補腎健脾膠囊對慢性乙肝病毒攜帶的抗病毒作用

補腎健脾膠囊對慢性乙肝病毒攜帶的抗病毒作用

根據(jù)臨床研究，肝腎功能損害的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（lt）的水平小于40.50uml-1，包括u）級別為20.30uml-1。這是嚴重肝細胞疾病及其并發(fā)癥的危險因素。據(jù)此可知,相當多的慢性乙肝病毒攜帶者將最終發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴重并發(fā)癥。令人遺憾的是,目前對慢性乙肝病毒攜帶者尚無有效的治療方法。近期研究發(fā)現(xiàn)中草藥方對慢性乙肝病毒感染患者有一定的治療效果。補腎健脾膠囊是本科運用中醫(yī)藥臨床治療慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒攜帶者的經(jīng)驗方,在抑制乙肝病毒復制方面有較好療效。為觀察補腎健脾膠囊治療慢性乙肝病毒攜帶者的療效及其安全性,以藿香作為安慰劑對照藥物,采取隨機雙盲2∶1平行對照的方法對補腎健脾膠囊治療慢性乙肝病毒攜帶者進行了臨床試驗。1數(shù)據(jù)和方法1.1腎健脾膠囊試驗組和粉劑組患者年齡分布90例慢性乙肝病毒攜帶者均來自2007年5月至2007年10月深圳市中醫(yī)院肝病?？崎T診病人。按2∶1的比例將患者隨機分配至補腎健脾膠囊試驗組和安慰劑對照組。其中補腎健脾膠囊試驗組60例,男47例,女13例,年齡20~65歲,平均(35.4±8.7)歲,病程1.5~38.0年,平均(6.2±3.7)年;安慰劑對照組30例,男23例,女7例,年齡18~64歲,平均(34.7±9.1)歲,病程2.0~40.0年,平均(5.7±3.9)年。兩組患者的基本資料經(jīng)統(tǒng)計學處理比較,無明顯差異,具有可比性。1.2毒帶病毒確立參照2005年12月中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準,臨床診斷符合慢性乙肝病毒攜帶者;血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性至少6個月以上,血清抗-HBs陰性,乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)陽性(大于107copies/mL),且血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均正常(每次檢測間隔時間≥14d,男性在30~40U·mL-1,女性在20~40U·mL-1),年齡18~65歲,并自愿簽署知情同意書的患者均可納入研究對象。1.3其他特殊人群同時感染艾滋病、丙型肝炎、丁型肝炎者,合并代謝性或自身免疫性肝病者,濫用酒精或非法藥品史者,30d內(nèi)參加其它肝炎藥物的試驗者,1年內(nèi)出現(xiàn)血清ALT不正常者,入選前24周用過核苷類或干擾素治療者,非活動性HBsAg攜帶者,精神病和其他嚴重臟器疾病者,妊娠或哺乳期患者,以及對葉下珠及本研究藥物其他成分過敏者均予以排除。1.4食用期生藥,如掃描、殺菌等補腎健脾膠囊由仙靈脾30g,菟絲子10g,杜仲15g,懷牛膝15g,枸杞子15g,黃芪15g,白術(shù)15g,茯苓15g,豬苓10g,枳殼15g,印度葉下珠15g,丹參20g,三七5g,郁金15g組成,諸藥配伍,共奏健脾補腎、清熱解毒、活血利濕之功。安慰劑藥物生藥成分為藿香,配以水溶淀粉、無水葡萄糖、食用巧克力棕色素、食用果綠色素、食用檸檬黃色素。均由深圳市中醫(yī)院制劑室制成膠囊,每粒含生藥0.25g。試驗組口服補腎健脾膠囊,對照組口服安慰劑膠囊,服法均為4粒/次,3次/d,療程48周,治療結(jié)束后統(tǒng)計療效。1.5觀察方法1.5.1毒副反應中去血活性的檢測血清HBVDNA定量(熒光定量PCR法);血清乙肝標志物:HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb,HBcAb,采用ELISA法檢測;肝功能:血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil),采用OlympusAU2700自動生化分析儀檢測。分別在治療開始及第48周各檢查1次。1.5.2不良反應及表現(xiàn)血、尿、大便常規(guī)檢查,心電圖、腎功能檢查及臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應。各常規(guī)檢查在治療前后各檢查1次。如出現(xiàn)不良反應,則隨時觀察與檢查。1.6病毒學應激標準按2005年12月中華醫(yī)學會肝病學分會、中華醫(yī)學會感染病學分會聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的抗病毒治療單項應答標準。病毒學應答:血清HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢查下限,或較基線下降≥2log10。血清學應答:血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換,或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。1.7統(tǒng)計學處理方法數(shù)據(jù)分析采用統(tǒng)計軟件SPSS15.0。計量資料用表示,計數(shù)資料用構(gòu)成比(%)表示;計量資料組間比較采用t檢驗(方差不齊采用Wilcoxon秩和檢驗),自身前后比較用配對t檢驗或配對秩和檢驗。分類資料組間比較采用χ2檢驗。2結(jié)果2.1hbvna表達如表1所示,治療48周后,試驗組60例患者中有13例(21.7%)血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)(<3log10copies/mL),而對照組30例患者中僅觀察到1例(3.3%)HBVDNA陰轉(zhuǎn),經(jīng)四格表資料的χ2檢驗,有統(tǒng)計學意義(P<0.05);其中試驗組HBVDNA水平下降中位數(shù)為3.4log10copies/mL,對照組為0.1log10copies/mL,經(jīng)取HBVDNA定量水平對數(shù)差值的t檢驗,有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。2.2血清轉(zhuǎn)換率檢測如表2所示,治療48周后,試驗組60例患者中有12例出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),其中9例出現(xiàn)HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換,HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為20%,15%;對照組30例患者中僅1例出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),無HBeAg轉(zhuǎn)換發(fā)生,HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為3.3%,0%。兩組相比較,有顯著性差異(P<0.05)。2.3兩組治療前后心功能相關(guān)指標比較如表3所示,治療前肝功能各項指標(ALT,AST,GGT)兩組比較均無明顯差異。治療48周后,試驗組肝功能各項指標(ALT,AST,GGT)與治療前比較,均明顯降低(P<0.05);對照組肝功能各項指標治療前后比較無顯著差異;治療后兩組肝功能各項指標比較,有顯著差異(P<0.05)。2.4不良反應觀察在用補腎健脾膠囊治療期間,有5例患者出現(xiàn)輕度腹脹、食欲下降、胃部不適感的癥狀,不需處理癥狀自行消失,未觀察到嚴重不良反應發(fā)生。治療后血、尿、大便常規(guī),心電圖、腎功能檢查等均無明顯異常,表明補腎健脾膠囊具有良好的安全性。3所見充分發(fā)揮平臺的作用慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)多無癥狀,中醫(yī)古代無此病名,故在中醫(yī)學中沒有統(tǒng)一的病名歸屬范疇。根據(jù)本科多年臨床經(jīng)驗及結(jié)合文獻報道,筆者認為:慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)的核心病機主要包括腎虛、脾虛、濕熱、血瘀4個方面,濕熱毒邪是乙肝病毒感染的始動因素,脾腎虧虛是乙肝病毒攜帶的內(nèi)在基礎(chǔ),肝絡(luò)瘀阻是病變發(fā)展的重要中間病理環(huán)節(jié),正虛邪實相互影響,相互促進,導致疾病纏綿難愈。對應慢性乙肝病毒攜帶的特殊病機,其主要治療原則為健脾補腎、清熱解毒、活血利濕。基于以上認識及臨床不斷摸索,筆者擬定了治療慢性乙肝病毒攜帶及慢性乙型肝炎的經(jīng)驗方———補腎健脾膠囊,方中菟絲子、仙靈脾、杜仲、懷牛膝為補腎方陣,共為君藥,針對乙肝攜帶狀態(tài)的腎虛本質(zhì),固補腎精,可鼓邪外出;葉下珠性苦寒,具清熱解毒利濕之效,黃芪、白術(shù)、茯苓、豬苓,健脾化濕,俱為臣藥;枳殼、丹參、三七、郁金行氣活血化瘀,共為佐藥;枸杞子為使藥,引諸藥入肝血。全方組成針對慢性乙肝病毒攜帶的核心病機,君臣佐使配伍合理,先后天并補,虛實兼治,合清、補、活為一體,共奏健脾補腎、清熱解毒、活血利濕之功。本研究結(jié)果表明,治療后補腎健脾膠囊組的血清HBVDNA定量下降水平中位數(shù)為3.4log10copies/mL,而對照組為0.1log10copies/mL,兩者比較,有顯著性差異(P<0.01)。其中補腎健脾膠囊組中有13例(21.7%)血清HBVDNA水平下降至3log10copies/mL以下,而安慰劑對照組患者中僅觀察到1例(3.3%),兩組結(jié)果比較差異顯著(P<0.01)。在HBeAg陰轉(zhuǎn)方面,補腎健脾膠囊組亦明顯優(yōu)于對照組(P<0.05),其中補腎健脾膠囊組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率為20%(12/60),而對照組為3.3%(1/30)。補腎健脾膠囊組有9例發(fā)生血清HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換,而對照組無1例發(fā)生血清HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換