癌基因激活的機(jī)制1234RbTP53蛋白的生物學(xué)功能主要有：1.抑制細(xì)胞周期2.抑制某些癌基因?qū)?xì)胞的轉(zhuǎn)化作用3.監(jiān)測(cè)細(xì)胞DNA損傷4.誘發(fā)細(xì)胞凋亡P53蛋白——基因衛(wèi)士P53蛋白解鏈酶DNA復(fù)制復(fù)制因子AP21蛋白細(xì)胞停滯于G1期細(xì)胞程序性死亡DNA損傷p21基因P53蛋白抑制P53蛋白-P修復(fù)失敗成功修復(fù)S期抑癌基因的失活常見的幾種途徑：①基因缺失或自身突變，不表達(dá)或表達(dá)產(chǎn)物失去活性；②表達(dá)蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)；③抑癌蛋白與癌蛋白相互作用，使活性相互抑制。MSH2和MLH1基因失活染色體改變基因5q突變或缺失FAP、APC、MCC？12q突變K-ras18q缺失