抑郁癥情感性障礙的遺傳機制研究進展

抑郁癥情感性障礙的遺傳機制研究進展

抑郁是一種主要表現(xiàn)為抑郁心理的疾病，不能直接導(dǎo)致身體的直接傷害。目前,發(fā)達國家的抑郁癥是15種主要致殘原因之一。數(shù)據(jù)表明,美國每年約有1100萬人患臨床抑郁癥,臨床抑郁癥患者的自殺率為10%～15%,受此癥的影響,每年大約損失200億美元。國內(nèi)調(diào)查資料顯示,抑郁癥的自殺率比一般人群約高20倍。預(yù)測到2020年,抑郁癥將成為僅次于癌癥的人類第二大致殘因素。心身醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)心理學(xué)、精神病學(xué)新近研究資料表明,典型的心身疾病——抑郁癥的患病率已超過心腦血管疾病和腫瘤,躍居發(fā)達國家的第一位。因此,分析抑郁癥的研究現(xiàn)狀,探討將來抑郁癥的研究目標(biāo),深入研究抑郁癥的防治,對人類社會及家庭有重大意義。1國內(nèi)外研究現(xiàn)狀1.1青少年抑郁癥早期腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)抑郁癥病因復(fù)雜,與遺傳、生物化學(xué)、社會、心理、文化等多種因素有關(guān)。有關(guān)抑郁癥情感性障礙的遺傳方式研究國外已屢有報道。較為一致的觀點是:(1)有較高的家族聚集現(xiàn)象;(2)多基因遺傳。有學(xué)者研究認(rèn)為情感性障礙具有多基因遺傳的特點,而遺傳效應(yīng)在單相抑郁癥的發(fā)病中起重要作用。英國愛丁堡醫(yī)院和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)研究理事會(MRC)研究人員發(fā)現(xiàn)并鑒定了與抑郁相關(guān)的基因,這種基因為5-羥色胺傳輸體蛋白內(nèi)多態(tài)性編碼,推測它導(dǎo)致約10%受此病影響的患者對抑郁癥產(chǎn)生易感性。神經(jīng)生化學(xué)研究表明,抑郁癥發(fā)病機制較為復(fù)雜,其發(fā)生可能與腦內(nèi)單胺類神經(jīng)功能失衡有關(guān)。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)等。抑郁癥的5-HT假說是抑郁癥生化機理中較公認(rèn)的假說,認(rèn)為5-HT的缺乏可能導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病傾向,或具備發(fā)病的可能。其它還有NE低下學(xué)說、DA低下假說等。認(rèn)為NE、DA在抑郁癥患者血及腦脊液中含量降低。乙酰膽堿能增強、神經(jīng)內(nèi)分泌功能異常、細胞因子的免疫炎癥反應(yīng)、低膽固醇血癥及谷氨酸、γ-羥丁酸異常等均與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。1.2抑郁癥狀的臨床表現(xiàn)為抑郁發(fā)生從病理角度來看,抑郁情緒可使機體神經(jīng)、內(nèi)分泌機能發(fā)生紊亂,從而破壞人體內(nèi)環(huán)境的平衡,導(dǎo)致各種疾病。據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心研究人員的研究報告,抑郁癥患者比正常人更易患中風(fēng)。抑郁癥不僅是導(dǎo)致心血管疾病的危險原因,而且是心肌梗死患者死亡的危險因素。抑郁可以因為不良的生活習(xí)慣,如飲食、活動減少、吸煙、飲酒等而導(dǎo)致心血管病,也包括影響一些生物學(xué)因素,作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)和提高血小板的粘性等。另一方面,多種疾病也可導(dǎo)致抑郁癥。當(dāng)人的情緒發(fā)生變化時,身體可能出現(xiàn)消化和分泌機能亢進,產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、便秘或腹瀉等癥狀?；A(chǔ)實驗研究證實,人們情緒愉快時,胃黏膜分泌及血管充盈增加,胃壁運動增強;而當(dāng)人悲傷沮喪時,胃黏膜分泌下降,血管不充盈,胃壁運動減弱。許多患者經(jīng)歷軀體疾病的折磨,尤其懼怕疾病漫長的病程所帶來的痛苦,往往心情緊張不快,情緒低落,總懷疑自己患上了不治之癥。此時人的性格、興趣發(fā)生了改變,無法擺脫情緒和情感痛苦,可發(fā)生孤獨、悲觀、活動減少、食欲下降、睡眠障礙等抑郁癥狀。由此可見,在人類健康旅程中,軀體疾病同樣可能是抑郁發(fā)生的心理誘因,最終促發(fā)抑郁癥。若軀體疾病伴發(fā)抑郁更使癥狀加重和復(fù)雜化,影響軀體疾病的康復(fù)。不論抑郁促發(fā)軀體疾病,還是軀體疾病誘發(fā)抑郁癥,二者都扮演了“因”和“果”的角色。1.3抑郁癥中醫(yī)辨證分型西醫(yī)診斷方面,美國精神病學(xué)會1952年制定《診斷與統(tǒng)計手冊·精神障礙》第1版(DSM-Ⅰ),至1994年推出第4版(DSM-Ⅳ),是目前歐美國家常用版。中華醫(yī)學(xué)會精神科學(xué)會1991年推出《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第2版,1994年推出第2版修訂版,2001年推出第3版(CCMD-3),是目前國內(nèi)常用版。也有用國際疾病分類第10版(ICD-10)者。抑郁量表有老年抑郁量表(GDS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)等評定工具。中醫(yī)診斷按照1981年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會精神衛(wèi)生專業(yè)委員會制定的“精神疾病中醫(yī)辨證分型診斷標(biāo)準(zhǔn)”執(zhí)行。抑郁癥中醫(yī)辨證分型方法有多種。按臟腑辨證分型有:肝氣郁結(jié)、肝郁痰阻、肝郁血瘀、肝郁脾虛、肝膽氣虛、肝腎陰虛、心脾兩虛、脾腎陽虛、心肺陰虛、痰火郁膽等證;按氣血陰陽辨證分型有:氣機郁滯、氣郁化火、氣滯痰阻、氣滯血瘀、氣血兩虛、陰虛內(nèi)熱、陽氣不足、氣陰兩虛等證型。有人為調(diào)查抑郁癥常見中醫(yī)證候類型,編制抑郁癥常見中醫(yī)證候類型專家問卷,向全國范圍內(nèi)選出的102位專家發(fā)放問卷調(diào)查,50%以上的專家認(rèn)為:肝郁氣滯、肝郁痰阻、肝郁血瘀、肝郁脾虛、心脾兩虛證是抑郁癥的備選常見證型。有人對1977例抑郁癥患者中醫(yī)不同證候構(gòu)成比分析,結(jié)果抑郁癥證型多達12種,按構(gòu)成比大小,認(rèn)為肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝郁痰阻、心脾兩虛是抑郁癥的常見證型。1.4中醫(yī)辨志丸、金針菇治瀉中醫(yī)治療方法多樣。第一,辨證論治。根據(jù)證型不同,中醫(yī)治療方法多樣。根據(jù)不同的病因病機,施以不同治療方法。從肝論治有小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯;從肝脾論治有消遙散、半夏厚樸湯;心脾兩虛者予小建中湯、六君子湯、歸脾湯、甘麥大棗湯;心肺陰虛者予百合地黃湯;陰虛火旺者予黃連阿膠湯;痰火郁阻者予黃連溫膽湯;心腎陰虛者予天王補心丹;脾腎陽虛者予右歸丸;肝郁血瘀者予血府逐瘀湯;肝膽氣虛者予安神定志丸;肝腎陰虛者予一貫煎等。第二,針灸治療。常用穴有印堂、內(nèi)關(guān)、足三里、關(guān)元、三陰交、百會、神庭、大椎、膻中、巨闕等。第三,心理治療?！鹅`樞·師傳》中記載道:“人之情,莫不惡死而樂生,告之以其敗,語之以其善,導(dǎo)之以其便,開之以其所苦,雖有無道之人,惡有不聽者乎?”因此,在辨證論治的同時,要注重“告”、“語”、“導(dǎo)”、“開”,進行心理治療。1.5抗抑郁藥氯丙米嗪對主神經(jīng)損傷的影響研究表明,中醫(yī)肝臟證候中抑郁、默默不語、焦躁不安、煩躁易怒等情志癥狀與腎上腺素增多密切相關(guān)。一次性小劑量皮下注射腎上腺素,連續(xù)多次給藥,模擬較長時間情感不舒、憂思焦慮、精神抑郁的狀態(tài),制作肝郁氣滯進而導(dǎo)致血瘀的大鼠模型,并用川芎治療,證明該模型的成立,說明遵從中醫(yī)病因病機結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理生理的理論,制造病證結(jié)合的動物模型是可行的。為探討抑郁癥的發(fā)病機制和篩選抗抑郁的藥物,到目前為止建立動物模型已有幾十種,其中,模擬人類情感性疾病的模型,其可靠性受到學(xué)者們的關(guān)注。用束縛方法限制動物活動使之長期處于應(yīng)激或激惹狀態(tài),不同程度地表現(xiàn)出情感活動異常,這反映了動物具有類似人類抑郁癥患者表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如抑郁、焦慮、淡漠等。肝主疏泄,暢通氣血,調(diào)節(jié)情志,肝喜條達。如用弱束縛方法限制動物的活動,造成其長期情志不遂,氣機不暢,情志所傷,必造成肝氣郁結(jié),發(fā)為抑郁。重復(fù)弱束縛應(yīng)激(RMSR)制作的抑郁癥模型大鼠變得激惹,攻擊性強,對新異環(huán)境刺激反應(yīng)淡漠,單個快動眼睡眠平均時間比正常對照組明顯延長,有類似抑郁癥的行為變化?？挂钟羲幝缺奏嚎捎行б种苿游锏哪承┬袨楫惓：退吒淖?。動物實驗結(jié)果表明,抗抑郁藥能提高抑郁癥模型動物下丘腦、海馬和紋狀體、大腦皮層等處5-HT、NE、DA的含量,改善癥狀。1.6治療抑郁癥的研究方法抑郁癥的診斷尚處于癥狀推斷階段,無客觀的理化檢查診斷指標(biāo)。西藥治療抑郁癥改善患者的癥狀是十分有效的,但卻不能預(yù)防其復(fù)發(fā)。而且,雖然抗抑郁藥物不具成癮性,但抗抑郁藥物的不良反應(yīng)是一個嚴(yán)重的問題,幾乎所有的抗抑郁藥物都有不良反應(yīng),長期服用對腸胃道和肝臟也有一定損害,從而導(dǎo)致難以堅持服藥的問題,更會影響患者的工作能力和生活質(zhì)量。雌激素治療抑郁癥的研究給生殖腺激素疾病造成的情感障礙研究指明了方向,雌激素具有多種神經(jīng)調(diào)節(jié)功能,包括直接作用和遞質(zhì)調(diào)節(jié),雌激素可能在某時起抗抑郁作用,但有時會使抑郁癥狀加重。目前,研究方法上的不完善限制了它的使用范圍,有待進一步深入研究。中醫(yī)學(xué)有關(guān)精神情志病方面的論述尚未形成一套完整的研究規(guī)范,因而局限和影響了中醫(yī)在精神情志病領(lǐng)域里更深入的認(rèn)識和研究。治療尚缺乏行之有效的藥物?；A(chǔ)研究方面,由于缺乏病證結(jié)合的動物模型,使中醫(yī)藥臨床優(yōu)勢的基礎(chǔ)研究受到限制,辨證施治沒有病理生理學(xué)、神經(jīng)生化學(xué)方面的依據(jù),也不能為臨床診斷及辨證提供客觀指標(biāo)。而且,沒有證據(jù)能說明動物情感方面的變化與人類抑郁癥中醫(yī)證型相吻合。臨床研究由于取樣的限制,對抑郁癥生化指標(biāo)多以觀察血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)為主。抑郁癥患者血漿各神經(jīng)遞質(zhì)水平的高低,對于治療的反應(yīng)各研究報道結(jié)果不一。中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平與血漿中各種生化指標(biāo)是否相關(guān)、前者與中醫(yī)臨床的辨證分型是否相關(guān)、能否為辨證分型提供依據(jù),是一個值得探索的問題。2未來研究的目標(biāo)2.1郁癥治療的一般經(jīng)驗通過對現(xiàn)有名老中醫(yī)病歷資料系統(tǒng)整理,發(fā)現(xiàn)和挖掘出著名老中醫(yī)對抑郁癥獨到的診病思路、辨證要點、分型方法、治療特色、用藥規(guī)律等寶貴經(jīng)驗。通過檢索、整理文獻資料,對抑郁癥中醫(yī)辨證分型、臨床用藥規(guī)律進行總結(jié)提煉,篩選抑郁癥有效方藥,歸納完善抑郁癥方證診斷。2.2青少年抑郁癥患者治療與臨床中醫(yī)治療抑郁癥的關(guān)系在總結(jié)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上,進行文獻回顧、臨床流行病學(xué)調(diào)查,總結(jié)提煉抑郁癥疾病發(fā)展規(guī)律與證候演變規(guī)律關(guān)系,從而探討抑郁癥病證關(guān)系,為臨床中醫(yī)治療抑郁癥提供理論與經(jīng)驗基礎(chǔ)。2.3抑郁癥狀的分類老年抑郁癥發(fā)病特點為:由于多種疾病在身,或社會家庭關(guān)系變化,及對各種變化的不適應(yīng),情緒、行為發(fā)生改變,逐漸出現(xiàn)抑郁狀態(tài),從而發(fā)展為抑郁癥,且程度逐漸加重。針對該特點,以中醫(yī)情志病理論為基礎(chǔ),對老年抑郁癥按中醫(yī)疾病特點進行分期定位,對早期出現(xiàn)抑郁癥狀而未達到西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的老年患者用中醫(yī)辨證論治進行干預(yù),阻斷其發(fā)展,從而逆轉(zhuǎn)不良進展,即中醫(yī)“扭轉(zhuǎn)截斷”法,初步確立抑郁癥早期預(yù)防措施,降低抑郁癥發(fā)病率及延緩抑郁癥進一步發(fā)展。2.4治療抑郁癥患者腦功能檢測指標(biāo)在臨床診療中,應(yīng)用先進診斷技術(shù)為抑郁癥診斷、中醫(yī)證候分型及療效評價提供重要參考指標(biāo)。目前抑郁癥的診斷仍處于癥狀的推論狀態(tài),沒有客觀明確的量化指標(biāo)。腦功能檢測技術(shù)(SET)是目前最先進的可以檢測抑郁癥患者腦中神經(jīng)遞質(zhì)分布變化的一項技術(shù)指標(biāo)。因此,開展腦電超慢漲落分析系統(tǒng),對患者腦內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)以及血液中DA、NE、5-HT、羥自由基、γ-羥丁酸等進行檢測分析,為抑郁癥的診斷提供客觀依據(jù),是今后應(yīng)開展的工作。將SET腦功能分析系統(tǒng)運用于中醫(yī)各證型患者中,制定抑郁癥的SET腦功能客觀圖譜,并檢測出腦神經(jīng)遞質(zhì)的變化,對各證型抑郁癥患者腦功能的特異性變化進行觀察,從而找出其特征性的指標(biāo),為中醫(yī)辨證論治抑郁癥療效提供有力證據(jù),并為辨證治療抑郁癥的作用機理、作用部位、作用靶點提供依據(jù)。同時,對以上抑郁癥患者血液DA、NE、5-HT、羥自由基、γ-羥丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)進行檢測,分析腦及血液中神經(jīng)遞質(zhì)各證型特異性區(qū)別,為抑郁癥的辨證分型診斷提供客觀依據(jù)。2.5中醫(yī)分期對抑郁癥診斷的貢獻取中西醫(yī)各自的優(yōu)點,相互補充為用,提高診治效率。對中醫(yī)不同分期的老年抑郁癥患者行SET腦功能,血液DA、NE、5-HT、羥自由基、γ-羥丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)檢測分析,隨著中醫(yī)分期的加重,西醫(yī)理化檢查的變化,觀察患者癥狀、理化檢查與病情發(fā)展的相關(guān)性,說明患者癥狀與理化指標(biāo)對抑郁癥診斷的貢獻度,從而將二者合理結(jié)合,作出更好的分期診斷。治療方面,根據(jù)分期不同,輕、中度患者按照中醫(yī)辨證治療,重度患者對單獨中醫(yī)治療、西醫(yī)治療療效欠佳者,進行中西醫(yī)結(jié)合治療,一方面西藥增強中藥的療效,另一方面中藥減少西藥的不良反應(yīng)并增快西藥的撤減速度,以中藥維持防止復(fù)發(fā),從而起到增效減毒保效作用。2.6合理使用高血壓病模型在實驗研究方面,探索病證結(jié)合的抑郁癥動