2型糖尿病的診斷與治療

2型糖尿病的診斷與治療

糖尿病是由缺乏胰島素或生物效應引起的內(nèi)側代謝疾病。近年來,隨著生活水平的提高,糖尿病的發(fā)病率上升趨勢明顯。2012年1月9日,中國健康教育中心公布的“中國慢病監(jiān)測及糖尿病專題調(diào)查”結果顯示,我國18歲及以上居民糖尿病患病率為2.6%,60歲以上老年人患病率高達19.6%,全國約有成年糖尿病患者9700萬人,這一數(shù)字使我國超越印度成為全球糖尿病人數(shù)最多的國家。糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病,糖尿病患者中約有90%~95%屬于2型糖尿病。2型糖尿病,又名非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM),主要表現(xiàn)為組織對胰島素不敏感(胰島素抵抗)和β細胞機能障礙從而導致高血糖。根據(jù)主要作用的效果可將目前的抗2型糖尿病藥分為促進胰島素合成和分泌類藥物、促進胰島素利用類藥物、胰島素及其類似物、減慢碳水化合物吸收類藥物、促進血糖排除類藥物和限制肝糖原分解藥物6類。本文對這些藥物的作用機制、典型代表藥物研究進展進行綜述,各類藥物的臨床及上市情況見表1。1促進胰島素的合成和分泌1.1半個世紀的產(chǎn)物從第1代的甲苯磺丁脲開始,該類藥物在臨床上的應用已經(jīng)長達3代近半個世紀。該藥作用機制為阻斷ATP通道,致使細胞膜去極化,增強胞內(nèi)游離鈣濃度,從而促使β細胞釋放胰島素。目前,此類藥物的最新代表為格列美脲。長期服用該類藥物,會引起低血糖,體質(zhì)量增加等副作用。1.2glp-1與dpp-iii胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰島素,主要由分布于空腸回腸和盲腸的L細胞分泌。它對血糖的調(diào)節(jié)作用主要通過環(huán)磷酸腺苷蛋白激酶-A實現(xiàn)。具體作用機制為:GLP-1與β細胞上的特異受體結合通過G蛋白激活腺甘酸活化酶,使胞內(nèi)cAMP水平升高,促進胰島素濃度升高,抑制胰高血糖素的分泌,從而控制血糖水平。諾和諾德公司開發(fā)的利拉魯肽是天然GLP-1(7—37)的長效類似物。已于2010年在美國和歐盟上市,用于成人2型糖尿病治療。羅氏公司研發(fā)的他司魯肽具有抑制二肽基肽酶Ⅳ(DDP-Ⅳ)降解的作用,耐受性良好,可與二甲雙胍聯(lián)用以控制血糖升高,減輕體質(zhì)量。2004年11月,艾米林制藥公司和禮來公司共同研制出聚合物微球包裹的長效制劑exenatideLAR,每周只需注射1次且無劑量相關不良反應,目前已完成Ⅲ期臨床,正在積極地等待上市。該類藥物與傳統(tǒng)降糖藥物相比,具有促β細胞增生、穩(wěn)定患者血糖水平和減輕體質(zhì)量等特點。但GLP-1在體內(nèi)能由DDP-Ⅳ迅速降解失活,半衰期極短。在此背景下,GLP-1類似物和DPP-IV抑制劑開始受到廣泛關注。2012年4月2日,諾和諾德公司表示,該公司將會著手開發(fā)每周用藥1次的GLP-1類似物類降糖藥,以有效地應對來自于阿米林公司旗下艾塞那肽的競爭。開發(fā)的目標藥物可能是已經(jīng)市售的利拉魯肽,也可能是尚處于臨床試驗階段的semaglutide。2012年4月3日,葛蘭素史克公司公開阿必魯泰于2型糖尿病患者中進行的7項Ⅲ期臨床試驗結果。此7項臨床試驗結果是以餐前用藥的胰島素作為對照用藥,實現(xiàn)了非劣性的臨床終點。1.3ddp抑制劑的應用DDP-Ⅳ是一種多功能跨膜糖基化蛋白,在腎臟分布較多。通過抑制DDP-Ⅳ能夠增強GLP-1和GIP的活性,從而達到降血糖的目的。Merck公司研發(fā)的西他列汀是首個上市的DDP-Ⅳ抑制劑,于2006年10月獲美國FPD批準上市。目前上市的DPP-Ⅳ抑制劑主要有諾華制藥的維格列汀、默克制藥的磷酸西他列汀以及美國百時美施貴寶公司和英國阿斯利康公司聯(lián)合研發(fā)的沙格列汀。長期服用該類藥物容易產(chǎn)生咳嗽。2提高對胰島素的敏感性2.1促進肝糖分解該類藥物的典型代表是雙胍類抗糖尿病藥物。它的作用機制主要是減少糖異生和肝糖分解,加強外周肌肉組織吸收葡糖糖、增加胰島素的敏感性。代表藥物為二甲雙胍、苯乙雙胍等。該類藥物的優(yōu)點是不刺激胰島細胞分泌,不致于導致胰島功能的衰竭,還可降低胰島素抵抗及減輕體質(zhì)量,其主要副作用是乳酸酸血癥。2.2治療糖尿病的常用藥物具有噻唑烷二酮結構的已上市的藥物或通過化學合成且具有確切生理效應的噻唑烷二酮類似物統(tǒng)稱為噻唑烷二酮藥物。該藥物主要作用于肝臟、脂肪組織和肌肉的胰島素抵抗,從而提高胰島素的敏感性,進而達到治療糖尿病的目的。目前市場上常用藥物為曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮等。近些年的研究發(fā)現(xiàn),噻唑烷二酮類藥物對β細胞具有保護作用。臨床研究表明,吡格列酮的胰島素增敏效應可與二甲雙胍降低肝葡萄糖異生及改善外周葡萄糖攝取的作用互補,從而加強對血糖的控制。兩藥聯(lián)合使用有良好的耐受性,可降低患低血糖和心血管疾病的風險。但若長期服用該類藥物則會存在肝毒性、體質(zhì)量增加、液體潴留、骨質(zhì)丟失等不良反應。3吸入式胰島素胰島素是以A、B兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì),A鏈含21個氨基酸殘基,B鏈含30個氨基酸殘基,兩條鏈通過二硫鍵連接。目前的典型代表藥物為胰島素注射液、諾和靈系列的R和N等。近年來,吸入式給藥作為新型給藥方式受到人們關注,主要分為經(jīng)肺、鼻黏膜、口腔3種方式進入體內(nèi)。當前研發(fā)的吸入式胰島素有Exubera吸入式胰島素、AERx胰島素糖尿病治療系統(tǒng)、Air肺部釋藥系統(tǒng)、Aerodose胰島素吸入劑。胰島素類似物是利用重組DNA技術,通過對人胰島素的氨基酸序列進行修飾生成的一類物質(zhì),具有與普通胰島素不同的結構、理化性質(zhì)和藥動學特征,可以模擬胰島素的生理分泌和作用。目前已用于臨床的有賴脯胰島素、門冬胰島素和賴谷胰島素3種超短效胰島素類似物及甘精胰島素和地特胰島素2種超長效胰島素類似物。4水化合物類降血糖藥物該類藥物的典型代表是α-糖苷酶抑制劑。20世紀70年代,藥物學家從細菌中提取出第1批葡萄糖苷酶抑制物。該抑制物的主要作用是抑制小麥芽糖酶和蔗糖酶等雙糖水解酶,使碳水化合物水解消化過程受阻,從而延緩糖吸收,進而達到降血糖目的。此外,還可降低糖尿病和高脂血癥動物模型的膽周醇和游離脂肪酸,降低正常人及糖尿病病人的血膽固醇水平、甘油三酯水平。該類藥物的優(yōu)點是可與胰島素藥物合用,并且是糖尿病合并腎功能受損病人的首選藥物。其主要的副作用為腸道功能紊亂。葡萄糖苷酶抑制劑如米格列醇已成為治療單純飲食控制無效的型糖尿病人的一線藥物,對于飲食加磺酰脲類降糖藥治療血糖控制無效的病人,米格列醇成為1個二線及輔助治療藥物,此外還有阿卡波糖和伏格列波糖等臨床常用藥物。5采用色抑制劑治療糖尿病鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白(sodium-glucoseco-transporter,SGLT)是一類在小腸黏膜(SGLT1)和腎近曲小管(SGLT2和SGLT1)中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉運基因家族。SGLT2是一種低親和力的轉運系統(tǒng),其在腎臟中特異性的表達并且在近曲小管的腎臟血糖重吸收中發(fā)揮非常重要的作用。選擇性地抑制SGLT2,即通過增加尿糖的排出來治療2型糖尿病患者,是一種創(chuàng)造性的治療策略。1853年,研究者首先從蘋果樹的根皮中提取了根皮苷(phlorizin),盡管該物質(zhì)難以吸收,生物利用率低,但它的構效關系為以后繼續(xù)研究SGLT2抑制劑奠定了基礎。該類藥物的熱點是強生公司開發(fā)的Canagliflozin。2012年6月9日,根據(jù)2項III期臨床試驗結果,在降低血糖方面,強生公司實驗性2型糖尿病藥物Canagliflozin優(yōu)于默克Januvia及另一種老藥格列美脲。同時Canagliflozin減肥作用更顯著;而與格列美脲相比,Canagliflozin引發(fā)的低血糖事件遠少的多。此外,由安斯泰來研發(fā)的ASP1941也在2期臨床中表現(xiàn)出較好的安全性和耐受性,在361例測試者中僅有1例出現(xiàn)低血糖癥狀,但未出現(xiàn)其他嚴重不良反應。Empagliflozin由勃林格殷格翰和禮來聯(lián)合開發(fā),最近兩家公司還向美國藥品監(jiān)管機構提交了該藥物的上市申請。Empagliflozin的上市申請是在完成Ⅲ期臨床注冊試驗之后提交的,臨床試驗結果表明Empagliflozin與安慰劑相比,能明顯降低患者血糖水平。6肝胰腺激酶激酶原激活劑激活糖代謝糖該類藥物主要為糖原磷酸化酶抑制劑和葡萄糖激酶激動劑,其作用機制是通過激動肝糖分解過程的限速酶糖原磷酸化酶(GP)和葡萄糖激酶(GK)從而控制體內(nèi)血糖的平衡。目前正在進行臨床研究的GK激動劑有羅氏公司的RO438962和RO281675。7抗糖尿病藥物的致死藥物近年來,隨著對糖尿病發(fā)病機制研究的深入發(fā)展