美國食品藥品委員會(huì)對藥物安全性研究的法律制度

美國食品藥品委員會(huì)對藥物安全性研究的法律制度

1glp成為國際合作的新規(guī)范藥品的安全性始于20世紀(jì)60年代。由于服用沙利亞胺引起的“黑海四肢”畸形藥物事件震驚了世界，并引起了全世界的關(guān)注。最早直接對藥物的非臨床安全性研究進(jìn)行立法的國家是美國,20世紀(jì)70年代早期,美國食品藥品管理局(FDA)對全美國從事藥物安全性評價(jià)研究的40多個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了調(diào)查,結(jié)果發(fā)現(xiàn)很多實(shí)驗(yàn)室對實(shí)驗(yàn)過程的管理存在問題,甚至有故意造假情況。FDA針對這些問題決定加強(qiáng)該類實(shí)驗(yàn)室的管理,于1976年頒布了GLP法規(guī)草案,并于1979年6月20日生效執(zhí)行,規(guī)定對于此后不符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室出具的藥物非臨床安全性研究資料不予承認(rèn)。此舉極大的提高了非臨床安全性研究的質(zhì)量,同時(shí),也帶動(dòng)了國際上其他國家對藥物非臨床安全性研究的管理,英國、日本、法國等國家紛紛于20世紀(jì)80年代早期發(fā)布了本國的GLP法規(guī),盡管各國間有些差異,但基本內(nèi)容一致,從而使GLP逐漸成為國際上各國新藥開發(fā)過程中非臨床安全性研究均遵守的的管理規(guī)范。國際組織間的國際合作也在很大程度上推動(dòng)了GLP的發(fā)展,1988年經(jīng)濟(jì)合作和發(fā)展組織(OECD)為了促進(jìn)其成員國化學(xué)物質(zhì)的相互貿(mào)易,制定了OECD的GLP原則,成為目前國際上被廣泛接受的GLP。此外,從1991年始,由日、美、歐三方發(fā)起的人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH),對GLP的適用范圍和藥品非臨床安全性研究的技術(shù)要求進(jìn)行了協(xié)調(diào),為藥品注冊數(shù)據(jù)的相互承認(rèn)奠定了基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代初期原國家科委啟動(dòng)了“九五”“1035”工程,資助和扶持了部分GLP實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)。1993年9月起草了我國GLP規(guī)范修改稿。1993年12月11日由原國家科委發(fā)布了16號令《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定(試行)》,1994年1月1日開始試行。1996年8月6日原國家科委又發(fā)布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定(試行)實(shí)施指南(試行)》和執(zhí)行情況驗(yàn)收檢查指南(試行)。盡管由于各種原因原國家科委制定的GLP規(guī)范直到現(xiàn)在也沒有正式執(zhí)行,但無疑原國家科委在我國GLP的早期推廣和普及中起到了十分重要的推動(dòng)作用。1998年新成立的國家藥品監(jiān)督管理局組織GLP專家在原有的GLP基礎(chǔ)上重新制定和修訂了GLP法規(guī),并于1999年10月14日發(fā)布了14號令《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》。2003年6月4日國家食品藥品監(jiān)督管理局再次修訂和發(fā)布了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》,2003年9月1日正式施行。2003年8月1日又印發(fā)了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法(試行)》。并正式開始對實(shí)施GLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行GLP檢查,到目前為止已有22個(gè)實(shí)驗(yàn)室通過了SFDA的GLP檢查。2glp的定義和適用范圍GLP(GoodLaboratoryPractice):是用于規(guī)范與人類健康和環(huán)境有關(guān)的非臨床安全性研究的一整套組織管理體系,包括試驗(yàn)計(jì)劃、試驗(yàn)實(shí)施過程、試驗(yàn)的監(jiān)督、記錄、檔案和報(bào)告的管理。其目的是組織和管理科學(xué)技術(shù)人員的研究行為,促進(jìn)科學(xué)家提高實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和有效性,從而幫助科學(xué)家避免假陰性或假陽性結(jié)果出現(xiàn),促進(jìn)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的國際間相互認(rèn)可,避免重復(fù)性實(shí)驗(yàn),減少資源浪費(fèi),保障實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性、完整性和可重復(fù)性。GLP不是評價(jià)實(shí)驗(yàn)的內(nèi)在科學(xué)價(jià)值,例如:應(yīng)該進(jìn)行什么實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)方案的科學(xué)內(nèi)容等,而是一套組織管理要求。因此,其主要原則是幫助科學(xué)家得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有可靠性(Reliable)、可重復(fù)性(Repeatable)、可審核性(Auditable)和可被承認(rèn)(Recognizedworldwide)。GLP的適用范圍包括:人用藥品、農(nóng)藥、化妝品、獸藥、食品添加劑、飼料添加劑、醫(yī)療器械和工業(yè)化學(xué)品。國際上,有的國家和組織只有一個(gè)GLP規(guī)范,其適用范圍包括了上述所有的領(lǐng)域,如:OECD的GLP。也有的國家同時(shí)存在幾個(gè)GLP,如:美國分別擁有食品藥品管理局(FDA)和環(huán)境保護(hù)局(EPA)發(fā)布的兩個(gè)GLP,兩者分別適用于人用藥品、食品添加劑、飼料添加劑、獸藥、醫(yī)療器械和化學(xué)物質(zhì)、殺蟲劑。日本則同時(shí)執(zhí)行7個(gè)GLP。3實(shí)驗(yàn)資源及實(shí)驗(yàn)質(zhì)量控制盡管各國均有自己國家的GLP規(guī)范,甚至部分國家同時(shí)存在幾個(gè)GLP,但是所有GLP的基本內(nèi)容卻大同小異,概括起來主要包括:資源、標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)、文件和質(zhì)量保證體系五個(gè)方面的內(nèi)容。其中資源包括人員、設(shè)施、儀器,標(biāo)準(zhǔn)包括:標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)、實(shí)驗(yàn)方案,實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)包括:受試物、實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(動(dòng)物、離體組織器官、細(xì)胞、微生物等),文件包括:原始數(shù)據(jù)、最終報(bào)告、檔案,質(zhì)量保證體系包括:審核/檢查-培訓(xùn)和忠告。總之,GLP要求所管理的實(shí)驗(yàn)研究工作,有計(jì)劃的按照實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)和實(shí)驗(yàn)計(jì)劃書的內(nèi)容進(jìn)行實(shí)施,同時(shí)準(zhǔn)確、及時(shí)的記錄研究的過程和結(jié)果,根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確完整的總結(jié)實(shí)驗(yàn)報(bào)告,并將全部研究的原始數(shù)據(jù)及時(shí)歸檔,加以管理。同時(shí),在整個(gè)研究過程中所有研究行為都受到質(zhì)量保證部門的監(jiān)督、檢查和審核。4非臨床研究質(zhì)量安全目前,我國GLP規(guī)范制定的依據(jù)是《中華人民共和國藥品管理法》,其宗旨是提高藥物非臨床研究的質(zhì)量,確保實(shí)驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性和可靠性,從而保障人民用藥安全。4.1glp機(jī)構(gòu)的管理與使用工作非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)應(yīng)建立完善的組織管理體系,配備機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人和相應(yīng)的工作人員。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人應(yīng)具備醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或其他相關(guān)專業(yè)本科以上學(xué)歷及相應(yīng)的業(yè)務(wù)素質(zhì)和工作能力。全面負(fù)責(zé)非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的建設(shè)和組織管理;建立工作人員學(xué)歷、專業(yè)培訓(xùn)及專業(yè)工作經(jīng)歷的檔案材料;確保各種設(shè)施、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)條件符合要求;確保有足夠數(shù)量的工作人員,并按規(guī)定履行其職責(zé);聘任質(zhì)量保證部門的負(fù)責(zé)人,并確保其履行職責(zé);制定主計(jì)劃表,掌握各項(xiàng)研究工作的進(jìn)展;組織制定和修改標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,并確保工作人員掌握相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程;每項(xiàng)研究工作開始前,聘任專題負(fù)責(zé)人,有必要更換時(shí),應(yīng)記錄更換的原因和時(shí)間;審查批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告;及時(shí)處理質(zhì)量保證部門的報(bào)告,詳細(xì)記錄采取的措施;確保供試品、對照品的質(zhì)量和穩(wěn)定性符合要求;與協(xié)作或委托單位簽訂書面合同。GLP機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的質(zhì)量保證部門,其人員的數(shù)量根據(jù)非臨床安全性評價(jià)研究機(jī)構(gòu)的規(guī)模而定。每項(xiàng)研究工作必須聘任專題負(fù)責(zé)人。4.2各類設(shè)施布局的合理根據(jù)所從事的非臨床研究的需要,建立相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)施。各種實(shí)驗(yàn)設(shè)施應(yīng)保持清潔衛(wèi)生,運(yùn)轉(zhuǎn)正常;各類設(shè)施布局應(yīng)合理,防止交叉污染;環(huán)境條件及其調(diào)控應(yīng)符合不同設(shè)施的要求。具備設(shè)計(jì)合理、配置適當(dāng)?shù)膭?dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施,應(yīng)與所使用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物級別相符。具有供試品和對照品的處置設(shè)施等。具備保管實(shí)驗(yàn)方案、各類標(biāo)本、原始記錄、總結(jié)報(bào)告及有關(guān)文件檔案的設(shè)施。4.3檢驗(yàn)試劑和溶液的使用根據(jù)研究工作的需要配備相應(yīng)的儀器設(shè)備,并有專人負(fù)責(zé)保管,確保儀器設(shè)備的性能穩(wěn)定可靠。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)應(yīng)備有相應(yīng)儀器設(shè)備保養(yǎng)、校正及使用方法的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。實(shí)驗(yàn)用的供試品和對照品,應(yīng)有專人保管,有完善的接收、登記和分發(fā)的手續(xù),供試品和對照品的批號、穩(wěn)定性、含量或濃度、純度及其他理化性質(zhì)應(yīng)有記錄;供試品和對照品的貯存保管條件應(yīng)符合要求。實(shí)驗(yàn)室的試劑和溶液等均應(yīng)貼有標(biāo)簽,標(biāo)明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等。試驗(yàn)中不得使用變質(zhì)或過期的試劑和溶液。動(dòng)物的飼料和飲水應(yīng)定期檢驗(yàn),確保其符合營養(yǎng)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的污染因素應(yīng)低于規(guī)定的限度,檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)作為原始資料保存。4.4實(shí)驗(yàn)室和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的管理和使用制定與實(shí)驗(yàn)工作相適應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。需要制定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程主要包括以下方面:標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的編輯和管理;質(zhì)量保證程序;供試品和對照品的接收、標(biāo)識、保存、處理、配制、領(lǐng)用及取樣分析;動(dòng)物房和實(shí)驗(yàn)室的準(zhǔn)備及環(huán)境因素的調(diào)控;實(shí)驗(yàn)設(shè)施和儀器設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)、校正、使用和管理;計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的操作和管理;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的運(yùn)輸、檢疫、編號及飼養(yǎng)管理;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的觀察記錄及實(shí)驗(yàn)操作;各種實(shí)驗(yàn)樣品的采集、各種指標(biāo)的檢查和測定等操作技術(shù)等。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程經(jīng)質(zhì)量保證部門簽字確認(rèn)和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后生效。失效的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程除一份存檔之外應(yīng)及時(shí)銷毀。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定、修改、生效日期及分發(fā)、銷毀情況應(yīng)記錄并歸檔。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的存放應(yīng)方便使用。研究過程中任何偏離標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的操作,都應(yīng)經(jīng)專題負(fù)責(zé)人批準(zhǔn),并加以記錄。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的改動(dòng),應(yīng)經(jīng)質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)人確認(rèn),機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人書面批準(zhǔn)。4.5研究的日期及運(yùn)行管理每項(xiàng)研究均應(yīng)有專題名稱或代號,并在有關(guān)文件資料及實(shí)驗(yàn)記錄中統(tǒng)一使用該名稱或代號。實(shí)驗(yàn)中所采集的各種標(biāo)本應(yīng)標(biāo)明專題名稱或代號、動(dòng)物編號和收集日期。專題負(fù)責(zé)人應(yīng)制定實(shí)驗(yàn)方案,經(jīng)質(zhì)量保證部門審查,機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后方可執(zhí)行,批準(zhǔn)日期作為實(shí)驗(yàn)的起始日期。接受委托的研究,實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)委托單位認(rèn)可。研究過程中需要修改實(shí)驗(yàn)方案時(shí),應(yīng)經(jīng)質(zhì)量保證部門審查,機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。變更的內(nèi)容、理由及日期,應(yīng)記入檔案,并與原實(shí)驗(yàn)方案一起保存。專題負(fù)責(zé)人全面負(fù)責(zé)研究專題的運(yùn)行管理。所有數(shù)據(jù)的記錄應(yīng)做到及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清楚和不易消除,并應(yīng)注明記錄日期,記錄者簽名。4.6glp的管理研究工作結(jié)束后,專題負(fù)責(zé)人應(yīng)將實(shí)驗(yàn)方案、標(biāo)本、原始資料等按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求整理交資料檔案室,并按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求編號歸檔。資料檔案室應(yīng)有專人負(fù)責(zé),按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的要求進(jìn)行管理。這些資料保存期,應(yīng)在藥物上市后至少五年。目前我國正在執(zhí)行的GLP共有9章內(nèi)容,分為45條。與其他國家的GLP相比較,大部分內(nèi)容基本相同,只是在條款敘述的詳細(xì)程度上存在差異,但在個(gè)別條款上也存在明顯的不同,并且,到底哪一種規(guī)定更合理一些也還存在爭議。5.1總結(jié)報(bào)告的批準(zhǔn)、簽署和質(zhì)量保證有關(guān)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人職責(zé)的條款中,明確規(guī)定機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人審查批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告,質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人審核實(shí)驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告,而OECDGLP和日本GLP則不必經(jīng)質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人的審查批準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)方案的批準(zhǔn)和總結(jié)報(bào)告的簽署是實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人的職責(zé),也可由實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人制定實(shí)驗(yàn)方案后,經(jīng)委托方和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后開始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)整個(gè)研究的進(jìn)行和總結(jié)報(bào)告的完成,并簽署總結(jié)報(bào)告,而不需要質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人應(yīng)確保實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人(SD)、主要研究人員(PI)和質(zhì)量保證人員之間有明確的溝通途徑。5.2質(zhì)量保證部門對標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的審批與成立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定、修改由機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)組織和批準(zhǔn),各國GLP均有類似的規(guī)定,但在標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定過程中是否應(yīng)由質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn)卻存在不同意見,我國GLP規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程經(jīng)質(zhì)量保證部門簽字確認(rèn)和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)生效。OECDGLP和日本GLP則沒有規(guī)定由質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人簽字確認(rèn),并認(rèn)為質(zhì)量保證部門不參與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定。5.3實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目簽署我國的GLP中明確規(guī)定,機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告的日期分別作為實(shí)驗(yàn)的起始日期和結(jié)束日期,在日本的GLP中規(guī)定為實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽署實(shí)驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告的日期分別被定為實(shí)驗(yàn)的起始日期和結(jié)束日期,而OECD則分別規(guī)定了研究起始日期、研究結(jié)束日期和實(shí)驗(yàn)開始日期、實(shí)驗(yàn)結(jié)束日期,研究起始日期和研究結(jié)束日期分別定義為實(shí)驗(yàn)負(fù)責(zé)人簽署實(shí)驗(yàn)方案和總結(jié)報(bào)告的日期,實(shí)驗(yàn)開始日期和實(shí)驗(yàn)結(jié)束日期則分別是采集第一次研究數(shù)據(jù)和采集最后一次研究數(shù)據(jù)的日期。6glp實(shí)驗(yàn)室發(fā)展中的問題回顧我國GLP的發(fā)展歷程,自20世紀(jì)90年代初期到現(xiàn)在,也已有十幾年的時(shí)間,但大多是對GLP的倡導(dǎo)和建議階段,盡管科技部在“九五”期間對GLP的發(fā)展給予了高度的關(guān)注和支持,但整體仍處于一個(gè)緩慢的發(fā)展階段,一直到2003年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了2號令《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》,并組織GLP專家正式對GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了檢查,GLP有了長足的進(jìn)展。政府對執(zhí)行GLP法規(guī)的嚴(yán)格要求,也是GLP實(shí)驗(yàn)室發(fā)展不可或缺的因素,希望政府的有關(guān)部門更加認(rèn)真的加以考慮,制定出適合中國GLP良性發(fā)展的長期規(guī)劃。無論在歐美,還是在日本,目前均成立有多個(gè)對GLP進(jìn)行研究和普及推廣的學(xué)術(shù)團(tuán)體,每年定期進(jìn)行學(xué)術(shù)交流,進(jìn)行初級和高級GLP培訓(xùn)教育,為GLP水平的提高取到了非常重要的作用。這一點(diǎn),非常值得我國借鑒,我國盡管已有多個(gè)毒理學(xué)學(xué)術(shù)團(tuán)體,但更多的進(jìn)行的是相應(yīng)的技術(shù)方面的交流,涉及GLP方面的問題并不深入,因此應(yīng)盡快成立相關(guān)的學(xué)術(shù)團(tuán)體,尤其是QAU研究會(huì)和毒性病理專業(yè)組織。承擔(dān)起與國際間進(jìn)行學(xué)術(shù)交流和國內(nèi)進(jìn)行GLP普及教育的任務(wù)。我國在GLP實(shí)驗(yàn)室的建設(shè)中,近幾年有了長足的進(jìn)展,但和國外的差距在某些方面還是十分明顯,尤其是在受試物純度和濃度分析方面、QAU的檢查方面和毒理方面。由于以往國內(nèi)在新藥注冊申報(bào)資料中沒有明確要求臨床前安全性評價(jià)實(shí)驗(yàn)中要進(jìn)行受試物濃度分析,所以沒有得到應(yīng)有的重視,在這方面的建設(shè)中也明顯的薄弱。在QAU的檢查方面各GLP中心QA人員由于經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)不足,多處于邊學(xué)習(xí)邊工作的狀況,成為合格的QA人員可能尚需要一段時(shí)間。目前我國只對人用藥品的臨床前安全性實(shí)驗(yàn)實(shí)行了GLP管理,從社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的角度,應(yīng)當(dāng)對上述可能危害生存環(huán)境的因素加以控制,國家也應(yīng)考慮對食品、醫(yī)療器械、化學(xué)物質(zhì)、農(nóng)藥、獸藥等臨床前安全性評價(jià)給予高度的重視,盡早執(zhí)行GLP法規(guī)。glp的原則和規(guī)范單項(xiàng)或多項(xiàng)選擇題:1.《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的英文縮寫是:A.GCPB.GLPC.GMPD.GSP2.最早直接對藥物的非臨床安全性研究進(jìn)行立法的國家是:A.美國B.英國C.