抗腫瘤血管生成在臨床中的應(yīng)用

四川大學(xué)華西醫(yī)院侯梅關(guān)懷、服務(wù)

抗腫瘤血管生成在臨床中的應(yīng)用Folkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.腫瘤血管生成理論JudahFolkman

教授腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國(guó)國(guó)家藝術(shù)和科學(xué)院以及國(guó)家科學(xué)院(NAS)的院士抗腫瘤血管生成策略血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體：貝伐單抗

(Bevacizumab，Avastin)內(nèi)皮抑素：Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)ECOG4599貝伐單抗治療非鱗癌NSCLC的III期臨床試驗(yàn)A.B.Sandler.ASCO2005,Abstract7004主要終點(diǎn):總生存期次要終點(diǎn)：緩解率，至腫瘤進(jìn)展時(shí)間耐受性初治、非鱗癌

IIIB期

(惡性胸腔積液)或IV期(無腦轉(zhuǎn)移)

NSCLC無咯血PS：0或1(PC)PTX200mg/m2,d1CBPAUC=6,d121天/周期，6

周期(PCB)PC6周期Bevacizumab(15mg/kg,d1,21天/周期)

至進(jìn)展＋ECOG4599:緩解率PCPCBP值例數(shù)350357CR(%)

0(0)5(1.4)PR(%)

35(10.0)92(25.8)RR(%)

35(10.0)97(27.2)<0.0001ECOG4599:無進(jìn)展生存期(PFS)P＜0.0001中位PFS:4.5vs6.4mo月概率ECOG4599:總生存期女性無總生存期延長(zhǎng)ECOG4599:總生存期P=0.007概率ECOG4599試驗(yàn):性別差異的可能解釋二線及三線治療的應(yīng)用不可測(cè)量的基線預(yù)后因素的不平衡

-人口學(xué)

-分子生物學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)偶然真實(shí)存在的差異ECOG4599試驗(yàn):血液學(xué)毒性PCPCB(N=427)(N=420)4度4度P值中性粒細(xì)胞減少

(%)16.4240.006血小板減少(%)01.40.01貧血(%)0.70NS中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(%)1.9*1.3*NS*兩組各有一例因中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱死亡ECOG4599試驗(yàn):非血液學(xué)毒性

PC(%)PCB(%)≥3度

≥3度

P值

咯血

1(0.2)8(1.9)0.04

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

04(1.0)0.03

消化道

2(0.5)5(1.2)NS

其他

1(0.2)4(1.0)NS靜脈血栓形成

13(3.0)16(3.8)NS動(dòng)脈血栓形成

4(1.0)8(1.9)NS出血

3(0.7)19(4.5)<0.01高血壓

3(0.7)19(4.5)<0.01ECOG4599:治療相關(guān)死亡PCPCBN=427N=420出血咯血05消化道出血12中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱11總計(jì)28血管生成抑制劑抗EGFR的單克隆抗體：貝伐單抗

(Bevacizumab，Avastin)內(nèi)皮抑素：

Endostar(rh-endostatin,YH-16，商品名：恩度)最廣譜的血管生成抑制劑

EndostatinO’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.內(nèi)皮抑素

Endostatin的抑瘤試驗(yàn)內(nèi)皮抑素

Endostatin

的抑瘤試驗(yàn)O’reillyMS,etal.Cell1997;88:277-285.BoehmT,etal.Nature1997;390:404-407.恩度Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-167.5mg/m2+NS250mlIVgttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機(jī)分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS3.5ml)+NS250mlIVgtt全國(guó)24

個(gè)中心。隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=2：1試驗(yàn)組：對(duì)照組=2：1CDDP30mg/m2d1-14兩組患者的療效比較主要指標(biāo)NP＋YH-16NP+安慰劑P值總有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003復(fù)治23.98.50.03總臨床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02復(fù)治65.261.70.68總中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000復(fù)治5.73.20.0002總中位生存時(shí)間（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000復(fù)治14.6710.000.01861年生存率（％）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000復(fù)治59.4529.870.0186兩組患者中位TTP比較（6.3月VS3.6月,延長(zhǎng)2.7月，P＝0.0000）

兩組患者腫瘤進(jìn)展率比較兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗(yàn)組中位生存期延長(zhǎng)了5個(gè)月（14.9月VS9.9月,延長(zhǎng)

5.0月，P<0.0001

），1年生存率提高31.29%(P<0.0001)。兩組患者的不良反應(yīng)比較(n=493)毒性類型NP＋YH-16

（n=322）NP＋安慰劑（n=167）總不良反應(yīng)3/4度總不良反應(yīng)3/4度病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％病例數(shù)％中性粒細(xì)胞減少17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0貧血5115.672.12515.031.8血小板減少20.60010.600惡心/嘔吐16550.6268.09053.9116.6腹瀉123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000轉(zhuǎn)胺酶226.820.684.800總膽紅素61.810.310.600發(fā)熱61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4過敏30.910.30000周圍神經(jīng)毒性30.90053.010.6脫發(fā)3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異總結(jié)恩度與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，明顯提高患者腫瘤緩解率及1年生存率。恩度未明顯增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)隨著腫瘤緩解生活質(zhì)量提高。患者生存與恩度使用的周期數(shù)相關(guān)，有效患者在能耐受的情況下盡可能完成4

個(gè)周期治療。

恩度與化療聯(lián)合是一種安全、有效的晚期NSCLC治療方案，也是化療與抗腫瘤血管生成靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范，不僅提高了療效，而且顯著延長(zhǎng)了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率，具有令人鼓舞的臨床應(yīng)用前景。總結(jié)恩度Ⅳ期臨床研究組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科參研單位：全國(guó)150家大、中型醫(yī)院惡性腫瘤治療相關(guān)科室試驗(yàn)對(duì)象：晚期NSCLC患者試驗(yàn)時(shí)間：2007年4月—2009年4月恩度Ⅳ期臨床研究

開放、大樣本、多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn)。