二肽基肽酶4抑制劑的心血管保護作用

二肽基肽酶4抑制劑的心血管保護作用

隨著世界2型糖尿病的流行，伴有糖尿病的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年增加。目前除傳統(tǒng)的降糖藥物外,有兩類新型降糖藥物,胰高血糖素樣肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)類似物及二肽基肽酶(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制劑的使用備受矚目。DPP-4抑制劑通過促進血管重建、刺激心肌細胞再生、減少心肌細胞纖維化程度、調節(jié)心臟活性肽的作用、抗動脈粥樣硬化等幾個方面直接作用于心臟和心血管,起到保護心血管系統(tǒng)的作用。本文就其心血管保護作用的作用機制、臨床研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景進行綜述。1glp-1系統(tǒng)腸促胰素包括遠端小腸和大腸的L細胞分泌的GLP-1和近端小腸的K細胞分泌的糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)。GLP-1通過G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)發(fā)揮作用,其受體大量存在于胰腺、胃腸道、神經系統(tǒng)、心肌細胞等［1-2］。其主要作用包括抑制餐后胰高血糖素分泌,延緩胃排空,增加飽脹感,減輕體質量等。人體自然產生的GLP-1和GIP分泌后立即被DPP-4和中性肽鏈內切酶分解代謝,半衰期只有2min左右［3］。目前主要通過人工合成GLP-1類似物或者使用DPP-4抑制劑來增加體內GLP-1的水平而發(fā)揮降糖作用。2dpp-4抑制劑DPP-4抑制劑是口服可生物利用的小分子［4］,通過抑制DPP-4對GLP-1的降解使餐后GLP-1水平上升來發(fā)揮GLP-1降血糖等生理作用［5］。由于DPP-4抑制劑對GLP-1受體沒有很強的激動作用,故其對GLP-1水平的影響依賴于L細胞的分泌能力［4］。與GLP-1類似物相似,DPP-4抑制劑較少引起低血糖的發(fā)生,但DPP-4抑制劑對體質量沒有影響,適用于沒有并發(fā)癥的早期2型糖尿病患者［6］。不良反應主要有:頭疼、眩暈、關節(jié)炎、鼻咽炎、呼吸道或泌尿道感染、皮膚過敏等。目前,DPP-4抑制劑有:西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(lina-gliptin)、維格列汀(vildagliptin)和阿格列汀(alogliptin),其中西格列汀、沙格列汀、利格列汀已在美國上市,維格列汀在歐洲和拉丁美洲允許使用,阿格列汀在日本使用。目前西格列汀、沙格列汀、維格列汀已在我國上市,允許作為二線備選治療路徑或三線主要治療路徑單獨使用［7］。3glp-1與心血管疾病大量數據顯示,GLP-1對于心力衰竭,心肌梗死等患者有很好的心臟保護作用［8-9］。同時,GLP-1也可改善心血管疾病的風險因素,如高血壓、高脂血癥等。GLP-1受體廣泛存在于心臟和血管系統(tǒng),兩者結合激活細胞存活信號通路,改善血管內皮功能及心肌梗死后的左心室重構［10］,從而發(fā)揮心血管保護作用［11］。同時,GLP-1可抑制食欲,減輕體質量,對高血壓、高脂血癥有很好的調整作用。4dpp-4抑制劑的作用機制DPP-4的作用范圍較廣,在機體的不同部位發(fā)揮的作用各有不同。Read等［12］在左心室功能正常的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者中使用DPP-4抑制劑引起GLP-1水平升高后能否保護多巴酚丁胺負荷運動過程中的心肌缺血及左心室功能不全的實驗中發(fā)現(xiàn),使用西格列汀治療組的GLP-1水平、血糖、胰島素、脂肪酸、左心室射血分數及二尖瓣環(huán)流速度均較對照組有所上升,表明DPP-4抑制劑存在心臟保護功能。除DPP-4抑制劑引起GLP-1水平升高、保護心肌的可能外,有學者認為DPP-4抑制劑存在直接作用于心臟和心血管風險因素的作用。4.1血管重建當血管受損時,內皮祖細胞從骨髓組織中產生,在受損的血管處分化成為成熟內皮細胞和血管重建輔助因子?；|細胞衍生因子1α(stromalcellderivedfactor-1α,SDF-1α)是刺激內皮祖細胞生成的重要調節(jié)因子,同時也是DPP-4酶的底物。抑制DPP-4會升高SDF-1α的血漿濃度,從而增強內皮祖細胞對受損血管的修復作用［13］。Fadini等［14］對2型糖尿病患者進行為期4周的西格列汀治療后發(fā)現(xiàn),與空白對照組相比,實驗組血中SDF-1α和內皮祖細胞均有所上升。4.2心肌再生聯(lián)合粒細胞集落刺激因子和DPP-4抑制劑可有效提高梗死后的心肌再生,除粒細胞集落刺激因子激活心肌細胞周期作用外,DPP-4抑制劑一方面提高干細胞的動員和歸巢,另一方面可能與DPP-4抑制劑減少心肌纖維化程度更有利于心肌再生有關［15］。4.3調節(jié)心臟活性肽的作用抑制DPP-4可以影響心臟活性肽、腦鈉肽、神經肽Y、SDF-1α的活性［16］?；钚阅X鈉肽(1-32)是內源性DPP-4的作用底物,既往研究提示DPP-4抑制劑可阻止腦鈉肽(1-32)轉變成生物學活性降低的腦鈉肽(3-32),從而起到保護心肌的作用［17］。4.4抗炎作用有學者對動脈粥樣硬化患者的研究觀察到,DPP-4抑制劑會減少炎性因子,從而達到心血管保護作用;對相關動物實驗也證明,DPP-4抑制劑減少內臟脂肪組織中的炎性細胞,通過免疫調節(jié)阻止動脈粥樣硬化進展［18-19］。5dpp-4抑制劑的降壓作用部分臨床觀察顯示,DPP-4抑制劑對于心血管事件的風險因素,如高血壓、高血脂等同樣有影響。但這種影響的作用機制是直接作用還是通過調節(jié)腸促胰素間接達到的尚不明確。5.1高血壓有研究表明,DPP-4抑制劑會直接作用于一氧化氮系統(tǒng)使微循環(huán)開放,這種作用會使血壓得到更好的控制［20-21］。但DPP-4抑制劑在臨床試驗中對血壓影響的研究結果并不一致。一項在非糖尿病人群中使用西格列汀的研究顯示,試驗組較空白對照組的血壓有所下降［22］。但另一項研究顯示,DPP-4抑制劑會削弱血管緊張素轉換酶抑制劑的降壓作用［23］。5.2高血脂目前對于DPP-4抑制劑對血液中的脂肪有何影響尚無統(tǒng)一結論。Boschman等［24］認為,DPP-4抑制劑并非直接作用于血脂代謝過程,而是通過激活機體的交感神經系統(tǒng)增加餐后脂類的動員和氧化。6dpp-4為2型糖尿病患者提供了一定程度的主要心血管事件背景當前針對DPP-4抑制劑對心血管事件影響的實驗較少,相關Meta分析納入患者數目較少,且均為回顧性分析,僅有一定的提示意義。一項對19項西格列汀的安全性及耐受性的臨床分析顯示,西格列汀未增加2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生的風險［25］。Frederich等［26］認為,西格列汀有潛在降低心因性死亡、心肌梗死、腦卒中、血管重建、心肌缺血發(fā)生率的作用。據歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上報告的一項新的Meta分析結果,對于2型糖尿病患者,DPP-4抑制劑可能提供一定程度的主要心血管事件保護作用:這項研究回顧了2011年3月之前完成的關于沙格列汀、西他列汀、阿格列汀和維格列汀4種DPP-4抑制劑之一的42項Ⅲ期臨床試驗,這項Meta分析共納入33000余例患者的數據,其中安慰劑對照試驗中共發(fā)生137例主要心血管事件,藥物比較試驗中共發(fā)生120例主要心血管事件,結果顯示,總體上,與安慰劑相比,阿格列汀、沙格列汀、西他列汀和維格列汀的主要心血管事件風險率分別為0.63、0.66、0.74和0.67,均具有統(tǒng)計學意義;在藥物比較試驗中,不同藥物治療方案治療患者的心血管事件差異均未達到統(tǒng)計學意義,但與在安慰劑對照研究中觀察到的相似,結果呈現(xiàn)對DPP-4抑制劑有利的趨勢;研究者表示,控制血糖的藥物在較短時間內即顯示出心血管效應,可能提示這類藥物具有一些非常規(guī)的、潛伏期較短的心臟保護作用;盡管這些研究均不是以主要心血管事件為主要終點,但在前瞻性研究得出結論之前,這項Meta分析的結果提示DPP-4抑制劑可能具有一定心臟保護作用［27］。7不同的不穩(wěn)定心絞痛事件針對DPP-4抑制劑對心臟保護作用前瞻性研究較少的情況,目前生產DPP-4抑制劑的相關企業(yè)著手進行這方面的研究［28］。7.1西格列汀TECOS是隨機、安慰劑對照的三期臨床試驗,為期6年,預計納入14000例糖化血紅蛋白水平6.5%~8.0%、存在心臟疾病的2型糖尿病患者,觀察患者在原有的治療方案基礎上加用西格列汀和安慰劑后,心因性死亡、非致死性心梗、非致死性腦卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛事件發(fā)生的影響［28］。7.2阿格列汀EXAMINE是多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗,為期5年,預計納入5400例2型糖尿病合并急性冠狀動脈綜合征患者,在規(guī)范治療的基礎上加用阿格列汀和安慰劑,觀察其對心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中事件發(fā)生的影響［28］。SAVOR-TIMI53是多中心、隨機、雙盲及安慰劑對照Ⅳ期臨床試驗,為期5年,預計納入16500例糖化血紅蛋白≥6.5%、存在心臟疾病的2型糖尿病患者,觀察其在保持原有治療或護理方案的基礎上增加了阿格列汀和安慰劑之后,心因性死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中等方面的效果,同時還進行相應的毒性實驗［28］。7.3利格列汀CAROLINA是一項為期8年,比較利格列汀和格列美脲對6000例2型糖尿病患者的心因性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛事件發(fā)生的影響［28］。8dpp-4抑制劑對心血管事件的保護作用DPP-4抑制劑是一類新型降糖藥物,目前發(fā)現(xiàn)其在升高G