化學(xué)合成原料藥工藝研究技術(shù)-藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù)

化學(xué)制藥技術(shù)藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù)安全生產(chǎn)和三廢防治目錄一、概述藥物生產(chǎn)中有些反應(yīng)條件：如低溫、高溫真空、高壓易燃、易爆、劇毒、強(qiáng)腐蝕性等容易引發(fā)凍傷、灼燙傷、燃燒、爆炸、中毒等事故。另外，化學(xué)藥生產(chǎn)中產(chǎn)生大量的廢氣、廢水和廢渣即“三廢”，處理不當(dāng)會(huì)污染環(huán)境、致人畜中毒二、選擇原則生產(chǎn)必須安全、生產(chǎn)做到“清潔”三、選擇要求關(guān)于安全生產(chǎn)：盡量避免使用存在安全隱患的合成路線，如-高溫、低溫、高壓、高真空條件，或者-易燃、易爆、劇毒、強(qiáng)腐蝕性等原材料當(dāng)生產(chǎn)中必須使用以上反應(yīng)條件或原輔材料時(shí)，應(yīng)采取安全措施以保證安全-如采用防火防爆設(shè)施設(shè)備-為操作人員配備必要的勞動(dòng)保護(hù)用品并監(jiān)督其正確佩戴-嚴(yán)格“兩紀(jì)”-杜絕“三違”現(xiàn)象等三、選擇要求（續(xù)）關(guān)于“三廢”防治做好“三廢”治理，嚴(yán)格遵守環(huán)境保護(hù)制度和“三廢”排放標(biāo)準(zhǔn)，不達(dá)標(biāo)不排放對(duì)“三廢”進(jìn)行綜合利用，變“廢”為“寶”選擇清潔工藝，將“三廢”消滅在生產(chǎn)過程中工藝路線1Na+C2H5OHHCOOC2H5+FCH3COOC2H5需要大量乙醚，易燃易爆C2H5ONa低溫C2H5ONaH2O逸出甲硫醇，污染空氣四、選擇實(shí)例——抗癌藥氟尿嘧啶的合成工藝工藝路線2HCOOC2H5+FCH3COOC2H5該工藝不僅安全環(huán)保，還將縮合、環(huán)合兩步的收率由20%提高至60%CH3ONa低溫CH3ONaH2O“一勺燴”，革除溶劑乙醚甲基異脲代替甲基異硫脲，解決甲硫醇污染空氣問題四、選擇實(shí)例——抗癌藥氟尿嘧啶的合成工藝（續(xù)）化學(xué)制藥技術(shù)藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù)目錄藥物合成路線評(píng)價(jià)與選擇實(shí)例1、克霉唑的合成路線評(píng)價(jià)與選擇實(shí)例2、評(píng)價(jià)與選擇實(shí)例中的相關(guān)概念克霉唑的合成路線評(píng)價(jià)與選擇實(shí)例為合成抗真菌藥，由關(guān)鍵中間體鄰氯苯基二苯基氯甲烷和咪唑通過氮原子的烴化反應(yīng)制得。該中間體的合成收率和質(zhì)量關(guān)系到整個(gè)生產(chǎn)，它的合成路線有多條，應(yīng)當(dāng)綜合反應(yīng)收率、條件等進(jìn)行選擇。

一、克霉唑簡(jiǎn)介優(yōu)點(diǎn)：克霉唑的質(zhì)量較好線路1二、合成工藝選擇缺點(diǎn)2：易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施缺點(diǎn)1：需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格線路2缺點(diǎn)：要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)；有未反應(yīng)的劇毒氣體氯氣逸出，不易吸收完全，帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題優(yōu)點(diǎn)：合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高線路3缺點(diǎn)：路線長(zhǎng)，經(jīng)過氯化、兩步F－C反應(yīng)優(yōu)點(diǎn)：原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低；另外沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)結(jié)論：通過以上分析看出：路線3氯化和F－C反應(yīng)非常經(jīng)典，工藝條件成熟，原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)，故選擇路線3。評(píng)價(jià)與選擇實(shí)例中的相關(guān)概念（一）概念格氏試劑指金屬鎂與鹵代烴在無水乙醚或THF中反應(yīng)生成有機(jī)鎂試劑烷基鹵化鎂（RMgX），反應(yīng)式如下：由法國(guó)化學(xué)家格林納德(Grignard)發(fā)現(xiàn)。格氏反應(yīng)指格氏試劑可與醛、酮等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，經(jīng)水解后生成醇的反應(yīng)，反應(yīng)式如下：（二）操作注意事項(xiàng)1.溶劑為乙醚或THF,易燃、易爆,需要做好防火防爆工作。2.格氏試劑C-Mg鍵極性很大，非?；顫姡鼙缓谢顫姎涞奈镔|(zhì)分解：故反應(yīng)要在沒有活潑氫的溶劑中進(jìn)行，嚴(yán)格無水操作3.格氏試劑遇氧生成過氧化物，故還要嚴(yán)格無氧操作（三）應(yīng)用及貢獻(xiàn)1.醇類化合物的制備；2.酮、羧酸等其他化合物的制備；格氏試劑為有機(jī)合成中最常用的試劑之一。3.定量分析水、醇等含有活潑氫的物質(zhì)?？梢酝ㄟ^CH3MgI與樣品作用產(chǎn)生的CH4的體積來計(jì)算樣品的純度。4.格氏試劑的發(fā)明極大地促進(jìn)了有機(jī)合成的發(fā)展，格林尼亞因此而獲得1912年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。（一）概念收率也稱產(chǎn)率，指某一主要產(chǎn)物實(shí)際得量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，用百分率表示。在表述時(shí)通常需要指出是按哪種原料計(jì)算的收率。若用符號(hào)Y表示產(chǎn)物的收率，則收率計(jì)算公式為：Y＝（產(chǎn)物實(shí)際得量／按某一主要原料計(jì)算的理論產(chǎn)量）×100%，或Y＝（產(chǎn)物收得量折算成原料量／原料投入量）×100%通常按前一公式計(jì)算（二）計(jì)算實(shí)例由水楊酸制備阿司匹林的收率計(jì)算已知反應(yīng)中原料水楊酸和試劑醋酐的投料量分別為10.0g和14.0mL，所得產(chǎn)物為11.0g。計(jì)算方法：（1）寫出化學(xué)反應(yīng)式：（二）計(jì)算實(shí)例（續(xù)）（2）確定計(jì)算基準(zhǔn)分別計(jì)算水楊酸10.0g和醋酐14.0mL對(duì)應(yīng)的摩爾數(shù)結(jié)果水楊酸為0.072mol，醋酐為0.15mol根據(jù)反應(yīng)式判斷醋酐過量，故應(yīng)以水楊酸為基準(zhǔn)計(jì)算算出按水楊酸計(jì)的理論產(chǎn)量：0.072×180.2=13.0(g)收率Y＝（產(chǎn)物實(shí)際得量／按水楊酸計(jì)算的理論產(chǎn)量）×100%

＝（11.0／13.0）×100%=84.6%化學(xué)制藥技術(shù)藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇技術(shù)1、藥物合成路線評(píng)價(jià)的基本原則2、原輔材料的供應(yīng)3、合成步驟、收率與合成周期4、化學(xué)反應(yīng)類型的選擇5、單元反應(yīng)的次序安排目錄6、技術(shù)條件與設(shè)備要求藥物合成路線評(píng)價(jià)的基本原則環(huán)境友好性三項(xiàng)基本原則經(jīng)濟(jì)合理性技術(shù)先進(jìn)性原輔料供應(yīng)成本所得產(chǎn)品成本合成步驟與收率（原料成本、設(shè)備成本、人工成本）合成周期（設(shè)備成本、人工成本）過程控制成本分離純化成本設(shè)備成本“三廢”治理成本評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：各項(xiàng)成本盡可能低一、經(jīng)濟(jì)合理性生產(chǎn)過程連續(xù)化生產(chǎn)控制自動(dòng)化成本效益最大化安全環(huán)保最優(yōu)化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：各項(xiàng)指標(biāo)最優(yōu)化二、技術(shù)先進(jìn)性全優(yōu)原輔料毒害反應(yīng)介質(zhì)毒害產(chǎn)品本身毒害三廢無害化程度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：各環(huán)節(jié)毒害最小化三、環(huán)境友好性毒害原輔材料的供應(yīng)原輔材料的供應(yīng)的意義——組織正常生產(chǎn)的物質(zhì)前提選擇原輔材料時(shí)應(yīng)綜合考慮：供應(yīng)充足價(jià)廉易得品種少規(guī)格要求不高環(huán)境友好（無毒無害；穩(wěn)定性好，不易燃爆）易于回收利用實(shí)例1——抗結(jié)核藥異煙肼起始原料的選擇附近有電石廠，選擇乙炔附近無電石廠，選擇乙醛，安全性好，運(yùn)輸使用方便實(shí)例2——心血管藥物硝苯地平起始原料的選擇一種原料，同分子縮合，毒性小，實(shí)驗(yàn)室優(yōu)選方法兩種原料，不同分子縮合，有副產(chǎn)物兩種原料，不同分子縮合，無副產(chǎn)物，原料利用率高，生產(chǎn)方法實(shí)例3——藥物中間體安息香合成催化劑的選擇cat.目前用VB1，無毒，安全早期用NaCN，劇毒合成步驟、收率與合成周期合成步驟、收率與合成周期——影響經(jīng)濟(jì)合理性的重要因素選擇時(shí)應(yīng)遵循：合成步驟盡量少各步收率盡量高反應(yīng)時(shí)間盡量短其中合成步驟影響最大實(shí)例1——不同步驟合成路線總收率與原料消耗比較總收率=各步收率的連乘積假設(shè)各步收率均為90%假設(shè)產(chǎn)物的分子量為起始物的2倍總收率%原料單耗kg實(shí)例2——單步反應(yīng)收率對(duì)總收率與原料消耗的影響比較三條均為五步的合成路線假設(shè)各步收率分別為50%、70%和90%假設(shè)產(chǎn)物的分子量為起始物的2倍總收率%原料單耗kg實(shí)例3——直線型合成與匯聚型合成對(duì)總收率的影響直線型：假設(shè)各步收率均為80%ABCDEFGP匯聚型：HJLNKMOPI總收率%假設(shè)產(chǎn)物的分子量為起始物的2倍原料單耗kg優(yōu)選實(shí)例4——“一勺燴”新技術(shù)使直線型合成凸顯優(yōu)越性胺化NH4OH,NaOH降解、酯化NaOCl,CH3OH重氮化NaNO2,H2SO4置換SO2,CuSO4氯化Cl2,PhCH3胺化NH4OH酸析HCl,PhCH3成鹽NaHCO3糖精鈉實(shí)例4——“一勺燴”新技術(shù)使直線型合成凸顯優(yōu)越性（續(xù)）ClCH2COOC2H5DMF，縮合C2H5OH,Na重排甲基化Me2SO4胺解,Ph(CH3)2吡羅昔康糖精鈉實(shí)例4——“一勺燴”新技術(shù)使直線型合成凸顯優(yōu)越性（續(xù)）胺化NH4OH,NaOH降解、酯化NaOCl,CH3OH重氮化NaNO2,H2SO4置換SO2,CuSO4氯化Cl2,PhCH3胺化NH4OH酸析HCl,PhCH3成鹽NaHCO3糖精鈉合并合并合并實(shí)例4——“一勺燴”新技術(shù)使直線型合成凸顯優(yōu)越性（續(xù)）ClCH2COOC2H5DMF，縮合C2H5OH,Na重排甲基化Me2SO4胺解,Ph(CH3)2吡羅昔康糖精鈉合并化學(xué)反應(yīng)類型的選擇化學(xué)反應(yīng)類型的選擇——影響收率、生產(chǎn)安全、“三廢”防治、設(shè)備條件等

工業(yè)生產(chǎn)上盡量采用“平頂型”反應(yīng)“尖頂型”反應(yīng)可通過精密自動(dòng)控制實(shí)現(xiàn)選擇時(shí)應(yīng)遵循：——反應(yīng)條件與收率關(guān)系的兩種極端類型：“平頂型”和“尖頂型”反應(yīng)——引入同一個(gè)基團(tuán)可以采用不同的反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)類型的含義：實(shí)例1——芳環(huán)上引入醛基有7個(gè)化學(xué)反應(yīng)供采用ArH+Zn(CN)2

+HClZnCl2H2OArCHO1.Gattermann反應(yīng)2.Gattermann-Koch反應(yīng)ArH+CO+HClAlCl3ArCHO實(shí)例1——芳環(huán)上引入醛基有7個(gè)化學(xué)反應(yīng)供采用（續(xù)）ArH+HClBF3ArCHO3.Friedel-Crafts反應(yīng)——甲酰氯作甲酰化劑4.Friedel-Crafts反應(yīng)——二氯甲基醚類作甲?；瘎〢rH+Cl2CHOCH3AlCl3Y:50-78%ArCHO+CH3Cl+HClY:~60%實(shí)例1——芳環(huán)上引入醛基有7個(gè)化學(xué)反應(yīng)供采用（續(xù)）ArHPOCl3ArCHO5.Vilsmeier反應(yīng)6.用三氯乙醛在苯酚對(duì)位引入醛基的反應(yīng)Y:70-80%CH3ONaCH3ONa,DMFY:30-35%易聚合+Cl3CHO實(shí)例1——芳環(huán)上引入醛基有7個(gè)化學(xué)反應(yīng)供采用（續(xù)）7.用Duff反應(yīng)在酚類苯環(huán)上引入醛基的反應(yīng)(CH2)6NR=-OCH3，烷基等R=-H，?；M(jìn)入鄰位，y:15-20%實(shí)例2——“平頂型”和“尖頂型”反應(yīng)的選擇上述第7個(gè)反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)愿意采用如甲氧芐啶中間體香蘭素的生產(chǎn)圖3-1圖3-2上述第6和第2個(gè)反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)盡量避免采用，但可精密自動(dòng)控制如第2個(gè)反應(yīng)用于生產(chǎn)氯霉素中間體對(duì)硝基苯乙酮的生產(chǎn)單元反應(yīng)的次序安排一、概述同一條合成路線中，有時(shí)某些單元反應(yīng)的先后順序顛倒，可以得到同樣的產(chǎn)物。但收率、質(zhì)量或處理難易會(huì)有不同。這時(shí)，就需研究單元反應(yīng)的次序如何安排最為有利。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元反應(yīng)放在前頭，把收率高的放在后頭。從成本考慮，盡可能把價(jià)格較貴的原料放在最后使用。從處理難易考慮，盡量選擇操作簡(jiǎn)便易于處理，質(zhì)量好的路線另外考慮：有毒原料、分解原料、腐蝕性原料等二、選擇實(shí)例由對(duì)硝基苯甲酸為原料合成局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成途徑有A和B兩種次序：

二、選擇實(shí)例（續(xù)）途徑A先酯化后還原：反應(yīng)活性高，穩(wěn)定性好產(chǎn)品收率高，質(zhì)量好二、選擇實(shí)例（續(xù)）途徑B先還原后酯化：反應(yīng)活性低（對(duì)氨基苯甲酸比對(duì)硝基苯甲酸活性低），穩(wěn)定性差（苯環(huán)上氨基加熱反應(yīng)過程中易氧化變質(zhì)）分離困難（羧基與鐵離子形成不溶性沉淀，混于鐵泥中不易分離）產(chǎn)品收率低，質(zhì)量差故選途徑A三、注意問題不是所有單元反應(yīng)的合成次序都可以交換，有的單元反應(yīng)經(jīng)前后交換后，反而較原工藝路線的情況更差，甚至改變了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)。例如由對(duì)異丁苯乙酮經(jīng)DARZENS反應(yīng)合成非甾體抗炎藥布洛芬正確的順序是先DARZENS反應(yīng)再氧化，如果先氧化再DARZENS反應(yīng)，則無法得到產(chǎn)物布洛芬。技術(shù)條件與設(shè)備要求一、概述藥物的生產(chǎn)條件：從低溫到高溫從真空到高壓從易燃、易爆到劇毒、強(qiáng)腐蝕性等因此