生酮飲食治療兒童癲癇性腦病循證指南(完整版)

生酮飲食治療兒童癲癇性腦病循證指南（完整版）生酮飲食（ketogenicdiet,KD）是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的飲食。經(jīng)典KD從1921年開始應(yīng)用，經(jīng)過近百年的實踐，證實其對于藥物難治性癲癇是一種有效的治療方法。目前KD主要包括4種類型：經(jīng)典KD（長鏈甘油三酯為主，生酮比值通常為4:1）、中鏈甘油三酯（medium-chaintriglyceride,MCT）飲食、改良的阿特金斯飲食（modifiedAtkinsdiet，MAD，不限制蛋白質(zhì)攝入及熱卡、液量，無嚴(yán)格的生酮比例要求，僅需要限制全天碳水化合物量10?15g）、低升糖指數(shù)治療（lowglycemicindextreatment,LGIT，攝入的碳水化合物全天總量可以達(dá)到40?60g,但要求盡可能為升糖指數(shù)＜50的碳水化合物）。經(jīng)典KD及MCT均要求準(zhǔn)確地稱量食物，相對更加費時和不方便，但硏究較充分，療效肯定；MAD和LGIT不要求準(zhǔn)確稱量所有食物，相對更加簡便和易于執(zhí)行，但相關(guān)硏究較經(jīng)典KD少。開始選擇哪種KD治療，需要結(jié)合患者病情、耐受性及患者家庭情況在醫(yī)師和營養(yǎng)師指導(dǎo)下個體化進(jìn)行。也可以在開始治療的時候采用經(jīng)典KD，后期病情控制穩(wěn)定時酌情換成MAD或LGIT[1]。雖然新型抗癲癇藥物（antiepilepticdrugs,AEDs）不斷上市并在臨床應(yīng)用，目前仍有約30%的癲癇患者為藥物難治性。癲癇性腦?。╡pilepticencephalopathy,田是指癲癇活動本身對于認(rèn)知、行為等腦功能的影響超過了潛在病因單獨所帶來的影響，且這種影響隨時間延長而逐漸加重，表現(xiàn)為行為、認(rèn)知、運動功能的發(fā)育停滯/減慢/倒退，腦功能障礙可隨癲癇活動的減輕而改善。EE可發(fā)生于任何年齡，但以腦發(fā)育期為主，從新生兒期到兒童期均可發(fā)生。歸類于EE的癲癇綜合征主要包括早發(fā)EE、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征、Doose綜合征、Dravet綜合征、EE伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波等［2］。目前尚缺乏對于EE患兒KD應(yīng)用的指南及共識，本指南旨在對于KD在兒童EE中應(yīng)用的一些問題提供循證證據(jù)及指南建議，以指導(dǎo)KD在該類癲癇患兒中的應(yīng)用。1方法1.1本指南關(guān)注的臨床問題(1)哪些EE患兒建議KD治療？哪些不建議？(2)KD治療不同類型兒童EE的有效性如何？(3)EE患兒可進(jìn)行KD治療的年齡范圍？(4)EE患兒KD治療前需進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？(5)KD治療中各環(huán)節(jié)的注意事項；(6)KD期間是否需要調(diào)整口服AEDs？(7)KD后至少需要觀察多久判斷療效？1.2文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)分級及推薦的分級依據(jù)關(guān)于"KD治療不同類型EE的有效性"這一問題進(jìn)行循證分析。檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Cochrane、EMBASE(OVID)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索截止日期為2019年3月31日。文獻(xiàn)類型包括前瞻性隨機(jī)對照試驗、非隨機(jī)前瞻性、回顧性等臨床研究，發(fā)表語言為英語和中文。1.2.1文獻(xiàn)分級I級：在代表性人群中的前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗，并以盲法評估結(jié)局：(1)不超過2個指定的主要結(jié)局；(2)隨機(jī)分組；(3)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)明確；(4)提供相關(guān)的臨床基線特征，并在治療組之間進(jìn)行基本等效試驗，或?qū)Σ町愡M(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計調(diào)整；(5)對失訪者充分調(diào)查，盡量使失訪偏倚最小化，至少80%納入對象完成試驗；(6)優(yōu)勢研究設(shè)計中的優(yōu)勢論證或非劣勢硏究設(shè)計中的非劣勢論證均以10%為界限?？诩墸河写硇匀巳旱那罢靶噪S機(jī)對照臨床試驗，盲法結(jié)局評價，缺乏I級標(biāo)準(zhǔn)中的1項或2項；或為前瞻性配對隊列硏究，合適的代表人群、盲法結(jié)局評價，滿足I級中(1)?⑸標(biāo)準(zhǔn)。皿級：所有其他的有代表性人群的前瞻性對照硏究，結(jié)局獨立評價或結(jié)局是從獨立的客觀指標(biāo)得出。IV級：不滿足I級、口級、皿級的回顧性硏究、病例分析、案例報告或?qū)＜乙庖姟?.2.2治療措施的證據(jù)等級分4級(A級最高，U級最低)：A級：1個以上I級硏究或2個以上結(jié)果一致的口級硏究；B級：1個以上口級硏究或3個以上結(jié)果一致的皿級硏究；C級：2個以上結(jié)果一致的皿級硏究；U級：不滿足A、B、C級的硏究設(shè)計。1.2.3結(jié)論及推薦強(qiáng)度根據(jù)治療措施的證據(jù)等級進(jìn)行判斷：(1)證據(jù)等級為A級時，結(jié)論為A級，即已確定為對特定人群中的特定情況有效、無效或有害的；推薦：應(yīng)該或不應(yīng)該。(2)證據(jù)等級為B級時，結(jié)論為B級，即對特定人群中的給定條件極可能有效、無效或有害的；推薦：應(yīng)該考慮或不應(yīng)該考慮。(3)證據(jù)等級為C級時，結(jié)論為C級，即對特定人群中的給定條件可能有效、無效或有害的；推薦：可以考慮或可以不考慮。(4)證據(jù)等級為U級時，結(jié)論為U級，即數(shù)據(jù)不足，根據(jù)目前的知識，治療是未經(jīng)證實的；推薦：不考慮。2結(jié)果2.1哪些EE患兒建議KD治療？哪些不建議？臨床診斷為EE的患兒，應(yīng)先進(jìn)行病因?qū)W檢查，在排除不適合KD治療的禁忌證或存在針對病因的其他更有效治療措施后，且通常在2種或2種以上AEDs治療失敗后可以考慮KD治療［1］。不同的綜合征和不同病因患兒KD治療的療效差異較大，合理篩選和評估適宜患兒，對指導(dǎo)治療、改善預(yù)后具有重要意義。建議可早期進(jìn)行KD治療的EE:嬰兒痙攣癥、Dravet綜合征、Doose綜合征、大田原綜合征等;可建議KD治療的EE:早期肌陣攣腦病、Lennox－Gastaut綜合征、嬰兒癲癇伴游走性局灶性發(fā)作、Landau－Kleffner綜合征、EE伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波及部分明確致病基因?qū)е碌腅E，如CDKL5、STXBP1及KCNQ2等相關(guān)腦病。決定是否KD治療前，需排除以下情況:(1)絕對禁忌證:卟啉病、肉堿缺乏癥(原發(fā)性)、肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶(CPT)I和口缺乏癥、肉堿移位酶缺乏癥氧化缺陷、短鏈?；摎涿溉狈ΠY(SCAD)、中鏈酰基脫氫酶缺乏癥(MCAD)、長鏈?；摎涿溉狈ΠY(LCAD)、長鏈3-羥酰輔酶A缺乏癥、中鏈3－羥酰輔酶A缺乏癥、丙酮酸羧化酶缺乏癥。(2)相對禁忌證:體質(zhì)差、營養(yǎng)不良、可以進(jìn)行致癇灶切除手術(shù)的患兒、父母或監(jiān)護(hù)者不配合、丙泊酚聯(lián)合使用(丙泊酚輸注綜合征風(fēng)險可能較高)。另外，存在腎結(jié)石、家族性血脂異常、嚴(yán)重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、進(jìn)食困難等問題的患兒建議謹(jǐn)慎評估，或先解決以上問題，再行KD治療。KD治療不同類型兒童EE的有效性如何？KD治療嬰丿兒痙攣癥的有效性檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane:(1)MeSH詞檢索："Diet,Ketogenic"[MeSH]。(2)自由詞檢索:KetogenicDiets;KetogenicDiet。(3)MeSH詞檢索："Spasms，Infantile"[MeSH];"EpilepticEncephalopathy，EarlyInfantile，1"[MeSH]；"EpilepticEncephalopathy，EarlyInfantile，2[MeSH]"。⑷自由詞檢索：Westsyndrome；Spasms；Epilepticspasms；EarlyInfantileEpilepticEncephalopathy；Refractoryepilepsy。EMBASE(OVID):(1)Emtree詞檢索：’ketogenicdiet'/exp。(2)自由詞檢索：KetogenicDiets;KetogenicDiet。(3)Emtree詞檢索:,infantilespasm'/exp。(4)自由詞檢索：Westsyndrome;Spasms;Epilepticspasms;EarlyInfantileEpilepticEncephalopathy;Refractoryepilepsy。萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)：(1)痙攣發(fā)作AND生酮飲食；(2)癲癇性痙攣AND生酮飲食；(3)嬰兒痙攣AND生酮飲食;(4)West綜合征AND生酮飲食佝難治性癲癇AND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)4891篇，去重并初步篩選后余324篇，閱讀摘要后篩選余102篇，因數(shù)據(jù)不詳(57篇)、數(shù)據(jù)重復(fù)(4篇)剔除61篇，最終納入41篇[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43]。其中前瞻性研究14篇(僅2篇為前瞻性隨機(jī)對照試驗)，回顧性研究22篇，病例報告5篇。文獻(xiàn)質(zhì)量等級皿級2篇，IV級39篇。共1164例嬰兒痙攣癥患兒納入分析，19篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了起病年齡，起病年齡為o?42個月，中位年齡為3.0?19.5個月。32篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了KD開始前應(yīng)用AEDs的數(shù)量，為0?11種。38篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了KD持續(xù)時間，KD時間均在3個月以上。一篇隨機(jī)對照非雙盲前瞻性硏究納入15例行KD/I5例行促皮質(zhì)素（ACTH）治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后3個月、6個月、12個月的無發(fā)作例數(shù)分別為12、9、6例，有效率分別為85.7%、81.8%和75.0%，而ACTH組治療后3個月、6個月、12個月的無發(fā)作例數(shù)分別為7、5、4例，有效率分別為50.0%、35.7%和28.6%［3］。一篇隨機(jī)對照非雙盲前瞻性硏究納入53例行KD（隨機(jī)對照組16例,平行隊列組37例）,48例行ACTH（隨機(jī)對照組16例，平行隊列組32例）治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后24個月的無發(fā)作例數(shù)21例（隨機(jī)對照組6例，平行隊列組15例），有效率為40%（隨機(jī)對照組38%，平行隊列組41%）,而ACTH組治療后24個月的無發(fā)作例數(shù)為13例（隨機(jī)對照組7例，平行隊列組6例），有效率為20%（隨機(jī)對照組44%，平行隊列組19%）［43］。一篇回顧性硏究納入25例KD治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個月后無發(fā)作5例，總體有效率為56%；6個月后無發(fā)作7例，總體有效率為72%［6］。一篇回顧性硏究納入31例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個月后無發(fā)作2例，發(fā)作減少＞50%7例，總體有效率為39.1%;6個月后無發(fā)作3例，發(fā)作減少＞50%8例，總體有效率為61.1%［7］。-篇前瞻性非對照硏究納入36例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個月后無發(fā)作5例，發(fā)作減少＞50%18例，總體有效率為63.9%；6個月后無發(fā)作7例，發(fā)作減少＞50%17例，總體有效率為66.7%［8］。一篇前瞻性非對照硏究納入15例患兒，KD治療3個月后無發(fā)作6例，發(fā)作減少A50%3例，有效率60%[15]。一篇前瞻性硏究納入17例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療3個月后無發(fā)作11例，發(fā)作減少＞50%4例，總有效率88.2%;6個月后無發(fā)作9例，發(fā)作減少＞50%5例，總有效率為87.5%[19]。一篇回顧性硏究納入26例嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后1?3個月無發(fā)作9例，發(fā)作減少＞50%13例，總有效率為85%[23]。一篇前瞻性硏究納入104例患兒,KD治療3個月后無發(fā)作19例，發(fā)作減少＞50%47例，總體有效率為63%；6個月后無發(fā)作29例，發(fā)作減少＞50%38例，總體有效率為64%；12個月后無發(fā)作31例，發(fā)作減少＞50%49例，總體有效率為77%；24個月后無發(fā)作34例，發(fā)作減少＞50%46例，總體有效率為77%[31]。一篇回顧性硏究納入43例，KD治療3個月后無發(fā)作15例，發(fā)作減少＞50%15例，總有效率為69.8%；6個月后無發(fā)作17例，發(fā)作減少＞50%6例，總有效率為53.5%[35]。另5篇個例報告、1篇回顧性硏究及1篇前瞻性硏究共納入9例KD治療的嬰兒痙攣癥患兒，KD治療后總有效率均為100%[16,21,28,32,38,40,41]。除個別病例報道外，總體KD有效率波動在15.9%?88.2%，中位數(shù)為64.4%。推薦：目前尚缺乏KD治療嬰兒痙攣癥的高級別臨床硏究?；谀壳暗呐R床硏究，以發(fā)作減少＞50%為有效的評估標(biāo)準(zhǔn)，KD對嬰兒痙攣癥可能有效，總體有效率中位數(shù)為64.4%（治療措施有效分級：C級；推薦強(qiáng)度:C級）。KD治療Lennox-Gastaut綜合征的有效性檢索PubMed、Cochrane：(1)MeSH詞檢索："Diet，Ketogenic"［MeSH］。(2)自由詞檢索:KetogenicDiets;KetogenicDiet。⑶MeSH詞檢索:"LennoxGastautSyndrome"［MeSH］。⑷自由詞檢索:LennoxGastautSyndromes。EMBASE(OVID):(1)Emtree詞檢索：ketogenicdiet'/exp。(2)自由詞檢索：ketogenicdiets;diet,ketoge-nic。(3)Emtree詞檢索:,LennoxGastautSyndrome7exp。(4)自由詞檢索:LennoxGastautSyndromes。萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)：(1)LennoxGastaut綜合征AND生酮飲食；(2)LGSAND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)405篇，去重后余377篇，剔除綜述、編輯回信、機(jī)制描述類文獻(xiàn)270篇，剔除數(shù)據(jù)不全及觀察時間不一致(16篇)、數(shù)據(jù)重復(fù)(6篇)、療效評價指標(biāo)不一致(11篇)、干預(yù)措施不一致(48篇)、非英文文獻(xiàn)(4篇)、未獲取全文(11篇)共96篇，最終納入11篇。其中前瞻性非隨機(jī)對照研究6篇［9,16,20,44,45,46］，回顧性研究4篇［36,47,48,49］，病例分析與報告1篇［50］，文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級。11篇文獻(xiàn)納入病例數(shù)的范圍為7?71例(除夕卜1篇病例報告)，共納入病例251例，9篇統(tǒng)計KD的開始年齡為3?192月齡［9,16,20,36,44,45,47,49,50］,6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計KD開始的平均年齡為42.0?86.4月齡［9,16,36,44,47,49］,KD持續(xù)時間均在3個月以上，KD無發(fā)作率為4%?50%(除夕卜1篇病例報告)發(fā)作減少A50%的患者比例為18%?70%(除夕1篇病例報告)；匯總無發(fā)作人數(shù)為47例(18.7%)，匯總發(fā)作減少＞50%人數(shù)為126例(50.2%)，總有效率中位數(shù)為68.9%。推薦：目前關(guān)于KD治療Lennox-Gastaut綜合征的高級別臨床硏究欠缺（文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級）?；谀壳暗呐R床硏究，以發(fā)作減少A50%為有效的評估標(biāo)準(zhǔn)，KD對Lennox-Gastaut綜合征的總體有效率中位數(shù)為68.1%。但根據(jù)目前的證據(jù)，療效尚不明確（治療措施有效分級：U級；推薦強(qiáng)度：U級）。2?2?3KD治療Dravet綜合征的有效性檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane：（1）MeSH詞檢索："Diet，Ketogenic"[MeSH]。⑵自由詞檢索:Ketogenicdiets;KetogenicDiet。⑶MeSH詞檢索："Epilepsies,Myoclonic"[MeSH]。（4）自由詞檢索：Dravetsyndrome；severemyoclonicepilepsyofinfancy。EMBASE（OVID）:（1）Emtree詞檢索:,KetogenicDiet'/exp。（2）自由詞檢索：ketogenicdiets;diet,ketogenic。（3）Emtree詞檢索：’severemyoclonicepilepsyofinfancy'/expo⑷自由詞檢索:Dravetsyndrome。萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)：（Dravet綜合征OR嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）AND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)409篇，初步篩選后余277篇，閱讀摘要后篩選余29篇，因數(shù)據(jù)不詳（16篇）、數(shù)據(jù)完全重復(fù)（2篇）、非英文文獻(xiàn)（1篇），剔除19篇，最終納入10篇；其中無前瞻性隨機(jī)對照試驗，回顧性硏究8篇[26,42,51,52,53,54,55,56]，前瞻性非隨機(jī)對照硏究2篇[57,58]，文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為V級。10篇文獻(xiàn)納入病例數(shù)為8?46例，共169例Dravet綜合征患兒納入分析（同一作者根據(jù)論文發(fā)表時間及文中納入患兒時間排除重復(fù)數(shù)據(jù)計數(shù)）。6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了起病年齡，起病年齡為1?12個月，中位年齡為5?7個月。5篇文獻(xiàn)均記錄KD前曾嘗試多種AEDs，平均3.0?6.4（1?13）種，8篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了KD入組時AEDs為1?4種。所有文獻(xiàn)均指出KD至少堅持3個月后進(jìn)行有效性評價，評價指標(biāo)以發(fā)作減少50%以上為有效性標(biāo)準(zhǔn)，1篇文獻(xiàn)評價有效性指標(biāo)為發(fā)作減少75%［57］。一篇回顧性研究納入10例KD的Dravet綜合征患兒，KD治療后3個月，無發(fā)作1例，發(fā)作減少＞50%6例，總體有效率為70%［54］；另一篇國內(nèi)回顧性硏究評估26例患兒3個月后有效率為38.4%［56］。一篇文獻(xiàn)回顧性研究納入20例KD的Dravet綜合征患兒JKD治療1年后無發(fā)作2例發(fā)作減少＞50%11例，總體有效率為65%［51］；該作者另一篇回顧性文獻(xiàn)納入24例患兒評估2年的保留率及有效率為66.5%（16/24例），其中75%（12/16例）發(fā)作減少＞75%［52］O另一篇回顧性硏究也納入20例Dravet綜合征患兒，總體有效率也為65%［53］o中文文獻(xiàn)報告一篇回顧性硏究納入46例Dravet綜合征患兒，KD治療12周后，保留率為63%（29/46例），有效率為54.3%（25/46例）［55］。一篇前瞻性非隨機(jī)對照硏究在Dravet綜合征推薦藥物治療方案（司替戊醇+丙戊酸+氯巴占）基礎(chǔ)上納入15例患兒進(jìn)行KD治療，以驚厥性發(fā)作（不包括不典型失神和肌陣攣）減少75%為有效性評價標(biāo)準(zhǔn)，1個月有效率為66.5%，3個月及6個月有效率均為50%，無發(fā)作1例［57］。另一篇前瞻性非隨機(jī)對照硏究納入20例KD患兒,6個月療程患兒驚厥性發(fā)作（不包括不典型失神和肌陣攣）有效率為85%，驚厥持續(xù)狀態(tài)未再出現(xiàn)［58］。推薦：目前關(guān)于KD治療Dravet綜合征的高級別臨床研究欠缺(文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級)?；谀壳暗呐R床硏究，以發(fā)作減少＞50%為有效的評估標(biāo)準(zhǔn)，KD治療Dravet綜合征患兒的總體有效率中位數(shù)為65%。但是根據(jù)目前的證據(jù)，療效尚不明確(治療措施有效分級：U級；推薦強(qiáng)度：U級)。KD治療Doose綜合征的有效性PubMed、Cochrane:(1)MeSH詞檢索:"Diet”Ketogenic"［MeSH］。(2)自由詞檢索:KetogenicDiets;KetogenicDieto(3)MeSH詞檢索："Epilepsies，Myoclonic"［MeSH］。(4)自由詞檢索：DooseSyndrome；SevereMyoclonicEpilepsyofInfancy；MyoclonicEncephalopathies;MyoclonicAstaticEpilepsies。EMBASE(OVID):Emtree詞檢索「ketogenicdiet'/exp。(2)自由詞檢索:ketogenicdiets;diet,ketoge-nic。(3)Emtree詞檢索：’myoclonicastaticepilepsy'/exp。(4)自由詞檢索：DooseSyndrome;SevereMyoclonicEpilepsyofInfancy；MyoclonicEncephalopathies；MyoclonicAstaticEpilepsies。萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)：(1)Doose綜合征AND生酮飲食；肌陣攣-失張力癲癇AND生酮飲食。共檢索到文獻(xiàn)368篇，去重并初步篩選后余284篇，閱讀摘要后篩選余44篇，因數(shù)據(jù)不詳(29篇)、數(shù)據(jù)重復(fù)(1篇)、非英文文獻(xiàn)(2篇)、未獲取全文(2篇)剔除34篇，最終納入10篇［20,42,46,59,60,61,62,63,64,65］，其中無隨機(jī)對照試驗，回顧性硏究6篇［42,59,60,61,62,65］，前瞻性非隨機(jī)對照硏究4篇［20,46,63,64］，文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為V級。

共173例Doose綜合征患兒納入分析，6篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了起病年齡，起病年齡為12?216個月，中位年齡為20?50個月［42,59,60,61,64,65］。8篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了KD開始前應(yīng)用AEDs的數(shù)量，均在2種及以上，具體用藥種類未詳細(xì)敘述［42,46,59,61,62,63,64,65］。9篇文獻(xiàn)統(tǒng)計了KD持續(xù)時間，KD時間均在3個月以上［20,42,46,59,61,62,63,64,65］。一篇回顧性硏究納入20例KD的Doose綜合征患兒［60］,KD治療后無發(fā)作9例，發(fā)作減少＞50%7例，總體有效率為80%。一篇回顧性硏究納入50例KD的Doose綜合征患兒［61］,KD治療后平均10個月，無發(fā)作13例，發(fā)作減少＞50%32例，總體有效率為90%。一篇回顧性硏究納入38例KD的Doose綜合征患兒，KD治療6個月以上，無發(fā)作11例，發(fā)作減少＞50%21例，總有效率為84%［42］。一篇回顧性硏究納入30例KD的Doose綜合征患兒，KD治療平均18.5個月，無發(fā)作13例，發(fā)作減少＞50%6例，總有效率為63%［65］。推薦:目前關(guān)于KD治療Doose綜合征的高級別臨床硏究欠缺（文獻(xiàn)質(zhì)量均為IV級）。基于目前的臨床硏究，以發(fā)作減少＞50%為有效的評估標(biāo)準(zhǔn)，KD治療Doose綜合征的總體有效率中位數(shù)為78%。但根據(jù)目前的證據(jù)，療效尚不明確（治療措施有效分級：U級；推薦強(qiáng)度：U級）。2.3EE兒可進(jìn)行KD2.3EE兒可進(jìn)行KD治療的年齡范圍？KD適用于從嬰兒期至成年期的患者。既往認(rèn)為嬰幼兒因為其特殊的成長需求而難以維持酮癥，而最新的硏究表明，KD應(yīng)用于S2歲的嬰幼兒具有明確的療效和安全性［66,67］，并且有趨勢認(rèn)為嬰幼兒期是啟動KD治療的理想年齡［68］。采用KD治療的年齡越小，KD更易被接受。還有出生后2.5周的新生兒成功進(jìn)行KD治療的報道［69］，旦KD在新生兒期應(yīng)用的安全性和有效性，仍需更多數(shù)據(jù)證實。EE患UKD治療前需進(jìn)行哪些準(zhǔn)備工作？KD治療前需要對患兒進(jìn)行全面性的評估，包括對患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估、吞咽功能評估、癲癇發(fā)作類型及嚴(yán)重程度的判斷、病因的分析、絕對或相對禁忌證的識別、并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的預(yù)估，并完善相應(yīng)的實驗室檢查。需要了解患兒及家屬的期望值、配合度和心理狀態(tài)，與其做一個良好的溝通，以達(dá)到KD治療的良好依從性、最佳效果，并且避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。同時，需要指導(dǎo)患兒監(jiān)護(hù)人學(xué)習(xí)KD相關(guān)知識，了解AEDs和其他常用藥物的含糖量，熟悉常見不良反應(yīng)的處理等（表1）。ML喘啊詵陛胡了片酌唯孑.IM：TifNjrIl^n-icif;ilii?iInIiirLHi?yi'iiircliilinjtiiN-iii區(qū)忡，胡;JL■常祁忡洱劃，喺越耳出宵帕?庫豔怦仙豊養(yǎng)畀怙牛嵐■,4*，具陶僧金用世并甫titi書刊稚所rfi.ftSfK片配方的取頁ddl團(tuán)應(yīng)崛ImL血肚倉氏也出i￡用曉的趙盤令血，中底血占，耳審睥.?紳叫審做叫恂耳.環(huán)旦C9,L?MM*U.dk迅晤低乳幣豪由咼粒iff介暫t下用嗎時］.觸W%燒附Ki4￡4申朮戰(zhàn)的齡査1EM旳幽貳|電.心引肉.燈H用肅.It曲.BWf崔-捱uniKWhtwIIWiflJtftiA.R1.pi.W-SKffCJ*,5ftftiflU.fflff心抵強(qiáng)畑電世i!i定啊IfiW禱IH表1生酮飲食治療前的準(zhǔn)備工作Table1PreparationbeforeketogenicdiettreatmentKD治療中各環(huán)節(jié)的注意事項2?5?1KD啟動期(1)EE患兒伴有不同程度的認(rèn)知、運動和行為障礙，為了醫(yī)療安全監(jiān)護(hù)與患兒家長/監(jiān)護(hù)人宣教，推薦低齡EE患兒采用住院啟動的方式開始KD治療；住院啟動時間推薦5?7d。(2)KD治療啟動需要多學(xué)科團(tuán)隊(包括兒童神經(jīng)科或兒童癲癇專科醫(yī)師、腦電生理醫(yī)師、臨床營養(yǎng)師、?？谱o(hù)士等)進(jìn)行醫(yī)學(xué)評估、實驗室評估、發(fā)育與營養(yǎng)評估、KD知識和配餐宣教、心理支持服務(wù)。同時指導(dǎo)患兒家長/監(jiān)護(hù)人學(xué)會血酮與血糖檢測、癲癇發(fā)作日記記錄、關(guān)注孩子的體格發(fā)育與神經(jīng)精神發(fā)育狀況。(3)啟動方案包括禁食啟動或非禁食啟動方案，依據(jù)臨床需要選擇；非禁食啟動方案能提高患兒啟動期飲食耐受性；啟動期脂肪/(蛋白質(zhì)＋碳水化合物)重量比例(生酮比例)通常為2：1或3：1，對于嬰幼兒、難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，4：1的啟動方案能更快提高血酮水平，發(fā)揮控制發(fā)作的效果［68］。4種不同類型的KD，可依據(jù)患兒KD啟動的年齡、兒童耐受性、EE的病因而選擇。KD的維持期(1)KD飲食比例調(diào)整：?？漆t(yī)師和臨床營養(yǎng)師根據(jù)癲癇發(fā)作療效、不良反應(yīng)及飲食耐受情況、個體血酮波動范圍逐步調(diào)整患兒的飲食比例，可以按"周或月"為單位逐步從生酮比例2：1過渡到生酮比例4：1飲食。原則上以癲癇控制及盡可能的最佳生活質(zhì)量為目標(biāo)進(jìn)行個體化的飲食比例的調(diào)整。(2)KD維持期安全性評估：在進(jìn)入穩(wěn)定階段前，血酮體和血糖需每天測量，以后推薦每周1次。維持期定期測量身高、體質(zhì)量及實驗室評估，治療3個月內(nèi)，血生化檢查推薦每月進(jìn)行1次；治療3個月后，推薦3~6個月進(jìn)行1次血生化檢測，必要時心臟超聲、泌尿系統(tǒng)B超、骨齡、腦電圖復(fù)查。(3)KD維持期營養(yǎng)素補(bǔ)充與預(yù)防用藥：補(bǔ)充多種維生素和微量元素礦物質(zhì)，尤其是硒；補(bǔ)充每日推薦量的鈣及維生素D。另外，每日口服枸櫞酸，預(yù)防泌尿系統(tǒng)結(jié)石。KD治療期間的不良反應(yīng)及處理嗜睡和乏力嗜睡和乏力是啟動期常見的不良反應(yīng)，一般持續(xù)1?2周自行緩解。KD治療期間如果出現(xiàn)持續(xù)嗜睡與疲乏，應(yīng)關(guān)注是否不能完成KD食量，是否伴有感染，建議血生化、血氣分析明確是否存在低血糖與酮癥酸中毒，發(fā)現(xiàn)低血糖與酸中毒應(yīng)及時處理。2?5?3?2胃腸道不良反應(yīng)啟動期和維持期均可發(fā)生，啟動期更為常見。包括嘔吐、便秘、腹瀉和腹痛，發(fā)生率約為50%[70,71]?？蛇m當(dāng)添加益生菌、含高膳食纖維的蔬菜、調(diào)整飲食比例和增加飲水等緩解，必要時消化?？圃\治。2?5?3?3低血糖癥在啟動期出現(xiàn)的可能性大。當(dāng)血糖＞2.8mmol/L,患兒無低血糖癥狀時，可暫不處理，但需嚴(yán)密觀察，0.5h后復(fù)測血糖；當(dāng)血糖＜2.8mmol/L,可給予口服橙汁30mL或適量10%葡萄糖，0.5h后復(fù)測血糖；當(dāng)血糖＜2.0?2.5mmol/L時，可給予10%葡萄糖2mL/kg靜脈推注,0.5h后復(fù)測血糖。2?5?3?4高脂血癥高脂血癥是KD最常見的不良反應(yīng)，14%?59%的患兒在經(jīng)典KD治療期間血清三酰甘油和總膽固醇水平升高[71,72,73,74]，60%的患者在12個月后會恢復(fù)正常，并維持在正常范圍?？赏ㄟ^增加橄欖油或中鏈脂肪酸的攝入，補(bǔ)充Q-3脂肪酸和肉堿，減少長鏈飽和脂肪酸及膽固醇的攝入，降低KD治療的比例來預(yù)防和降低高脂血癥［73,74,75］。2?5?3?5泌尿系統(tǒng)結(jié)石腎結(jié)石的發(fā)生率為3%?7%［76,77］，增加飲水量和口