化學(xué)原料藥的管理與技術(shù)評(píng)價(jià)要求

1化學(xué)原料藥的管理與技術(shù)評(píng)價(jià)要求國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2010年3月霍秀敏2主要內(nèi)容一、SFDA對(duì)原料藥的管理二、CMC資料要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn)三、存在問(wèn)題及解決辦法四、小結(jié)3一、SFDA對(duì)原料藥的管理《藥品注冊(cè)管理辦法》第二十五條：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，且必須通過(guò)合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

-----原料藥要經(jīng)過(guò)SFDA審批

-----獲得注冊(cè)證后方可生產(chǎn)銷售4《藥品注冊(cè)管理辦法》第九十五條:“申請(qǐng)進(jìn)口藥品制劑，……原料藥和輔料尚未取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的研究資料。”5二、CMC資料要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn)原則：進(jìn)口與國(guó)內(nèi)研制藥物的要求一致合成工藝研究及文獻(xiàn)資料結(jié)構(gòu)確證試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料質(zhì)量研究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品的來(lái)源及純度等三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6合成工藝研究及文獻(xiàn)資料工藝路線設(shè)計(jì)的依據(jù)完整的工藝過(guò)程（化學(xué)反應(yīng)方程式，起始原料，各步反應(yīng)類型、反應(yīng)條件及反應(yīng)中間體，終產(chǎn)物的純化/精制方法等）影響質(zhì)量的關(guān)鍵合成步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)如果使用了特殊試劑、溶劑、催化劑，或特殊反應(yīng)條件，應(yīng)予以說(shuō)明各重要起始原料及關(guān)鍵中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，包括主要項(xiàng)目和限度，手性原料及手性中間體應(yīng)包括手性控制指標(biāo)工藝過(guò)程控制方法（HPLC法或TLC法控制反應(yīng)進(jìn)程），各反應(yīng)中間體的定性鑒別（熔點(diǎn)/沸點(diǎn)、比旋度、IR法、NMR法、質(zhì)譜法），并與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較制備工藝7

重點(diǎn)關(guān)注：中試放大及用于制備臨床樣品的工藝，包括生產(chǎn)地點(diǎn)，批次與批量，起始原料、試劑、溶媒及中間體的質(zhì)控指標(biāo)，關(guān)鍵步驟的工藝參數(shù)范圍，有機(jī)溶劑的使用情況，雜質(zhì)的研究及分析方法驗(yàn)證等

制備工藝8生產(chǎn)工藝及其驗(yàn)證重點(diǎn)關(guān)注：生產(chǎn)規(guī)模，以及與小試、中試規(guī)模的工藝路線，起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑的級(jí)別（由分析純放寬至化學(xué)純或工業(yè)純），工藝參數(shù)等有無(wú)變化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告（驗(yàn)證批次、規(guī)模、驗(yàn)證的關(guān)鍵工藝參數(shù)，以及結(jié)果評(píng)價(jià)等）

評(píng)價(jià)：擬定工藝商業(yè)化生產(chǎn)的可行性及使用規(guī)定的原材料和設(shè)備條件下，按擬定工藝能否穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品制備工藝9結(jié)構(gòu)確證試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料化學(xué)名稱、分子結(jié)構(gòu)式（包括立體構(gòu)型）、分子式、分子量測(cè)試樣品的精制方法及純度（純度測(cè)定方法）如果為仿制藥，可獲得對(duì)照品，應(yīng)提供對(duì)照品的來(lái)源、純度等信息測(cè)試方法（元素分析、紫外光譜、紅外光譜、質(zhì)譜、核磁共振波譜、熱分析、粉末X-射線衍射等），所用儀器及測(cè)試條件，包括針對(duì)立體構(gòu)型、結(jié)晶溶劑（或結(jié)晶水）與晶型等的測(cè)試結(jié)構(gòu)確證10

重點(diǎn)關(guān)注：所用方法是否與其結(jié)構(gòu)測(cè)試需求相符，平面結(jié)構(gòu)、立體構(gòu)型、晶型、結(jié)晶溶劑及結(jié)晶水的測(cè)試結(jié)果是否與目標(biāo)產(chǎn)物相符，或與被仿品一致結(jié)構(gòu)確證11質(zhì)量研究試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料質(zhì)量研究試驗(yàn)包括研究項(xiàng)目的確定及方法學(xué)研究--研究項(xiàng)目的確定--方法學(xué)研究包括方法的選擇與方法驗(yàn)證

質(zhì)量研究12--確定研究項(xiàng)目根據(jù)產(chǎn)品特性，制備工藝及穩(wěn)定性研究結(jié)果確定質(zhì)量研究項(xiàng)目研究項(xiàng)目包括：性狀（外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等）、理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸收系數(shù)等）、鑒別、檢查（一般雜質(zhì)：氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)?，雜質(zhì)：在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，異構(gòu)體，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等，殘留溶劑，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度與顏色，酸堿度等）和含量測(cè)定供注射用的原料藥（無(wú)菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、無(wú)菌等質(zhì)量研究13

重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量研究項(xiàng)目是否全面（既要考慮一般性要求，又要有針對(duì)性），能否充分反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況原料藥重點(diǎn)考慮在制備過(guò)程中所用的起始原料及試劑、反應(yīng)中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物，以及有機(jī)溶劑等對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響質(zhì)量研究14--方法的選擇與方法驗(yàn)證針對(duì)選定的研究項(xiàng)目及試驗(yàn)?zāi)康倪x擇分析方法方法的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的及試驗(yàn)的依據(jù)常規(guī)項(xiàng)目可采用藥典收載的方法雜質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇所用的分析方法均應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證質(zhì)量研究15

重點(diǎn)關(guān)注：鑒別項(xiàng)方法的專屬性，檢查項(xiàng)方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性，含量測(cè)定方法的準(zhǔn)確性和重復(fù)性等，方法驗(yàn)證結(jié)果能否確認(rèn)方法的可行性質(zhì)量研究16質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說(shuō)明，標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品的來(lái)源及純度等----質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成----分析方法應(yīng)經(jīng)方法驗(yàn)證確認(rèn)可行后方能作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)17質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定

--項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對(duì)性（針對(duì)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)），并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況

--限度的確定首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況，以及兼顧流通和使用過(guò)程的影響研發(fā)者應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性

----也就是說(shuō)，商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性、有效性試驗(yàn)樣品的質(zhì)量，否則要重新進(jìn)行安全性、有效性評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)18

重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目能否反映產(chǎn)品的特性和質(zhì)量變化情況，方法的可行性和操作的簡(jiǎn)便性、以及限度的科學(xué)性和合理性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否有效控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)19質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明是對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋，研發(fā)者在起草說(shuō)明中詳述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)目設(shè)置及限度確定的依據(jù)（注意列出有關(guān)的研究數(shù)據(jù)、實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)），以及部分研究項(xiàng)目不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理由等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)20標(biāo)準(zhǔn)品或者對(duì)照品的來(lái)源及純度等如為自制