藥理學(xué) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)藥動(dòng)學(xué)是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學(xué)科。主要研究?jī)?nèi)容：1藥物的體內(nèi)過程：吸收(absorption)

分布(distribution)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)消除(elimination)2藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的速率過程一藥物的體內(nèi)過程(一)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)：

1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)

：

藥物自濃度高的一側(cè)不耗能地?cái)U(kuò)散到濃度低的一側(cè)，濃度差越大，擴(kuò)散越快，直至兩側(cè)濃度相等。

(1)特點(diǎn)：不耗能，順濃度差。

(2)分型：a.水溶擴(kuò)散(aqueousdiffusion)b.易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)c.簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion)

脂溶擴(kuò)散(lipiddiffusion)影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：多數(shù)藥物為弱酸或弱堿類，在體液中有一定程度的解離，離子態(tài)與非離子態(tài)共存，非離子態(tài)極性小，脂溶性高，容易跨膜擴(kuò)散，反之不易跨膜擴(kuò)散。非解離型藥物的多少，由藥物的pKa和體液pH決定，它們是影響藥物解離和簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素。藥物的解離現(xiàn)象可以用Handersom-Hasselbach公式說明。

弱酸性藥物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]當(dāng)pH=pKa時(shí)

[HA]=[A-]弱堿性藥物BH+H＋＋BKa=[H+][B][BH-]10pKa－pH=[BH+][B]當(dāng)pKa=pH時(shí)

[B]=[BH+]舉例一弱酸性藥物丙磺舒pKa=3.4，胃液pH=1.4。血液pH=7.4則107.4-3.4=10000=即該藥在血中99.99%為解離形式。理論上達(dá)到平衡時(shí)血漿藥物濃度應(yīng)為胃內(nèi)濃度的10000倍，幾乎全部吸收。則101.4-3.4=0.01=[A-][HA]即該藥在胃液中僅1％為解離形式,容易自由擴(kuò)散通過胃粘膜。[A-][HA]舉例二弱堿藥苯胺pKa=4,胃液pH=1.4。則：10pKa-pH=104-1.4=398=[BH+][B]血液pH=7.4則：104-7.4=0.0004=[BH+][B]即苯胺在胃中大部分以解離形式存在，在血中主要以非離子形式存在。藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律1弱酸藥在堿性體液中易解離，弱堿藥在酸性體液中易解離。2當(dāng)生物膜兩側(cè)pH不等時(shí)，弱酸藥易由酸側(cè)擴(kuò)散至堿側(cè)，弱堿藥易由堿側(cè)擴(kuò)散至酸側(cè)。3藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)達(dá)到平衡時(shí)，弱酸藥在堿側(cè)體液中濃度高于酸側(cè)濃度，弱堿藥在酸側(cè)濃度高于堿側(cè)。生物膜兩側(cè)體液的pH對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)很重要，調(diào)整pH可以加速或減慢藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。2主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)：藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。特點(diǎn)：耗能、需要特異性載體、有飽和現(xiàn)象、可以發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。3膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)：胞飲(pinocytosis)(2)胞吐(exocytosis)(二)吸收：

藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。不同途徑給藥時(shí)藥物吸收的量和程度可不同，因而影響藥物作用的快慢和不同。1消化道給藥：主要經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收，主要途徑有口服、舌下、直腸。2消化道外給藥：主要途徑有靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮膚粘膜給藥、呼吸道給藥。不同給藥途徑吸收快慢順序：腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌肉注射>皮下注射>口服>皮膚評(píng)價(jià)藥物吸收快慢、多少的參數(shù)：血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（tmax）血藥濃度達(dá)峰濃度（Cmax)生物利用度（F）影響藥物吸收的因素：藥物脂溶性及胃腸道pH

胃腸道功能、血液循環(huán)狀態(tài)、食物、聯(lián)合用藥等。首過效應(yīng)(firstpasseffect)：藥物經(jīng)腸道吸收，并隨血流首次入肝，由于藥物在腸道破壞，或者在肝臟中滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。生物利用度(bioavailability)：藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。絕對(duì)生物利用度=進(jìn)入循環(huán)的藥量服藥量相對(duì)生物利用度=檢品的吸收量標(biāo)準(zhǔn)品的吸收量(三)分布(distribution)：藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官、或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。1影響藥物分布的因素：藥物理化性質(zhì)：分子大小、脂溶性、極性、pKa等。局部器官血流及藥物與組織親和力。與血漿蛋白結(jié)合：血液中藥物按一定比例與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白。結(jié)合型藥物不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不產(chǎn)生藥理效應(yīng)。僅游離型藥物才能發(fā)揮藥理作用。血漿蛋白與藥物的結(jié)合具有飽和性，血漿蛋白結(jié)合率高的藥物之間可以發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。(4)體液pH：體液pH不同，藥物的解離與非解離比例發(fā)生變化，分布也隨之發(fā)生變化。(5)細(xì)胞膜屏障：

a.血腦屏障：血－腦血－腦脊液腦脊液－腦

b.胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障。

c.其他屏障：血－眼屏障、血－關(guān)節(jié)屏障等。(6)藥物在體內(nèi)再分布：表觀分布容積(Vd)：藥物吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，按血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd＝D(體內(nèi)藥物總量）C(mg/L)Vd小，表示組織分布少，血藥濃度高。Vd大，表示組織分布多，甚至在某些組織濃集，血藥濃度低。不同藥物Vd不同，同一藥物Vd相當(dāng)穩(wěn)定。Vd值與組織分布的關(guān)系Vd(L)組織分布5血漿、循環(huán)

10－20細(xì)胞外液

25－30細(xì)胞內(nèi)液

40全身體液（細(xì)胞內(nèi)、外液）

>70藥物濃集于組織結(jié)合部幾種藥物的Vd值及其組織分布藥物

Vd(L)雙香豆素、保泰松3溴化物12安替比林41地高辛580（濃集于肝、腎、心等）(四)藥物代謝指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。1藥物代謝的意義：(1)改變藥物的藥理活性：

由活性藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性的代謝物。

由無(wú)活性或活性較低的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮?qiáng)的代謝物。形成有毒性的代謝產(chǎn)物。(2)將藥物轉(zhuǎn)化為易于排泄的代謝產(chǎn)物：代謝后的產(chǎn)物水溶性加大，不易被腎小管重吸收，利于自腎排出。2藥物代謝的類型：

第一相反應(yīng)：包括氧化、還原、水解反應(yīng)。它是機(jī)體向母藥加入極性基團(tuán)，如-OH,-COOH,-NH2,-SH等的過程。第一相反應(yīng)后的產(chǎn)物多數(shù)失去活性，少數(shù)失去活性或生成毒性產(chǎn)物。(2)第二相反應(yīng)：為結(jié)合反應(yīng)(conjugation)。母藥或其代謝產(chǎn)物的極性基團(tuán)與體內(nèi)水溶性較大的內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合，例如與葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，以及某些氨基酸結(jié)合，或者生成甲基化產(chǎn)物。結(jié)合產(chǎn)物一般極性較高，容易從腎臟排出。3藥物代謝的酶系：(1)肝臟微粒體細(xì)胞色素P450依賴性混合功能氧化酶

(cytochromeP-450dependentmixedfunctionoxidase)。

P450酶系成員眾多，是一個(gè)超家族(about1000currentlyknown,about50arefunctionallyactiveinhumanbeings)，

依次分類為:

家族(Family,以阿拉伯?dāng)?shù)字表示):

亞家族(Subfamily,

以英文大寫字母表示)

個(gè)體(Individual,以阿拉伯?dāng)?shù)字編序)

例如:CYP1A1,CYP2C等。肝臟藥物代謝酶的特性：

選擇性低。

變異性較大。

酶活性易受外界影響出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。(2)非微粒體酶系：包括單胺氧化酶、黃嘌呤氧化酶、膽堿酯酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶等。本酶系主要存在于肝外。4藥物對(duì)肝微粒體酶系的影響：(1)肝藥酶的誘導(dǎo)：某些藥物可以使肝藥酶合成加速或降解減慢。具有藥酶誘導(dǎo)作用的化學(xué)物質(zhì)稱藥酶誘導(dǎo)劑。藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生的耐受性、交叉耐受性、停藥敏化現(xiàn)象等。(2)藥酶的抑制：某些藥物具有藥酶抑制作用，稱之為藥酶抑制劑。藥酶抑制可以使某些藥物代謝減慢，甚至引起毒性反應(yīng)。(五)藥物的排泄指藥物原型或藥物的代謝產(chǎn)物從體內(nèi)排出體外的過程。1腎臟排泄：腎臟是藥物排泄最重要的器官。影響藥物從腎臟排泄的因素有腎小球?yàn)V過，腎小管重吸收，腎小管分泌，尿液pH等。膽道排泄：肝腸循環(huán)。其他排泄途徑：乳腺、肺、唾液等二血漿藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律(一)血漿藥物濃度－時(shí)間曲線(drugconcentration-timecurve)

用藥后在不同時(shí)間里測(cè)定血藥濃度，以時(shí)間為橫坐標(biāo)，以血藥濃度為縱坐標(biāo)所繪制出的曲線。

C－T曲線反映血藥濃度與時(shí)間之間的函數(shù)關(guān)系，并可根據(jù)C－T曲線計(jì)算藥代學(xué)參數(shù)。例如t1/2，生物利用度，

Vd，藥峰時(shí)間，藥峰濃度等。血管外給藥C－T曲線的形態(tài)和意義

藥峰時(shí)間：反映藥物吸收的快慢。

C－T曲線上升段：吸收分布>消除。

C－T曲線下降段：消除>吸收TEDurationofactionIntensityTherapeuticwindowMECforadverseresponseMECfordesiredresponsePeakeffectOnsetofeffect(二)吸收與C－T曲線的關(guān)系吸收速率的快慢可以影響藥效和C－T曲線的形態(tài)。ABCMTCECMEC設(shè)：A,B,C完全吸收，用藥劑量相同，

AUC相等。A：吸收速率快，藥峰濃度高于毒性濃度，不安全；B：吸收速率適中，血漿藥峰濃度在最小有效濃度以上，最小中毒濃度以下，較理想；C：吸收太慢，始終達(dá)不到有效濃度，難以發(fā)揮療效。(三)藥物消除動(dòng)力學(xué)

1一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(等比消除)：

血中藥物的消除速率與血中藥物濃度成正比。描述式：dCdt=-kCCt＝C0e-kt積分后得當(dāng)Ct=C012t=t1/2t1/2的描述式t1/2=0.693k一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)量曲線型態(tài)血藥濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度對(duì)數(shù)值

一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)：(1)血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降。(2)進(jìn)入體內(nèi)的藥量較少，機(jī)體代謝或排泄能力未被飽和，體內(nèi)藥物按一定比例減少。(3)t1/2恒定，不因藥物濃度高低而變化，也不受給藥途徑影響。一次用藥后約經(jīng)5個(gè)半率期，消除96％以上。(4)多次用藥時(shí)，不能按比例延長(zhǎng)藥物消除完畢的時(shí)間，不要企圖增加藥物劑量來(lái)延長(zhǎng)藥物效應(yīng)持續(xù)時(shí)間。(5)時(shí)量關(guān)系用普通坐標(biāo)表示時(shí)為曲線，縱坐標(biāo)改為對(duì)數(shù)為直線。藥物按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的消除量T1/2數(shù)藥物消除量累計(jì)藥物消除量150％50％

225％75％

312.5％87.5％

46.25％93.8％

53.17％96.9％

61.56％98.4％

70.78％99.2％零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒量消除)

藥物按恒定的消除速度進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)。描述式dCdt=-KC0＝-KCt=-Kt+C0T1/2＝0.5C0K零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的時(shí)量曲線血藥濃度血藥濃度對(duì)數(shù)值時(shí)間時(shí)間

零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)(1)藥物劑量過大，機(jī)體對(duì)其消除能力有限，機(jī)體以最大消除速率恒量消除藥物。

t1/2不是恒定值，隨血漿藥物濃度高低而變化。血藥濃度降至最大消除能力以下時(shí)，轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。多次用藥時(shí)，可以超比例地升高血藥濃度，消除時(shí)間大大延長(zhǎng)，易導(dǎo)致蓄積中毒。(四)清除率指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少升血中的某藥全部清除干凈，其表示單位為L(zhǎng)/h,也可按體重計(jì)算L/kg/h。描述式CL＝QCi-CoCi由上式可見，當(dāng)一個(gè)器官對(duì)某藥的消除率很高時(shí)，清除率可達(dá)該器官的血流量，清除率隨血流量變化而增減，這又稱之為灌流限制性消除。(五)房室模型房室的概念：藥物在體內(nèi)分布復(fù)雜而不均勻，為描述方便提出房室概念，以數(shù)學(xué)的概念描述藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。一室模型：假設(shè)機(jī)體為勻一單位，靜脈注射藥物后，藥物迅速分布并達(dá)到平衡，并以恒定的速率常數(shù)消除。D消除TLogC2二室模型藥物在體內(nèi)不同器官轉(zhuǎn)運(yùn)的速率有差異時(shí)，其轉(zhuǎn)運(yùn)分布以二室模型解釋。

根據(jù)機(jī)體不同器官血流灌注的不同，認(rèn)為地將體內(nèi)器官劃分為中央室和外周室。中央室：指血流豐富，藥物首先進(jìn)入的區(qū)域。包括血漿、心、肝、腎、腦、內(nèi)分泌腺等。周邊室：指血管較少，血流緩慢的組織和器官。包括脂肪、皮膚、骨骼、靜止?fàn)顟B(tài)下的肌肉等。中央室D消除分布周邊室單次快速靜脈注射藥物后，二室模型的C－T曲線分為兩個(gè)時(shí)相。(1)分布相：快速靜注藥物后，藥物迅速分布到周邊室，同時(shí)也被消除。(2)消除相：藥物分布達(dá)平衡，血藥濃度下降主要由于藥物從中央室消除，消除相接近直線。分布相(

相）消除相(

相）LogCT(六)連續(xù)多次用藥的C－T曲線

1恒速靜脈滴注藥物溶液：藥物血漿濃度沒有波動(dòng)地逐漸上升，約經(jīng)5個(gè)t1/2達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定，此后繼續(xù)滴注并不能明顯升高血藥濃度，此時(shí)靜滴速度與消除速度達(dá)平衡，稱穩(wěn)定狀態(tài)(Css)。血藥濃度T2等量分次用藥(1)趨于穩(wěn)態(tài)水平的時(shí)間：不管給藥次數(shù)與間隔如何，趨近穩(wěn)態(tài)95％所需的時(shí)間恒為4－5個(gè)t1/2,t1/2長(zhǎng)的藥物達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間長(zhǎng)。(2)穩(wěn)態(tài)水平高低限波動(dòng)：劑量減半，用藥間隔縮短一半，可以減小C－T曲線波動(dòng)幅度，但穩(wěn)態(tài)水平不變。(3)穩(wěn)態(tài)水平的高低：改變劑量，給藥間隔不變，穩(wěn)態(tài)水平隨劑量增加而升高；劑量不變，給藥間隔加大，則C－T

曲線波動(dòng)加大。(4)無(wú)論恒速靜滴，還是分次給藥，在達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，如中途改變給藥速度，則需再經(jīng)5個(gè)t1/2，才能達(dá)新穩(wěn)態(tài)。血藥濃度12345t1/21D,1t1/20.5D,0.5t1/2等量分次用藥的C－T曲線藥物濃度t1/2D,t1/20.5D,t1/2D,2t1/2等量多次用藥對(duì)血藥穩(wěn)態(tài)水平的影響負(fù)荷量－維持量方案首次采用大劑量(負(fù)荷量），使血藥濃度迅速達(dá)穩(wěn)態(tài)，然后改用維持量。藥物濃度t1/22D1D，t2/1影響藥效的因素

一機(jī)體方面的因素(一)年齡與性別的影響(二)功能和病理狀態(tài)的影響(三)個(gè)體差異和遺傳因素(四)時(shí)間、環(huán)境和生活習(xí)慣的因素(五)機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化

1耐受性(tolerance)：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)逐漸減弱，需加大劑量才能維持療效。

2快速耐受性(tachyphylaxis)：短時(shí)間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用藥物數(shù)次后藥效遞減或消