大二上各種學(xué)習(xí)免疫

抗原提呈細(xì)胞與

抗原的加工及提呈一、概述二、APC的種類與特點(diǎn)三、抗原的加工與提呈主要內(nèi)容APCT細(xì)胞不能識(shí)別天然抗原YYBYYYYYYYBYTYT增殖，產(chǎn)生抗體不增殖不分泌細(xì)胞因子與膜表面Ig結(jié)合YBYBYBYBYBYBYBAPCB細(xì)胞和T細(xì)胞通過其膜上的抗原受體識(shí)別抗原

TBTCRBCRBCR能否直接與抗原相結(jié)合？YesNoTCR能否直接與抗原相結(jié)合？YesNo√√APC抗原提呈是啟動(dòng)適應(yīng)性免疫的第一個(gè)環(huán)節(jié)。誰來提呈抗原？如何提呈抗原？提呈給誰？抗原提呈中的諸多細(xì)節(jié)決定了免疫系統(tǒng)是否啟動(dòng)，如何啟動(dòng)，以及免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和類型等方方面面的問題。在關(guān)于免疫的所有基本概念中，最精巧、最神奇的可能就是抗原提呈。

----LaurenSompayracAPC抗原提呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC)

指能攝取、處理（加工）抗原，并以抗原肽-MHC分子復(fù)合物的形式將抗原肽提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞。

第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞APC抗原APC

攝取抗原APC加工處理抗原經(jīng)MHC分子提呈抗原T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞應(yīng)答MHC/抗原肽復(fù)合物TAPC成為抗原提呈細(xì)胞的三個(gè)條件:

1.能攝取抗原

2.能加工處理抗原

3.表達(dá)MHC分子APC通過MHCⅡ類分子提呈外源性抗原的APC

能攝取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物形式將抗原肽提呈給CD4+T細(xì)胞，即通常所稱的APC。專職APC：巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞，它們均可組成性表達(dá)MHC

II類分子、共刺激分子和AM，加工和提呈抗原能力強(qiáng)。兼職APC：內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等，它們?cè)谀承┮蛩卮碳は驴烧T導(dǎo)表達(dá)MHCⅡ類分子、共刺激分子和AM，加工和提呈抗原能力弱。通過MHCⅠ類分子提呈內(nèi)源性抗原的APC

所有表達(dá)MHC

I類分子并具有提呈內(nèi)源性抗原能力的細(xì)胞，廣義上也屬于APC。此類細(xì)胞通常又稱為被D8+T細(xì)胞殺傷的靶細(xì)胞。（一）APC的分類（二）專職性APC1.樹突狀細(xì)胞（dendriticcells，DC）

美Steinman1973發(fā)現(xiàn)表面有很多樹狀突起

APCDC細(xì)胞的來源和膜表面分子1.起源于造血干細(xì)胞

髓樣干細(xì)胞（多數(shù)）、淋巴干細(xì)胞分化而來

髓樣DC（MDC）：cDC

淋巴樣DC（LDC）：pDC來自于骨髓內(nèi)的髓樣前體細(xì)胞未成熟DC（骨髓內(nèi)）

血液

外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原

外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。功能：提呈抗原給T細(xì)胞。APCDC細(xì)胞的來源和膜表面分子2.表面標(biāo)志豐富MHCⅡ類分子及Ⅰ類分子、B7-1和B7-2、CD40黏附分子等。CD1a、CD11c、CD83分子可作為人DC細(xì)胞特異性標(biāo)志APC未成熟DC

immatureDC成熟DC

matureDC微生物產(chǎn)物炎癥性細(xì)胞因子抗原攝取抗原加工MHC分子表達(dá)活化T細(xì)胞DC的分化APC未成熟DC攝取抗原物質(zhì)的兩種方式：

A.通過表面受體識(shí)別和吞噬抗原

---DEC205受體和甘露糖受體等。

B.通過巨胞飲作用（macropinocytosis）非特

異攝取抗原

---朗格漢斯細(xì)胞

吞噬病原體（經(jīng)皮膚感染）

局部

淋巴結(jié)

提呈給T細(xì)胞識(shí)別。另外，能提呈可誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)的蛋白質(zhì)性抗原、移

植抗原、自身抗原。APCYY胞飲作用

Pinocytosis吞噬作用

PhagocytosismIg介導(dǎo)

的內(nèi)吞YAPC攝取抗原的三種主要方式補(bǔ)體受體

介導(dǎo)的內(nèi)吞YFc受體介導(dǎo)的內(nèi)吞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用

Receptor-mediatedendocytosisAPC顆粒性抗原細(xì)菌、損傷的細(xì)胞可溶性抗原體液中的蛋白質(zhì)分子可在1小時(shí)內(nèi)，

吸收4倍自身體積的細(xì)胞外液APC加工提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答對(duì)T細(xì)胞提呈抗原

抗原肽-Ⅱ類分子復(fù)合體提呈未致敏T細(xì)胞

脂類抗原-CD1分子提呈

NKT細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞提供抗原

完整的抗原分子提供

B細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)

分泌多種細(xì)胞因子:IL-1

、IL-6、IL-12、TNF-

、IFN-

（二）DC功能APC（三）DC的功能特點(diǎn)是體內(nèi)抗原提呈功能最強(qiáng)的專職性APC是唯一能夠刺激初始T細(xì)胞活化、增殖，激發(fā)初次免疫應(yīng)答的專職性APC。是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。APC單核細(xì)胞（monocyte）：血液巨噬細(xì)胞(macrophage,MΦ)：組織二、單核巨噬細(xì)胞APC

多種受體

甘露糖受體（PRR）

LPS受體（PRR）補(bǔ)體受體和Fc受體等

提呈抗原和協(xié)同刺激T細(xì)胞活化的分子

MHCⅡ類分子：靜止巨噬細(xì)胞表面很少或無表達(dá)

B7分子：靜止巨噬細(xì)胞無表達(dá)

細(xì)胞因子受體

IFN-

受體（一）巨噬細(xì)胞膜表面分子APC甘露糖細(xì)菌表面成分

MRSR

CD25CD28

CD32（FcgRII）

CD35（CR1）

CD64（FcgRI）CD71B7-2IL-2抗體補(bǔ)體抗體運(yùn)鐵蛋白吞噬細(xì)胞表面受體

TLR細(xì)菌表面成分

CD14LPSAPC（二）功能

1.識(shí)別、清除病原體等抗原性異物

可吞噬較大的病原微生物和衰老損傷細(xì)胞對(duì)病原體等抗原性異物的識(shí)別對(duì)病原體等抗原性異物的殺傷消化和清除APCYY胞飲作用

Pinocytosis吞噬作用

PhagocytosismIg介導(dǎo)的內(nèi)吞YAPC攝取抗原的三種主要方式補(bǔ)體受體介導(dǎo)的內(nèi)吞YFc受體介導(dǎo)的內(nèi)吞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用

Receptor-mediatedendocytosisAPCAPCMφ吞噬、處理抗原性異物形成多肽-MHCⅡ類分子捕獲抗原并滯留在細(xì)胞表面復(fù)合體，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面被T細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合2.加工、提呈抗原，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答Mφ被B細(xì)胞識(shí)別（藉補(bǔ)體受體和Fc受體）細(xì)胞免疫體液免疫APC可持續(xù)表達(dá)MHCⅡ類分子受到刺激，才表達(dá)B7-1和B7-2攝取抗原的方式： BCR途徑（內(nèi)吞）濃縮Ag（Ag濃度低） 非特異性胞飲B細(xì)胞表達(dá)抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合體有效的提呈抗原給CD4+T細(xì)胞。能有效提呈低濃度抗原，再次應(yīng)答中提呈抗原的主要細(xì)胞三、B細(xì)胞APCYY胞飲作用

Pinocytosis吞噬作用

PhagocytosismIg介導(dǎo)的內(nèi)吞YAPC攝取抗原的三種主要方式補(bǔ)體受體介導(dǎo)的內(nèi)吞YFc受體介導(dǎo)的內(nèi)吞受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用

Receptor-mediatedendocytosisAPC可特異性識(shí)別和結(jié)合抗原。具有濃縮效應(yīng)APC提呈過程：特異性蛋白抗原表位BCR（B細(xì)胞）（B細(xì)胞決定簇）B細(xì)胞內(nèi)吞、降解處理多肽片段（T細(xì)胞決定簇）

與MHCⅡ類

分子結(jié)合CD4+T細(xì)胞

這種攝取和提呈抗原的方式不僅激活T細(xì)胞，也同時(shí)激活B細(xì)胞。即同時(shí)產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫。APC三類APC特性比較巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞形態(tài)樹狀突起偽足無突起來源造血干細(xì)胞

髓系，淋巴系造血干細(xì)胞

髓系造血干細(xì)胞淋巴系分布廣泛分布廣泛淋巴結(jié)抗原攝取胞飲為主吞噬為主受體介導(dǎo)內(nèi)吞為主分化未成熟→成熟

伴隨遷移靜息→活化

不伴隨遷移活化細(xì)胞能夠活化na?veT細(xì)胞,體內(nèi)最重要的APC活化已致敏的T細(xì)胞活化已致敏的T細(xì)胞APC抗原加工(

antigenprocessing)

APC將攝取入胞內(nèi)的外源性抗原或者胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生的內(nèi)源性抗原降解并加工成一定大小的多肽片段，使抗原肽適合與MHC分子結(jié)合，抗原肽-MHC分子復(fù)合物再轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面的過程。

抗原提呈(antigenpresentation)

表達(dá)于APC表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物被T細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原肽提呈給T細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化的過程。第二節(jié)抗原的加工與提呈APC內(nèi)源性抗原(endogenousantigens)：指在抗原提呈細(xì)胞內(nèi)合成的抗原，如病毒蛋白、腫瘤抗原。外源性抗原(exogenousantigens)：指并非由抗原提呈細(xì)胞合成，來源于細(xì)胞外的抗原，如吞噬的細(xì)胞或細(xì)菌等。內(nèi)源性抗原：

在APC內(nèi)合成

外源性抗原：

在APC外合成

MHCI類分子抗原提呈途徑（內(nèi)源性抗原加工提呈）APCAPC胞質(zhì)中抗原泛素化

泛素(Ubiquitin)是一種存在于真核生物中由76個(gè)氨基酸組成的高度保守的小分子蛋白,因其廣泛分布于各類細(xì)胞而得名。泛素化需要泛素多酶系統(tǒng)催化。在蛋白酶體中降解蛋白酶體的成分包括MECL-1,LMP2,LMP7LMP2&7(PSMB8

&

PSMB9)由MHCII相關(guān)基因編碼胞漿內(nèi)蛋白,包括非自身蛋白，在蛋白酶體中連續(xù)被降解APC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞質(zhì)胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與新合成的MHCI類分子位于不同區(qū)域新合成的MHCI類分子抗原肽需接近ER

以便與MHCI

類分子結(jié)合APCERmembraneLumenofERCytosol抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TAP1&2)TAP選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)>8氨基酸的肽TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER膜ER腔胞質(zhì)TAP-1TAP-2PeptideATP-結(jié)合區(qū)親水性跨膜區(qū)來自于蛋白酶體

的抗原肽APC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣聯(lián)蛋白與新產(chǎn)生

的I

鏈結(jié)合，

直至后者與

2m

結(jié)合TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide

2m

結(jié)合并穩(wěn)定MHCTapasin,鈣調(diào)素,

TAP1&2與

MHC形成復(fù)合物胞漿內(nèi)肽與MHC分子結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物MHCclassI類分子的成熟與荷肽APCMHCI類分子的命運(yùn)進(jìn)入溶酶體被降解

轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面APCAPCMHCII類分子抗原提呈途徑（外源性抗原加工提呈）外源性抗原的攝入YY胞飲吞噬膜Ig介導(dǎo)的抗原攝入Y補(bǔ)體受體介導(dǎo)的吞噬YFc受體介導(dǎo)的吞噬UptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessingAPC產(chǎn)生~24a.a長度的多肽Endosomes內(nèi)體外源性途徑酸度增加細(xì)胞表面溶酶體攝取內(nèi)體中的蛋白抗原組織蛋白酶在低pH環(huán)境下被活化APCNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplex位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCII類分子成熟與不變鏈APC內(nèi)體細(xì)胞表面攝入ClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(Ii)3復(fù)合物在Ii的引導(dǎo)下進(jìn)入內(nèi)體組織蛋白酶