肝癌治療與索拉非尼的市場(chǎng)分析

肝癌治療與索拉非尼的市場(chǎng)分析一、肝癌的發(fā)病狀況原發(fā)性肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤，占居惡性腫瘤的第5位，每年全球近50萬新發(fā)病人，高發(fā)于非洲東南部、地中海沿岸、東南亞和中國。肝癌的臨床特點(diǎn)：由于起病無明顯癥狀，往往具有病毒性肝炎和肝硬變基礎(chǔ)，進(jìn)展迅速，因此初期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)到達(dá)中晚期，僅10%-15%具有根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。不能手術(shù)的晚期肝癌預(yù)后很差,自癥狀發(fā)作后單純支持性治療的中位生存期僅3～4個(gè)月左右。我國是肝癌大國，肝癌的發(fā)病率和死亡率均超過全球的二分之一。據(jù)記錄，中國肝癌發(fā)病30.6萬．死亡30.0萬，分別占全世界的54.26％和54.64％；我國肝癌的發(fā)病率仍呈增長(zhǎng)之勢(shì)。，中國內(nèi)地新發(fā)肝癌41.8萬例，死亡38萬例。由于我國是乙肝大國，乙肝病毒攜帶者在1億人左右，其中約有20%轉(zhuǎn)化為乙肝患者，我國的乙肝患者人數(shù)在-3000萬人。如此龐大的乙肝人群都是肝癌患者的后備軍，使得我國成為全球肝癌患者最多的國家。肝癌的治療及用藥肝癌的治療措施重要有初期的手術(shù)治療和中晚期的放化治療。初期治療是改善肝癌預(yù)后的最重要原因。初期肝癌應(yīng)盡量采用手術(shù)切除，預(yù)后好，且有望治愈。初期肝癌患者實(shí)行手術(shù)根治性治療后，患者的5年生存率高于其他治療措施。肝移植一直以來是初期肝癌治療最佳的措施之一，但由于肝源缺乏，多數(shù)患者在等待肝移植的時(shí)間內(nèi)腫瘤進(jìn)展，失去移植機(jī)會(huì)。由于肝癌屬于初期癥狀不明顯，不易發(fā)現(xiàn)的疾病，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已到中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)或移植的時(shí)機(jī)，只能采用放化療或放化療縮小病灶后再進(jìn)行手術(shù)切除。但在實(shí)際中，真正采用手術(shù)切除的患者僅10-30%，并且術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍在70%以上。藥物治療方面，目前首推的是采用“肝動(dòng)脈栓塞（TACE）+化療藥物”的組合療法。即用超液化碘油栓塞腫瘤的末梢血管,并停留在對(duì)應(yīng)的血管內(nèi),形成持久的栓塞作用,使腫瘤細(xì)胞因缺血壞死。同步加入鉑類(如順鉑、奧沙利鉑)、蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素、吡柔比星）等腫瘤化療藥。不過，因中晚期肝癌患者往往合并有肝硬化、腹水、電解質(zhì)失衡、肝臟功能不全等，口服或注射等全身治療措施對(duì)肝癌的療效均不明顯?？傊?，肝癌治療是目前醫(yī)藥領(lǐng)域需面對(duì)的強(qiáng)力挑戰(zhàn)之一，肝癌迄今尚還處在一種嚴(yán)重缺乏有效治療藥物的尷尬境地，不能手術(shù)而只能進(jìn)行藥物治療的肝癌患者自癥狀發(fā)作后的平均存活時(shí)間只有3～4個(gè)月，發(fā)展中國家所有肝癌病例的平均5年存活率僅為5%左右。此前，美國FDA和歐盟各國沒有正式同意過一種藥物用于治療肝癌。正由于肝癌缺乏有效控制措施，肝癌患者的預(yù)后極差。因此，對(duì)肝癌有一定治療效果的藥物有著很好的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。三索拉非尼的藥理特點(diǎn)索拉非尼是由拜耳企業(yè)開發(fā)的肝癌治療藥，是目前唯一被同意用于治療肝癌的藥物。10月起相繼在歐美日上市該適應(yīng)證。在此之前，該藥還于獲批上市了腎癌的適應(yīng)證。11月22日，美國FDA又同意索拉非尼用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）分化型甲狀腺癌。索拉菲尼是一種口服的多激酶克制劑，同步影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng)。它有如下兩方面的作用：一是克制Raf-1激酶活化，阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路；該通路的異常與腫瘤的發(fā)生親密有關(guān)。該通路一旦被持續(xù)激活，則腫瘤細(xì)胞增殖失控、凋亡受阻。二是靶向克制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和血小板源性的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)的酪氨酸激酶，發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)。索拉非尼在這兩方面的作用對(duì)肝癌的治療具有很強(qiáng)的針對(duì)性。研究表明，Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路在肝癌細(xì)胞的生存和增殖中發(fā)揮了重要的作用。腫瘤ERK因子在93%的原發(fā)性肝癌患者和53%的肝硬化患者中呈激活狀態(tài)和過體現(xiàn)。另首先，肝癌是高血供的富血管腫瘤，已經(jīng)證明VEGF在肝癌的進(jìn)展和血管生成中發(fā)揮了重要的作用。而索拉非尼既克制Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而直接克制了肝癌的生長(zhǎng)，又通過克制VEGFR和PDGFR，,從而克制肝癌細(xì)胞新生血管的生成，切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而到達(dá)克制腫瘤生長(zhǎng)的目的。從臨床療效看，索拉非尼是迄今為止唯一被證明可明顯延長(zhǎng)晚期肝癌患者總生存期的藥物。它的出現(xiàn)開創(chuàng)了肝癌治療的靶向治療新時(shí)代，給晚期肝癌的全身治療帶來了新的但愿。并且在未來較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，索拉非尼將仍然是為數(shù)不多的口服靶向肝癌治療藥。由于目前在研的肝癌靶向治療藥中，已獲批上市的舒尼替尼雖然在腎癌治療中取到了很好的療效，但對(duì)肝癌的療效卻不如索拉非尼；而處在臨床研究階段的

brivanib、linifanib

在III期臨床試驗(yàn)中，因抗肝癌療效未能超越索拉非尼而宣布失敗。四、索拉非尼的臨床試驗(yàn)成果為驗(yàn)證索拉非尼對(duì)于晚期肝癌的療效，拜耳企業(yè)針對(duì)歐美和亞洲晚期肝癌患者（即不符合外科手術(shù)治療原則或局部治療后病情惡化的患者），分別開展了SHARP研究和ORIENTAL研究，它們均是符合循證醫(yī)學(xué)規(guī)定的臨床研究設(shè)計(jì)的國際多中心、隨機(jī)、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究。SHARP研究納入歐美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌為主，而Oriental研究是在亞太地區(qū)開展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者為研究對(duì)象。兩項(xiàng)研究成果一致表明，不一樣種族、地區(qū)的HCC患者接受索拉非尼治療均有明顯的臨床收益，體目前生存改善、疾病控制率提高、生存期延長(zhǎng)、到疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)。兩個(gè)臨床試驗(yàn)的成果如下表所示。研究名稱人群病因索拉組比對(duì)照組的生存改善率疾病控制率至疾病進(jìn)展時(shí)間中位總生存期SHARP研究歐美人群丙肝為主44％43％VS32％5.5個(gè)月VS2.8個(gè)月lO.7個(gè)月VS7.9個(gè)月。Oriental研究亞太人群乙肝為主47％35％VS16％2.8個(gè)月VS1.4個(gè)月6.5個(gè)月VS4.2個(gè)月。（注：索拉組為400mg/天，對(duì)照組為安慰劑）對(duì)中晚期肝癌患者來說，單一治療很難完全控制疾病進(jìn)展，聯(lián)合治療是目前提高療效的重要措施。針對(duì)索拉非尼，也做過某些TACE+索拉非尼的臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)“TACE+索拉非尼”的肝癌多中心臨床試驗(yàn)（START）的中國

區(qū)亞組分析成果，患者使用碘油+阿霉素

行介入治療，每

6~8

周治療

1

次；在初次介入后開始口服索拉非尼治療，成果腫瘤進(jìn)展的中位時(shí)間是

10.6

個(gè)月，中位生存時(shí)間

為

16.5

個(gè)月。一項(xiàng)索拉非尼聯(lián)合

TACE、放射治療的

Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，肝癌患者采用先

TACE，后放射治療，再序貫應(yīng)用索拉非尼的治療，1

年總生存率為

88%，而毒副作用并不嚴(yán)重，患者可以耐受。這些成果展示了索拉非尼與TACE、放射治療的聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)和良好前景。不過怎樣進(jìn)行聯(lián)合，以到達(dá)最佳組合方式，還需要此后不停的臨床實(shí)踐來探索。索拉非尼雖同步還被同意用于治療腎癌和甲狀腺癌，但該藥在腎癌治療方面沒有優(yōu)勢(shì)（療效不如舒尼替尼和阿昔替尼），并且國內(nèi)腎癌患者人數(shù)只有肝癌的1/10。甲狀腺癌的患者人數(shù)則更少，因此索拉非尼的重要市場(chǎng)還是在肝癌的治療領(lǐng)域。四、索拉非尼的市場(chǎng)分析1國際市場(chǎng)索拉非尼上市后，銷量逐年上升。據(jù)IMS的數(shù)據(jù)，該藥的全球銷售額從的4586萬美元，增長(zhǎng)到6.05億美元。專家估計(jì)，到可到達(dá)銷售峰值8-10億美元。2國內(nèi)市場(chǎng)在國內(nèi)，索拉非尼的銷售在上市前幾年保持著逐年穩(wěn)步上升的態(tài)勢(shì)。全國樣本醫(yī)院的購藥金額從的1.19億，抵到達(dá)1.9億元，年均增長(zhǎng)13.5%。但到又明顯下滑至1.47億元。由于索拉非尼仍處在專利保護(hù)期內(nèi)（專利于1月到期），由原研拜耳企業(yè)獨(dú)家供貨，其200mg/片的價(jià)格穩(wěn)定在400元/片左右的價(jià)格水平。全國樣本醫(yī)院對(duì)索拉非尼的購藥數(shù)量基本與購藥金額同步漲跌。樣本醫(yī)院的購藥數(shù)量從的29萬片，抵到達(dá)48萬片，年均增長(zhǎng)也是13.5%。也呈明顯下滑至37萬片。作為新藥，索拉非尼在國內(nèi)市場(chǎng)的銷量增速并不快，其銷售數(shù)量也不大，到甚至出現(xiàn)明顯下滑，也許有如下幾種原因：（1）價(jià)位太高，且未入醫(yī)保。該藥一天兩片，費(fèi)用在800元以上，一種月的服藥費(fèi)用超過2萬月，患者經(jīng)濟(jì)承擔(dān)過重，并且該藥未進(jìn)入國家或地方醫(yī)保，完全由患者承擔(dān)費(fèi)用。而伊馬替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等其他多種口服靶向藥均進(jìn)入了部分地方醫(yī)保。（2）有產(chǎn)自印度等地的低價(jià)仿制品通過地下途徑在國內(nèi)銷售，其價(jià)格只有原研藥的10%，侵蝕了部分市場(chǎng)份額。但這畢竟是非法渠道，無論是穩(wěn)定的供應(yīng)，還是質(zhì)量和安全都得不到保障，增長(zhǎng)了患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)已經(jīng)有江蘇豪森、齊魯制藥、石藥等多家企業(yè)申報(bào)了該品種的仿制，展望未來，假如有國產(chǎn)仿制藥上市后，將打破原研獨(dú)家的價(jià)格壟斷，大幅減少患者