《細(xì)胞生物學(xué)》-細(xì)胞13章 細(xì)胞死亡與細(xì)胞衰老2

Chapter13

CellDeathandCellaging

正常體外培養(yǎng)的人二倍體成纖維細(xì)胞只能進(jìn)行有限次數(shù)分裂,并且其分裂次數(shù)與供體年齡有關(guān)()正確A錯(cuò)誤B提交單選題10分下列屬于細(xì)胞復(fù)制衰老的特征的有()細(xì)胞不可逆地停止分裂A細(xì)胞內(nèi)溶酶體體積增大,細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)減少B衰老細(xì)胞端粒長度明顯減少C衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶活化D提交多選題10分胚胎發(fā)育過程中沒有細(xì)胞衰老現(xiàn)象。()正確A錯(cuò)誤B提交單選題10分32名受試對象被分成太極組(練1年以上)、快走組(練1年以上)以及不做運(yùn)動(dòng)組。通過對外周血液CD34(+)干細(xì)胞的測定，研究發(fā)現(xiàn)太極組的CD34(+)干細(xì)胞數(shù)目優(yōu)于不做運(yùn)動(dòng)組，但與快走組沒有顯著差異。但研究又證實(shí)，太極拳練3年以上，可增加干細(xì)胞數(shù)量3至5倍，高于練快走的1至2倍。CD34干細(xì)胞1984年被美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，會(huì)選擇性地黏附于人類及其他哺乳動(dòng)物的造血干細(xì)胞表面，并隨細(xì)胞的成熟逐漸減弱至消失，在多細(xì)胞生物個(gè)體的演化過程、細(xì)胞調(diào)節(jié)、組織生理學(xué)以及疾病發(fā)生中都有著至關(guān)重要的作用。第二節(jié)、細(xì)胞衰老一、衰老的概念及特征衰老(senescing，aging)：是機(jī)體在退化時(shí)期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn),是不可逆的生命過程。人的衰老與細(xì)胞的衰老相關(guān)聯(lián)。細(xì)胞衰老（cellularaging或cellsenescence）：也指復(fù)制衰老，培養(yǎng)的正常細(xì)胞經(jīng)過有限次分裂后，停止分裂，細(xì)胞形態(tài)和生理代謝活動(dòng)發(fā)生顯著改變的現(xiàn)象。生命現(xiàn)象不可逆的衰退和終止過程機(jī)體衰老——人的壽命到底有多長？

哺乳類動(dòng)物的壽命應(yīng)該是其生長期的7倍。人的生長期是最后一顆牙齒長出來的時(shí)間(20-25歲)。因此人的壽命應(yīng)該為100-175歲，正常應(yīng)該是120歲?，F(xiàn)代人類面臨著3種衰老：生理性衰老：隨著年齡的增長而出現(xiàn)的生理性退化

病理性衰老：由于內(nèi)外因素導(dǎo)致的病理變化，因而使衰老現(xiàn)象提前發(fā)生，也稱“早衰”心理性衰老細(xì)胞衰老（cellularaging或cellsenescence）：也指復(fù)制衰老，培養(yǎng)的正常細(xì)胞經(jīng)過有限次分裂后，停止分裂，細(xì)胞形態(tài)和生理代謝活動(dòng)發(fā)生顯著改變的現(xiàn)象。生命現(xiàn)象不可逆的衰退和終止過程（一）細(xì)胞衰老的相關(guān)研究

早在1881年，德國生物學(xué)家魏斯曼就提出有機(jī)體終究會(huì)死亡，因?yàn)榻M織不可能永遠(yuǎn)能夠自我更新，而細(xì)胞憑借分裂來增加數(shù)量的能力也是有限的。34年的雞心細(xì)胞的否定：Carrel和Ebeling認(rèn)為細(xì)胞本身不會(huì)衰老，衰老是由于環(huán)境的影響造成的；特別是20世紀(jì)40-50年代，由于L系小鼠細(xì)胞和Hela細(xì)胞系的建立，又使細(xì)胞不死性的觀點(diǎn)更加鞏固；直到60年代初，Hayflick等人的出色工作對細(xì)胞不死的觀點(diǎn)徹底動(dòng)搖了。

Hayflick界限

Hayflick通過對不同生物的胚成纖維細(xì)胞的體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)物種壽命和培養(yǎng)細(xì)胞壽命之間存在著確切的相互關(guān)系。

Hayflick巧妙的設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證明了決定細(xì)胞衰老的因素在細(xì)胞內(nèi)部，而不是外部環(huán)境。Hayflick的一些經(jīng)典實(shí)驗(yàn)：1Hayflick等進(jìn)行細(xì)胞連續(xù)傳代實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)平均只能傳代40～60次，此后細(xì)胞就逐漸解體并死亡。細(xì)胞來源人胚胎成纖維細(xì)胞中年人成纖維細(xì)胞老年人成纖維細(xì)胞可增殖代數(shù)40-60

20

2-4體外培養(yǎng)的年輕和老的人成纖維細(xì)胞的顯微形態(tài)2從胎兒肺取到的成纖維細(xì)胞可在體外培養(yǎng)條件下傳代50次。而從成人肺取到的成纖維細(xì)胞只能傳代20次，可見細(xì)胞的增殖能力與供體的年齡有關(guān)。體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞來自胎兒可傳代50次（與供體年齡有關(guān)）來自成人可傳代20次來自小鼠可傳代14－28次（與供體物種特性有關(guān)）來自烏龜可傳代90－125次

3.1961年Hayflick等觀察到在人二倍體成纖維細(xì)胞體外連續(xù)培養(yǎng)時(shí)，增殖能力有一定限度。正常細(xì)胞培養(yǎng)到一定時(shí)期，會(huì)出現(xiàn)生長停滯，漸漸失去有絲分裂的能力并在細(xì)胞內(nèi)積累大量碎片和顆粒，最終難免死亡。海弗立克認(rèn)為這是人的壽命在細(xì)胞水平的表示。

Hayflick還比較取自壽命長度不同的生物的胚成纖維細(xì)胞在體外培養(yǎng)條件下的傳代次數(shù)和壽命的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)物種壽命與培養(yǎng)細(xì)胞壽命之間存在著確定的相互關(guān)系

物種的壽命與體外培養(yǎng)時(shí)細(xì)胞傳代次數(shù)的關(guān)系體外培養(yǎng)的人和動(dòng)物細(xì)胞的壽命與他們個(gè)體壽命的關(guān)系物種成纖維細(xì)胞傳代數(shù)個(gè)體最長壽命（年）龜90－125175（？）水貂30－3410雞15－3530小鼠14－283.5人胚胎40－60110出生至15歲20－4015歲以上10－30早老病患者2－1010－20早衰癥是人體衰老中的一種病癥早老癥病人細(xì)胞培養(yǎng)只傳代2-4次左：9歲右：8歲細(xì)胞的壽限根據(jù)細(xì)胞的增殖能力，壽命，可將人體（哺乳動(dòng)物）的組織細(xì)胞主要分為3類：恒久組織細(xì)胞：出生后，細(xì)胞不再分裂，其壽命接近于動(dòng)物的整體壽命。如神經(jīng)、骨骼、心肌細(xì)胞；穩(wěn)定組織細(xì)胞：其壽命比機(jī)體的壽命短，可補(bǔ)償性增生。如：肝、腎細(xì)胞；更新組織細(xì)胞：壽命短，其衰老和凋亡在個(gè)體發(fā)育的早期也會(huì)發(fā)生，但可快速更新。如上皮細(xì)胞、血細(xì)胞。成年小鼠各類細(xì)胞的壽命近似動(dòng)物壽命緩慢更新>30d迅速更新<30d神經(jīng)元細(xì)胞腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞皮膚表皮細(xì)胞腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞腎皮質(zhì)細(xì)胞口腔和胃腸道上皮細(xì)胞骨細(xì)胞唾液腺細(xì)胞紅細(xì)胞、白細(xì)胞胃酶原細(xì)胞胰島細(xì)胞角膜上皮細(xì)胞脂肪細(xì)胞胃壁細(xì)胞腎髓質(zhì)細(xì)胞肝細(xì)胞肌細(xì)胞4用巴氏小體做標(biāo)記

老男和少女細(xì)胞的培養(yǎng)證明細(xì)胞內(nèi)部決定衰老：取老年男性個(gè)體的細(xì)胞（間期無巴氏小體）和年輕女性個(gè)體的細(xì)胞（間期有巴氏小體）進(jìn)行單獨(dú)或混合培養(yǎng)，并統(tǒng)計(jì)其倍增次數(shù)。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：混合培養(yǎng)中的兩類細(xì)胞的倍增次數(shù)與各自單獨(dú)培養(yǎng)時(shí)相同，即在同一培養(yǎng)液，當(dāng)年輕細(xì)胞旺盛增殖的同時(shí)，年老細(xì)胞就停止生長了；5胞質(zhì)體和完整細(xì)胞的融合實(shí)驗(yàn)

年輕細(xì)胞的胞質(zhì)體與年老的完整細(xì)胞融合時(shí)，得到的雜種細(xì)胞不能分裂；年老細(xì)胞的胞質(zhì)體與年輕的完整細(xì)胞融合時(shí)，雜種細(xì)胞的分裂能力幾乎與年輕細(xì)胞相同。

充分說明決定細(xì)胞的衰老是細(xì)胞核，而不是細(xì)胞質(zhì)。Hayflick和Moorhead將研究結(jié)果投往《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》，但是該雜志的編輯，著名的勞氏腫瘤病毒發(fā)現(xiàn)者，諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者佩頓.勞斯回信說，只要體外培養(yǎng)環(huán)境合適，細(xì)胞是能夠無限增殖的，該雜志拒絕接受發(fā)表；幸運(yùn)的是《實(shí)驗(yàn)細(xì)胞研究》雜志，很快在1961年發(fā)表了這一偉大發(fā)現(xiàn)，隨后在1974年，澳大利亞的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者伯內(nèi)特首次將這一發(fā)現(xiàn)稱為“Hayflick界限”Hayflick得出這樣的結(jié)論：

細(xì)胞，至少是培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死的，而是有一定的壽命,它們的增殖能力不是無限的，而是有一定的界限，這就是Hayflick界限從而引出了細(xì)胞最高分裂次數(shù)的問題Hayflick得出這樣的結(jié)論：

細(xì)胞，至少是培養(yǎng)的細(xì)胞，不是不死的，而是有一定的壽命,它們的增殖能力不是無限的，而是有一定的界限，這就是Hayflick界限從而引出了細(xì)胞最高分裂次數(shù)的問題啟示：

學(xué)習(xí)Hayflick在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方面的科研思維，積極創(chuàng)新的精神學(xué)習(xí)Hayflick敢于挑戰(zhàn)權(quán)威、追求真理的高尚品德對于體外培養(yǎng)的人的二倍體成纖維細(xì)胞,決定其衰老的主要因素是()細(xì)胞核A細(xì)胞培養(yǎng)條件B細(xì)胞膜C細(xì)胞質(zhì)D提交單選題10分（二）細(xì)胞在體內(nèi)條件下的衰老1.在機(jī)體內(nèi)，細(xì)胞的衰老和死亡是常見的現(xiàn)象，甚至在個(gè)體發(fā)育的早期也會(huì)發(fā)生；2.正常情況下終生保持分裂的細(xì)胞，其分裂能力也表現(xiàn)出隨著有機(jī)體年齡的增高而下降；

①衰老動(dòng)物體內(nèi)，細(xì)胞分裂速度顯著減慢，其原因主要是G1期明顯延長；

②衰老個(gè)體內(nèi)的環(huán)境因素影響了細(xì)胞的增殖和衰老；

③骨髓干細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)說明隨著年齡的增加，干細(xì)胞增殖速度也趨緩慢.人體和動(dòng)物的各種器官和組織都是由細(xì)胞組成的，整體水平的老化是機(jī)體各部分組織細(xì)胞老化的總的反映。從五官的感覺功能的老年性退化，如人眼的視力調(diào)節(jié)能力隨年齡而降低，到老年性疾病引起死亡率的提高，如腎、心、腦組織中血管的故障、骨質(zhì)疏松、肺功能和免疫功能的缺陷等等，都是以細(xì)胞發(fā)生的變化為基礎(chǔ)的。特別是那些出生后不再進(jìn)行有絲分裂的細(xì)胞所組成的器官和組織，其細(xì)胞以及基質(zhì)的衰老變化必然會(huì)顯示出該器官功能的衰退。

骨骼肌的重量是隨年齡變化的，70歲以上的老人肌肉的重量只有成年初期的將近一半左右。新生兒到95歲老人的腦細(xì)胞數(shù)與年輕呈反比，每年失去成年時(shí)期的0.8%，至60歲時(shí)將失去一半。此外，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度和感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度也都隨年齡增加而降低，大約每年遞減0.4%左右。一名男子從36歲到75歲味覺喪失64％腎小球減少44％腎小球過濾率減少31％脊神經(jīng)元減少37％神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢10％腦供血量減少20％肺活量減少44％細(xì)胞衰老的特征是什么？（三）衰老細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征

(1)細(xì)胞內(nèi)水分減少：膠體失去電荷、失水，導(dǎo)致細(xì)胞失水，細(xì)胞收縮，體積減小，不溶性蛋白增加，細(xì)胞硬度增加。（2）色素生成和色素顆粒沉積：神經(jīng)細(xì)胞胞漿中、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞中脂褐質(zhì)（致密體、老年色素、脂色質(zhì)）增加。（3）細(xì)胞質(zhì)膜變化：膜流動(dòng)性降低，黏性增加，不飽和脂肪酸含量下降，膽固醇/磷脂比值升高，孵磷脂/鞘磷脂比值降低。膜脂質(zhì)過氧化。導(dǎo)致細(xì)胞興奮性降低，物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)效率降低，對環(huán)境的刺激性反應(yīng)降低。（4）線粒體變化：數(shù)目減少，體積增加，mtDNA與衰老呈正相關(guān)（缺失突變）。自由基損傷，細(xì)胞能量供應(yīng)不足。（5）細(xì)胞核變化：細(xì)胞核增大，染色深，核內(nèi)有包含物。細(xì)胞核的核膜內(nèi)折（invagination）,最終導(dǎo)致核膜崩解。染色質(zhì)固縮化，端?？s短。DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低，RNA含量降低。（6）細(xì)胞骨架變化：微絲系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和成分發(fā)生改變。（7）蛋白質(zhì)合成發(fā)生變化：合成速度降低，或特異蛋白合成和蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，發(fā)生修飾、交聯(lián)，活性下降（8）其它變化ER呈彌散性分散于核周胞質(zhì)中，rER的總量是減少；Golgi體碎裂；細(xì)胞間的間隙連接數(shù)目減少；膜內(nèi)顆粒的分布也發(fā)生變化；A.第20代的年輕細(xì)胞，細(xì)胞體積較小，極少表達(dá)衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶B.第55代的衰老細(xì)胞，細(xì)胞體積明顯增大，表達(dá)衰老細(xì)胞特征的偏中性的

β-半乳糖苷酶（四）衰老細(xì)胞的生物學(xué)特征

(1)不可逆的生長停滯：細(xì)胞停止分裂（2）β-半乳糖苷酶（SAβ-gal）的高表達(dá)

（四）衰老細(xì)胞的生物學(xué)特征

（3）持續(xù)性的DNA損傷反應(yīng)（4）氧化的自由基的水平較高（5）腫瘤抑制基因的表達(dá)量比較高（p16ink4a）（6）分泌大量炎癥因子（7）有些衰老細(xì)胞的端?？s短（8）有些衰老細(xì)胞還出現(xiàn)衰老相關(guān)異染色質(zhì)集中現(xiàn)象

二、細(xì)胞衰老的分子機(jī)制1、復(fù)制衰老的機(jī)制（細(xì)胞衰老的端粒假說）2、壓力誘導(dǎo)的早熟性衰老自由基理論（氧化性損傷學(xué)說）衰老的損傷積累理論線粒體損傷論3、單細(xì)胞生物的衰老1、復(fù)制衰老的機(jī)制（細(xì)胞衰老的端粒假說）細(xì)胞衰老的端粒假說Harley等人發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14－18bp，1990年，他提出細(xì)胞衰老的端粒假說。主要思想：端粒是細(xì)胞衰老的“有絲分裂鐘”，隨細(xì)胞每次分裂，端粒不斷縮短；當(dāng)端粒長度縮短達(dá)到一個(gè)閾值時(shí)細(xì)胞進(jìn)入衰老。生殖細(xì)胞（精細(xì)胞）、癌細(xì)胞具有端粒酶活性，能維持端粒長度，能持續(xù)增殖，不引起細(xì)胞衰老；體細(xì)胞端粒酶活性處于抑制狀態(tài)。細(xì)胞增殖的信號(hào)控制成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白（RB蛋白）在細(xì)胞增殖中的作用RB蛋白是抑癌基因的表達(dá)的原型蛋白。是一種打開細(xì)胞周期開關(guān)的分子鑰匙?？刂畦€匙的是生長因子。在G1期進(jìn)入S期過程中，Cdk4、Cdk6/細(xì)胞周期蛋白D復(fù)合物使RB蛋白磷酸化，釋放出E2F，合成S期蛋白，促使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，細(xì)胞周期正常運(yùn)行。（正常年輕細(xì)胞中）CDK抑制蛋白控制細(xì)胞增殖的質(zhì)量CDK抑制蛋白（CDKI）可抑制CDK的裝配或或抑制CDK的活性。在S期，當(dāng)DNA受到損傷時(shí)，激活腫瘤抑制基因P53表達(dá)P53蛋白，進(jìn)一步激活CDK抑制基因P21的表達(dá)，合成P21蛋白，P21蛋白抑制S期周期蛋白-CDK復(fù)合物的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞停滯在G1/S期，最終引發(fā)細(xì)胞衰老。2、壓力誘導(dǎo)的早熟性衰老自由基理論（氧化性損傷學(xué)說）該理論認(rèn)為，代謝過程中產(chǎn)生的活性氧基團(tuán)或分子（reactiveoxygenspecies，ROS）引發(fā)的氧化性損傷的積累，最終導(dǎo)致衰老。ROS主要有三種類型：①O2-，即超氧自由基；②OH-，即羥自由基；③H2O2。自由基一旦生成，它們就能不斷擴(kuò)增，發(fā)生級聯(lián)反應(yīng)。其高度活性引發(fā)脂類、蛋白質(zhì)和核酸分子的氧化性損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷乃至破壞。呼吸鏈產(chǎn)生的ROS→mtDNA損傷、突變→編碼的蛋白質(zhì)（電子傳遞鏈組分）受損→產(chǎn)生更多ROS……從而促進(jìn)細(xì)胞衰老?？寡趸负涂寡趸飫┦嵌际亲杂苫磻?yīng)的有效終止劑，可延緩衰老。一些護(hù)膚美容產(chǎn)品為什么可以延緩細(xì)胞的衰老？3、單細(xì)胞生物的衰老酵母的復(fù)制生命周期（RLS）：與核糖體rRNA基因（rDNA）數(shù)量有關(guān)。通過同源重組，形成環(huán)形rDNA（ERC）。推測ERC積累掠奪了DNA正常復(fù)制和轉(zhuǎn)錄所需要的重要物質(zhì)，從而抑制了細(xì)胞的生長，使酵母細(xì)胞衰老。酵母中染色體外的環(huán)形rDNA（ERC）生成SIR2/3/4，SGS1抑制酵母染色體上rDNA的同源重組。其它衰老機(jī)制（理論）（1）衰老的損傷積累理論DNA復(fù)制錯(cuò)誤，蛋白質(zhì)合成錯(cuò)誤等。錯(cuò)誤成災(zāi)理論：差錯(cuò)積累，并迅速擴(kuò)大，引起代謝功能大幅度降低，導(dǎo)致衰老。（2）線粒體損傷論衰老期間人mtDNA出現(xiàn)異常，如阿爾茨海默氏?。ˋlzheimerdisease，AD）腦組織mtDNA損傷甚為多見；人線粒體常見丟失片段為5.0、7.0和13.0kb。還發(fā)現(xiàn)mtDNA的片段丟失現(xiàn)象隨年齡增加而增加，且男性高于女性。研究發(fā)現(xiàn)，mtDNA缺失突變存在“熱點(diǎn)”。1980s，Cumings等人提出mtDNA中存在著衰老DNA（Sen-DNA）。（3）基因程序理論衰老是遺傳上的程序性過程，是受到特定基因控制。－Hayflick的細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)；－各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命；－現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些可能的“長壽基因”或“衰老基因”，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)。三、細(xì)胞衰老與個(gè)體衰老的關(guān)系由于體外培養(yǎng)細(xì)胞與體內(nèi)細(xì)胞存在較大差異，表明體外培養(yǎng)細(xì)胞的衰老現(xiàn)象與個(gè)體的衰老有直接的關(guān)聯(lián)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)還比較少。細(xì)胞衰老可以看做是有機(jī)體在長期演化過程中形成的防止細(xì)胞過度生長即癌化的一種機(jī)制。體內(nèi)細(xì)胞衰老的機(jī)制仍有待研究。BakerDJ,ChildsBG,DurikM,etal.Naturallyoccurringp16Ink4a-positivecellsshortenhealthylifespan.Nature,2016,530(7589):184-189.2016年2月11日，“Nature”報(bào)導(dǎo)了個(gè)體衰老和細(xì)胞衰老之間的聯(lián)系的新的進(jìn)展（Barkeretal.,2016)。在成年階段積累的p16Inκ4a陽性的細(xì)胞會(huì)影響壽命，并且導(dǎo)致多個(gè)器官出現(xiàn)年齡相關(guān)的改變，通過治療將其移除也許能夠成為延長健康生命的一個(gè)非常引人注目的方法。Abstract:Cellularsenescence,astress-inducedirreversiblegrowtharrestoftencharacterizedbyexpressionofp16Ink4a(encodedbytheInk4a/Arflocus,alsoknownasCdkn2a)andadistinctivesecretoryphenotype,preventstheproliferationofpreneoplasticcellsandhasbeneficialrolesintissueremodellingduringembryogenesisandwoundhealing.Senescentcellsaccumulateinvarioustissuesandorgansovertime,andhavebeenspeculatedtohavearoleinageing.Toexplorethephysiologicalrelevanceandconsequencesofnaturallyoccurringsenescentcells,hereweuseapreviouslyestablishedtransgene,INK-ATTAC,toinduceapoptosisinp16Ink4a-expressingcellsofwild-typemicebyinjectionofAP20187twiceaweekstartingatoneyearofage.Weshowthatcomparedtovehiclealone,AP20187treatmentextendedmedianlifespaninbothmaleandfemalemiceoftwodistinctgeneticbackgrounds.Theclearanceofp16Ink4a-positivecellsdelayedtumorigenesisandattenuatedage-relateddeteriorationofseveralorganswithoutapparentsideeffects,includingkidney,heartandfat,whereclearancepreservedthefunctionalityofglomeruli,cardio-protectiveKATPchannelsandadipocytes,respectively.Thus,p16Ink4a-positivecellsthataccumulateduringadulthoodnegativelyinfluencelifespanandpromoteage-dependentchangesinseveralorgans,andtheirtherapeuticremovalmaybeanattractiveapproachtoextendhealthylifespan.與細(xì)胞衰老有關(guān)的最新研究進(jìn)展李忠,白宗科,張麗偉,錢其軍.免疫衰老及其相關(guān)疾病的防治[J].中國腫瘤生物治療雜志,2020,27(04):341-350.徐舜,崔紅晶,趙煒,孫雪榮,袁源,鄭婷婷,熊興東,劉新光.細(xì)胞衰老分子機(jī)制的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2020,38(01):1-10.陳祥寧,劉洋,紀(jì)俊峰.清除衰老細(xì)胞在衰老與老齡化相關(guān)疾病中的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2019,46(12):1150-1161.馬少締,呂東鶴,霍健,王姍姍,樸金花.細(xì)胞衰老及在個(gè)體衰老中的作用[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2017,40(06):14-15.中國人口老齡化加快,2022年將進(jìn)入深度老齡化社會(huì)。2019年中國65歲及以上人口為17603萬,較2018年增加945萬,占比為12.6%、較2018年上升0.7個(gè)百分點(diǎn)。與歷史數(shù)據(jù)相比,人口老齡化程度加快;2001～2010年中國老齡化程度年均增加0.2個(gè)百分點(diǎn),2011～2018年年均增加約0.4個(gè)百分點(diǎn)?根據(jù)2015年《世界人口展望》報(bào)告預(yù)測,到2050年,中國60歲以上老年人口將達(dá)到36.5%,這意味著我國人口老齡化形勢更加嚴(yán)峻,成為最嚴(yán)重的人口老齡化國家之一。不同于歐美等發(fā)達(dá)國家,我國處于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)時(shí)期步入人口老齡化階段,并且老齡化程度不斷加快,這對我國經(jīng)濟(jì)健康發(fā)展造成重大影響。事實(shí)上,中國老齡化在不斷加深的同時(shí),我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展已經(jīng)步入高質(zhì)量發(fā)展階段,產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)型與升級成為當(dāng)前重大改革難題。那么,人口作為影響經(jīng)濟(jì)活動(dòng)的一個(gè)重要變量,日益嚴(yán)重的老齡化對我國產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級的影響方向和強(qiáng)度如何?此外,我國地域遼闊,人口在不同地區(qū)之間分布具有差異性和不平衡性,導(dǎo)致地區(qū)間老齡化程度差異較大,這些影響是否存在區(qū)域異質(zhì)性?這些問題就非常值得關(guān)注。探討這些問題對研究人口老齡化與產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級之間的關(guān)系進(jìn)而對我國的經(jīng)濟(jì)發(fā)展具有重要的指導(dǎo)意義。根據(jù)實(shí)證研究結(jié)果,本文得到的主要結(jié)論如下:（1）人口老齡化對產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級的影響表現(xiàn)出顯著區(qū)域異質(zhì)性。全國、東部以及中部地區(qū)對產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級具有著推動(dòng)效應(yīng),西部表現(xiàn)并不明顯,而在東北地區(qū)對產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級具有抑制效應(yīng)。（2）人口老齡化對產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級具有較為明顯的空間效應(yīng)。具體表現(xiàn)為:人口老齡化對本地、周邊地區(qū)產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級的影響均表現(xiàn)出推動(dòng)作用,并且通過空間溢出效應(yīng)對周邊地區(qū)產(chǎn)生影響時(shí),直接效應(yīng)