醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：第十八章 自身免疫病

第十八章自身免疫病

Chapter18Autoimmunediseases教學(xué)大綱要求：掌握自身免疫和自身免疫病的概念2.熟悉自身免疫病的免疫損傷機(jī)制與典型疾病。3.掌握自身免疫病發(fā)生的相關(guān)因素4.了解自身免疫病的防治原則。

概述（overview）1.免疫耐受（immunetolerance）：是指免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原的特異性無或

微弱應(yīng)答狀態(tài)。特定抗原：自身抗原或非自身抗原。2.自身免疫（autoimmunity）：機(jī)體因某些原因?qū)ψ陨沓煞之a(chǎn)生免疫反應(yīng)。存在一定量的自身反應(yīng)性T細(xì)胞（reactiveTlymphocyte)和自身抗體

(autoantibody);

利于清除衰老變性的自身成分，維持自身免疫穩(wěn)定(immunologicalhomeostasis)?？赡娴?，多見于年長(zhǎng)者。3.自身免疫病(autoimmunediseases,AID):是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。

Dependentongenetic，viralandhormonalfactors；

Featuresofseveretissuedamage；

Clinicalsymptoms；

Protracted(遷延）coursebutusuallyfatal；

Familiarclustering.

第一節(jié)自身免疫病誘發(fā)因素與機(jī)制自身免疫病的確切機(jī)制至今未被闡明，認(rèn)為是多種因素相互和作用導(dǎo)致。一、誘發(fā)自身免疫病的因素一）抗原因素1.免疫隔離部位抗原的釋放:免疫豁免部位（immunologicallyprivilegedsite)：腦、睪丸、眼球、心肌、子宮等，與免疫系統(tǒng)相對(duì)隔離；隱蔽抗原（secludedantigen)或隔離抗原(sequesteredantigen):存在于免疫豁免部位的自身抗原，因外傷、手術(shù)或感染等情況暴露而接觸免疫系統(tǒng)。2.自身抗原的改變生物因素：病原微生物感染，如肺炎支原體改變?nèi)思t細(xì)胞的抗原性，RF因子與類風(fēng)關(guān)；藥物因素：半抗原小分子藥物，如青霉素、頭孢菌素結(jié)合于紅細(xì)胞表面成為完全抗原；理化因素：陽光、紫外線、化學(xué)制劑等。3.分子模擬（molecularmimicry)

病原微生物與人組織或細(xì)胞成分有相同或類似的抗原表位,感染后激發(fā)的免疫應(yīng)答也能攻擊有這些表位的組織或細(xì)胞的現(xiàn)象。EB病毒與髓磷脂堿性蛋白（MBP)—多發(fā)性硬化癥A型溶血性鏈球菌胞壁M蛋白與腎小球基底膜、心瓣膜、心肌間質(zhì)—腎小球腎炎，風(fēng)濕性心臟病柯薩奇病毒與胰島B細(xì)胞—糖尿病肺炎衣原體與冠脈血管—冠狀血管疾病4.表位擴(kuò)散一個(gè)抗原有多個(gè)表位，包括優(yōu)勢(shì)表位和隱蔽表位；優(yōu)勢(shì)表位（dominantepitope)或原發(fā)表位（primaryepitope):抗原分子眾多表位中首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位；隱蔽表位(crypticepitope)或繼發(fā)表位(secondaryepitope)：隱藏于抗原內(nèi)部或密度較低，是抗原分子眾多表位中后續(xù)刺激免疫應(yīng)答的表位；表位擴(kuò)展(epitopespreading)免疫系統(tǒng)先針對(duì)抗原的優(yōu)勢(shì)表位發(fā)生免疫應(yīng)答，如未能及時(shí)清除抗原，可繼續(xù)對(duì)隱蔽表位發(fā)生免疫應(yīng)答。表位擴(kuò)展現(xiàn)象與SLE患者—先出現(xiàn)對(duì)組蛋白H1的免疫應(yīng)答，繼而出現(xiàn)對(duì)DNA的免疫應(yīng)答。二）遺傳因素自身免疫病的易感性與遺傳因素密切相關(guān):家族性，盡管自身免疫病類型不同；單卵孿生患同樣疾病的幾率高（20%）。1.與HLA相關(guān)：1)MHCⅡ類分子與自身抗原肽親和力低，不能有效結(jié)合提呈的自身抗原肽誘導(dǎo)自

身反應(yīng)性T細(xì)胞經(jīng)歷陰性選擇；2)HLA分子能更有效的結(jié)合類似自身抗原的病原體抗原肽，以分子模擬的方式引發(fā)自身免疫?。?.與其他相關(guān)基因1)補(bǔ)體基因缺陷

C1q和/或C4基因缺陷，清除免疫復(fù)合物能力減弱---SLE2)DNA酶基因缺陷

CTLA-4等位基因突變易發(fā)糖尿病、甲狀腺疾病和原發(fā)性膽管硬化。三）其他因素1.性別男性—強(qiáng)直性脊柱炎女性—SLE，RA2.年齡老人—自身免疫病常見兒童--自身免疫病少見3.環(huán)境日光或紫外線—促進(jìn)SLE發(fā)生二、引起免疫耐受異常的機(jī)制1.清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆的異常胸腺或骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷，導(dǎo)致自身反應(yīng)性T和B淋巴細(xì)胞克隆不能被清除。Fas或FasL基因突變使基質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)，導(dǎo)致陰性選擇功能障礙；自身免疫調(diào)節(jié)因子（autoimmuneregulator，AIRE）基因突變或缺失，導(dǎo)致胸腺基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)胸腺自身組織特異性抗原（TSA）降低或缺失，自身反應(yīng)性

T細(xì)胞逃逸陰性選擇。2.免疫忽視的打破免疫忽視（immunologicalignorance）：免疫系統(tǒng)對(duì)低水平或低親和力抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答現(xiàn)象。微生物感染：激活DCs表達(dá)高水平協(xié)同刺激分子，如有提呈免疫忽視的自身抗原；多克隆刺激劑：細(xì)菌超抗原可激活處于免疫忽視狀態(tài)的T細(xì)胞；TLR的激活：凋亡細(xì)胞碎片中的DNA片段因清除障礙被B細(xì)胞識(shí)別并內(nèi)化，通過TLR9介導(dǎo)的激活信號(hào)，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗DNA抗體。3.淋巴細(xì)胞的多克隆激活某些細(xì)菌、病毒是B細(xì)胞的多克隆刺激劑，如EB病毒。4.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡障礙

活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）：激活的效應(yīng)細(xì)胞在行使效應(yīng)功能后死亡的現(xiàn)象。

AICD相關(guān)基因缺陷—-Fas等基因5.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的異常Treg細(xì)胞功能缺陷小鼠--Ⅰ型糖尿病、甲狀腺炎、胃炎；Foxp3基因（Treg功能的關(guān)鍵分子）基因敲除---小鼠自身免疫病。6.MHCⅡ類分子表達(dá)的異常

APCs以外的細(xì)胞因某些因素表達(dá)高水平的MHCⅡ類分子而將自身抗原提呈

給自身反應(yīng)性T細(xì)胞。IFNr轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)高水平MHCⅡ類分子—自發(fā)糖尿病。

第二節(jié)自身免疫病的病理損傷機(jī)制一、自身抗體介導(dǎo)的自身免疫病1.自身抗體直接介導(dǎo)細(xì)胞破壞1）致病機(jī)制：攻擊自身細(xì)胞膜成分的自身抗體通過II型超敏反應(yīng)的機(jī)制：①激活補(bǔ)體系統(tǒng)，溶解細(xì)胞；②補(bǔ)體裂解片段招募的中性粒細(xì)胞釋放酶和介質(zhì)損傷細(xì)胞；③補(bǔ)體裂解片段通過調(diào)理吞噬作用促進(jìn)吞噬細(xì)胞損傷細(xì)胞；④NK細(xì)胞通過ADCC殺傷細(xì)胞。2）典型病癥自身免疫性血細(xì)胞減少癥：①自身免疫性貧血；②自身免疫性血小板減少性紫癜③自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥④惡性貧血（抗內(nèi)因子抗體）2.自身抗體介導(dǎo)細(xì)胞功能異常1）致病機(jī)制：攻擊細(xì)胞表面受體的自身抗體通過：①模擬配體的作用；②競(jìng)爭(zhēng)性阻斷配體的效應(yīng)。2）典型病癥①毒性甲狀腺腫(Gravesdisease)—抗促甲狀腺激素(TSH)自身抗體；②重癥肌無力(Myastheniagravis，MG)—抗乙酰膽堿受體自身抗體；3.自身抗體與自身抗原形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)組織損傷1）致病機(jī)制：自身抗體結(jié)合相應(yīng)自身抗原形成免疫復(fù)合物，通過Ⅲ型超敏反應(yīng)機(jī)制致病。2）典型病癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病1.致病機(jī)制：自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞（CD4+Th1和CD8+CTL）通過Ⅳ型超敏反應(yīng)機(jī)制致?。孩賂h1通過釋放炎性細(xì)胞因子促進(jìn)淋巴、單核/巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)；②CD8+CTL直接攻擊自身細(xì)胞。2.典型病癥：①胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）--CTL殺傷β細(xì)胞。②多發(fā)性硬化（multiplesclerosis,MS)—CD4+Th1細(xì)胞

第三節(jié)自身免疫病的分類和基本特征一、自身免疫病的分類:1.器官特異性自身免疫病2.全身性自身免疫病二、自身免疫病的基本特征:1.原發(fā)性，病因不明（etiology:unknown，idiopathic）；2.慢性、反復(fù)發(fā)作，癥狀與免疫反應(yīng)正相關(guān)（clinicalcourse:chronic,recurrentattacks，positivecorrelationbetweentheclinicalseverityandimmuneresponsestatus）；3.存在高滴度自身抗體或自身反應(yīng)性T細(xì)胞（experimentaltest:hightiterofauto-antibodiesandself-reactiveTcells），免疫抑制劑治療有效；4.病變組織中有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或Ig沉積；5.自身抗體或自身抗原可復(fù)制出相似病理變化的動(dòng)物模型（animalmodel:autoimmunereactioncanbemimickedwhentransplantedwithserumorallergizedTcells)。

第四節(jié)自身免疫病的防治原則一、去除引起免疫耐受異常的因素