肝癌治療與索拉非尼的市場分析

肝癌治療與索拉非尼的市場分析一、肝癌的發(fā)病狀況原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，占居惡性腫瘤的第5位，每年全球近50萬新發(fā)病人，高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和中國。肝癌的臨床特點：由于起病無明顯癥狀，往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎(chǔ)，進(jìn)展迅速，因此初期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時已經(jīng)到達(dá)中晚期，僅10%-15%具有根治性手術(shù)的機會。不能手術(shù)的晚期肝癌預(yù)后很差,自癥狀發(fā)作后單純支持性治療的中位生存期僅3～4個月左右。我國是肝癌大國，肝癌的發(fā)病率和死亡率均超過全球的二分之一。據(jù)記錄，中國肝癌發(fā)病30.6萬．死亡30.0萬，分別占全世界的54.26％和54.64％；我國肝癌的發(fā)病率仍呈增長之勢。，中國內(nèi)地新發(fā)肝癌41.8萬例，死亡38萬例。由于我國是乙肝大國，乙肝病毒攜帶者在1億人左右，其中約有20%轉(zhuǎn)化為乙肝患者，我國的乙肝患者人數(shù)在-3000萬人。如此龐大的乙肝人群都是肝癌患者的后備軍，使得我國成為全球肝癌患者最多的國家。肝癌的治療及用藥肝癌的治療措施重要有初期的手術(shù)治療和中晚期的放化治療。初期治療是改善肝癌預(yù)后的最重要原因。初期肝癌應(yīng)盡量采用手術(shù)切除，預(yù)后好，且有望治愈。初期肝癌患者實行手術(shù)根治性治療后，患者的5年生存率高于其他治療措施。肝移植一直以來是初期肝癌治療最佳的措施之一，但由于肝源缺乏，多數(shù)患者在等待肝移植的時間內(nèi)腫瘤進(jìn)展，失去移植機會。由于肝癌屬于初期癥狀不明顯，不易發(fā)現(xiàn)的疾病，發(fā)現(xiàn)時往往已到中晚期，錯過了手術(shù)或移植的時機，只能采用放化療或放化療縮小病灶后再進(jìn)行手術(shù)切除。但在實際中，真正采用手術(shù)切除的患者僅10-30%，并且術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍在70%以上。藥物治療方面，目前首推的是采用“肝動脈栓塞（TACE）+化療藥物”的組合療法。即用超液化碘油栓塞腫瘤的末梢血管,并停留在對應(yīng)的血管內(nèi),形成持久的栓塞作用,使腫瘤細(xì)胞因缺血壞死。同步加入鉑類(如順鉑、奧沙利鉑)、蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素、吡柔比星）等腫瘤化療藥。不過，因中晚期肝癌患者往往合并有肝硬化、腹水、電解質(zhì)失衡、肝臟功能不全等，口服或注射等全身治療措施對肝癌的療效均不明顯?？傊?，肝癌治療是目前醫(yī)藥領(lǐng)域需面對的強力挑戰(zhàn)之一，肝癌迄今尚還處在一種嚴(yán)重缺乏有效治療藥物的尷尬境地，不能手術(shù)而只能進(jìn)行藥物治療的肝癌患者自癥狀發(fā)作后的平均存活時間只有3～4個月，發(fā)展中國家所有肝癌病例的平均5年存活率僅為5%左右。此前，美國FDA和歐盟各國沒有正式同意過一種藥物用于治療肝癌。正由于肝癌缺乏有效控制措施，肝癌患者的預(yù)后極差。因此，對肝癌有一定治療效果的藥物有著很好的市場機會。三索拉非尼的藥理特點索拉非尼是由拜耳企業(yè)開發(fā)的肝癌治療藥，是目前唯一被同意用于治療肝癌的藥物。10月起相繼在歐美日上市該適應(yīng)證。在此之前，該藥還于獲批上市了腎癌的適應(yīng)證。11月22日，美國FDA又同意索拉非尼用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）分化型甲狀腺癌。索拉菲尼是一種口服的多激酶克制劑，同步影響腫瘤細(xì)胞信號系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng)。它有如下兩方面的作用：一是克制Raf-1激酶活化，阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路；該通路的異常與腫瘤的發(fā)生親密有關(guān)。該通路一旦被持續(xù)激活，則腫瘤細(xì)胞增殖失控、凋亡受阻。二是靶向克制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性的生長因子受體(PDGFR)的酪氨酸激酶，發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)。索拉非尼在這兩方面的作用對肝癌的治療具有很強的針對性。研究表明，Raf/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路在肝癌細(xì)胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用。腫瘤ERK因子在93%的原發(fā)性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過體現(xiàn)。另首先，肝癌是高血供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明VEGF在肝癌的進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。而索拉非尼既克制Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而直接克制了肝癌的生長，又通過克制VEGFR和PDGFR，,從而克制肝癌細(xì)胞新生血管的生成，切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而到達(dá)克制腫瘤生長的目的。從臨床療效看，索拉非尼是迄今為止唯一被證明可明顯延長晚期肝癌患者總生存期的藥物。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了肝癌治療的靶向治療新時代，給晚期肝癌的全身治療帶來了新的但愿。并且在未來較長時間內(nèi)，索拉非尼將仍然是為數(shù)不多的口服靶向肝癌治療藥。由于目前在研的肝癌靶向治療藥中，已獲批上市的舒尼替尼雖然在腎癌治療中取到了很好的療效，但對肝癌的療效卻不如索拉非尼；而處在臨床研究階段的

brivanib、linifanib

在III期臨床試驗中，因抗肝癌療效未能超越索拉非尼而宣布失敗。四、索拉非尼的臨床試驗成果為驗證索拉非尼對于晚期肝癌的療效，拜耳企業(yè)針對歐美和亞洲晚期肝癌患者（即不符合外科手術(shù)治療原則或局部治療后病情惡化的患者），分別開展了SHARP研究和ORIENTAL研究，它們均是符合循證醫(yī)學(xué)規(guī)定的臨床研究設(shè)計的國際多中心、隨機、對照的Ⅲ期臨床研究。SHARP研究納入歐美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌為主，而Oriental研究是在亞太地區(qū)開展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者為研究對象。兩項研究成果一致表明，不一樣種族、地區(qū)的HCC患者接受索拉非尼治療均有明顯的臨床收益，體目前生存改善、疾病控制率提高、生存期延長、到疾病進(jìn)展時間延長。兩個臨床試驗的成果如下表所示。研究名稱人群病因索拉組比對照組的生存改善率疾病控制率至疾病進(jìn)展時間中位總生存期SHARP研究歐美人群丙肝為主44％43％VS32％5.5個月VS2.8個月lO.7個月VS7.9個月。Oriental研究亞太人群乙肝為主47％35％VS16％2.8個月VS1.4個月6.5個月VS4.2個月。（注：索拉組為400mg/天，對照組為安慰劑）對中晚期肝癌患者來說，單一治療很難完全控制疾病進(jìn)展，聯(lián)合治療是目前提高療效的重要措施。針對索拉非尼，也做過某些TACE+索拉非尼的臨床試驗。一項“TACE+索拉非尼”的肝癌多中心臨床試驗（START）的中國

區(qū)亞組分析成果，患者使用碘油+阿霉素

行介入治療，每

6~8

周治療

1

次；在初次介入后開始口服索拉非尼治療，成果腫瘤進(jìn)展的中位時間是

10.6

個月，中位生存時間

為

16.5

個月。一項索拉非尼聯(lián)合

TACE、放射治療的

Ⅱ期臨床試驗表明，肝癌患者采用先

TACE，后放射治療，再序貫應(yīng)用索拉非尼的治療，1

年總生存率為

88%，而毒副作用并不嚴(yán)重，患者可以耐受。這些成果展示了索拉非尼與TACE、放射治療的聯(lián)合治療優(yōu)勢和良好前景。不過怎樣進(jìn)行聯(lián)合，以到達(dá)最佳組合方式，還需要此后不停的臨床實踐來探索。索拉非尼雖同步還被同意用于治療腎癌和甲狀腺癌，但該藥在腎癌治療方面沒有優(yōu)勢（療效不如舒尼替尼和阿昔替尼），并且國內(nèi)腎癌患者人數(shù)只有肝癌的1/10。甲狀腺癌的患者人數(shù)則更少，因此索拉非尼的重要市場還是在肝癌的治療領(lǐng)域。四、索拉非尼的市場分析1國際市場索拉非尼上市后，銷量逐年上升。據(jù)IMS的數(shù)據(jù)，該藥的全球銷售額從的4586萬美元，增長到6.05億美元。專家估計，到可到達(dá)銷售峰值8-10億美元。2國內(nèi)市場在國內(nèi)，索拉非尼的銷售在上市前幾年保持著逐年穩(wěn)步上升的態(tài)勢。全國樣本醫(yī)院的購藥金額從的1.19億，抵到達(dá)1.9億元，年均增長13.5%。但到又明顯下滑至1.47億元。由于索拉非尼仍處在專利保護(hù)期內(nèi)（專利于1月到期），由原研拜耳企業(yè)獨家供貨，其200mg/片的價格穩(wěn)定在400元/片左右的價格水平。全國樣本醫(yī)院對索拉非尼的購藥數(shù)量基本與購藥金額同步漲跌。樣本醫(yī)院的購藥數(shù)量從的29萬片，抵到達(dá)48萬片，年均增長也是13.5%。也呈明顯下滑至37萬片。作為新藥，索拉非尼在國內(nèi)市場的銷量增速并不快，其銷售數(shù)量也不大，到甚至出現(xiàn)明顯下滑，也許有如下幾種原因：（1）價位太高，且未入醫(yī)保。該藥一天兩片，費用在800元以上，一種月的服藥費用超過2萬月，患者經(jīng)濟承擔(dān)過重，并且該藥未進(jìn)入國家或地方醫(yī)保，完全由患者承擔(dān)費用。而伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等其他多種口服靶向藥均進(jìn)入了部分地方醫(yī)保。（2）有產(chǎn)自印度等地的低價仿制品通過地下途徑在國內(nèi)銷售，其價格只有原研藥的10%，侵蝕了部分市場份額。但這畢竟是非法渠道，無論是穩(wěn)定的供應(yīng)，還是質(zhì)量和安全都得不到保障，增長了患者的用藥風(fēng)險。國內(nèi)已經(jīng)有江蘇豪森、齊魯制藥、石藥等多家企業(yè)申報了該品種的仿制，展望未來，假如有國產(chǎn)仿制藥上市后，將打破原研獨家的價格壟斷，大幅減少患者