應重視及早對COPD患者進行抗炎治療SRD-2009-SS-03-0387part1

前言講稿題目應重視及早對COPD患者進行抗炎治療批準編號SRD-2009-SS-03-0387批準時間2009年3月有效限期2011年3月制作與審批者醫(yī)學部適用會議城市級別會議適用講者呼吸?？漆t(yī)生適用聽者呼吸?？漆t(yī)生講授時間約45分鐘“2009GSK共抗慢阻肺城市巡講”

第一部分：應重視及早對COPD患者進行抗炎治療VIDEO某單位組織的離退休職工

健康體檢中遇到的一個病例張先生，男性，61歲，一年前參加單位組織的離退休職工的健康體檢發(fā)現(xiàn)：一般體格檢查：神清，BP:120/85mmHg，心率76次/分，呼吸頻率16次/分；口唇無紺，頸靜脈無怒張，桶狀胸，肋間隙增寬，呼吸動度減小，呼氣相延長，觸覺語顫減弱，叩診過清音，心濁音界縮小，兩肺呼吸音低，可及少量濕性啰音，心音遙遠。血液及心電圖檢查無異常但胸片存在“胸廓擴大，肋間隙增寬，后肋水平狀，橫膈低平，雙肺內(nèi)帶紋理增多紊亂，外帶稀疏纖細，縱隔變窄，心影狹長”表現(xiàn)張某的影像學檢查胸片提示：胸廓擴大，肋間隙增寬，后肋水平狀，橫膈低平，雙肺內(nèi)帶紋理增多紊亂，外帶稀疏纖細，縱隔變窄，心影狹長追問張某病史自訴：反復咳嗽咳痰6年，活動后氣促1年余患者近6年來有無明顯原因下的反復咳嗽，咳少量白色粘痰，咳嗽不劇，冬季好發(fā)。每次持續(xù)至少3月，近1年多來伴活動后氣促，自覺體力下降，登梯時尤甚，平地活動稍受限，遇天氣驟變或“感冒”時，上述癥狀加重，至附近社區(qū)醫(yī)院就診，自訴診斷為“慢性支氣管炎“，給予過抗感染等治療，自己認為可能是因為長期吸煙及年齡逐漸增大體力下降導致，故平時無就診。既往吸煙史15包年，2年前戒煙個人及家族無過敏史考慮患者吸煙史,胸片表現(xiàn)及自訴情況，內(nèi)科體檢醫(yī)生建議患者進行肺功

能檢查…張某的肺功能檢查肺功能檢查：用藥后FEV11.80L,FEV1

占預計值56%,FEV1/FVC0.65;

RV/TLC43%支氣管舒張試驗(－)：支氣管舒張試驗FEV1改善預計值的8.2%討論1(1)患者的診斷是什么？慢性阻塞性肺病(COPD)支氣管哮喘充血性心力衰竭支氣管擴張

暴露于危險因子煙草職業(yè)室內(nèi)外污染肺功能測定使用短效支氣管擴張劑后FEV1/FVC0.7癥狀咳嗽，咳痰，呼吸困難診斷依據(jù)：COPD的診斷方法GOLD2008診斷依據(jù)：鑒別診斷

診斷

鑒別診斷要點

慢性阻塞性肺疾病

中年發(fā)??；癥狀緩慢進展；長期吸煙史；活動后氣促；不可逆性氣流受限支氣管哮喘

早年發(fā)病(通常在兒童期)；每日癥狀變化快；夜間和清晨癥狀明顯；過敏史、過敏性鼻炎和（或）濕疹；哮喘家族史；氣流受限大部分可逆充血性心力衰竭

聽診肺基底部可聞細啰音；X線胸片示心臟擴大、肺水腫；肺功能測定示限制性通氣障礙(而非氣流受限)支氣管擴張

大量膿痰；伴有細菌感染；粗濕啰音、杵狀指；X線胸片或CT示支氣管擴張、管壁增厚GOLD2008討論1(2)患者張某的COPD嚴重程度分期如何？1.I期輕度COPD2.II期中度COPD3.III期重度COPD4.IV期極重度COPD分級特征I期：輕度COPDFEV1/FVC<70%FEV1

80%預計值II期：中度COPDFEV1/FVC<70%50%

FEV1<80%預計值III期：重度COPDFEV1/FVC<70%30%

FEV1<50%預計值IV期：極重度COPDFEV1/FVC<70%FEV1<30%預計值,或FEV1%<50%預計值合并慢性呼吸衰竭診斷依據(jù)：基于肺功能分級的嚴重度分期GOLD2008中度COPD對于患者來說，到底意味著什么？與重度COPD一樣，同樣有頻繁的癥狀發(fā)作？也存在相當比例的急性加重發(fā)生？生活質(zhì)量也會下降？疾病進展的速度不亞于重度COPD？以上都是以上某些是，或全都不是討論２相當比例的中度COPD患者存在明顯癥狀中國COPD患病率調(diào)查中，具有至少一項癥狀的比例**癥狀包括：咳嗽、咳痰、哮鳴、呼吸困難NanshanZhongetal.AJRCCM2007;176:753-6064.7%64.7%79.5%0%20%40%60%80%100%所有COPD患者n=1668Ⅱ期n=770Ⅲ期患者百分比（％）n=337JonesetalERJ2003;21:68-7305101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比>40%05101520253000-11-22-33-44-66-8>8患者百分比年急性加重率

即使FEV150%預計值的COPD患者也存在急性加重GOLD分期IIFEV1

50%預計值的COPD患者GOLD分期III-IVFEV1<50%預計值的COPD患者(急性加重：需抗生素±糖皮質(zhì)激素的癥狀惡化)年急性加重率

COPD急性加重發(fā)生越頻繁，患者生活質(zhì)量越差急性加重發(fā)生率分類00.51.01.52.02.53.03年內(nèi)無較少<1.65/年頻繁>1.65/年方差分析

p<0.0003SGRQslope(units/yr)惡化速度加快Spenceretal.EurRespirJ2004;23:1-5.-10-20-30-40-50

>5030-49<30基線FEVI%預計值HEV1年降低

(ml/年)N=1935N=2630N=778調(diào)整吸煙、性別、年齡、區(qū)域、BMI、既往急性加重、治療、時間及治療時間

TORCH:即使對FEV150%預計值的COPD患者，疾病進展也很快CelliBRetal.AJRCCM2008;178:332-38P0.001隨疾病進展，輕中度COPD患者

心血管疾病死亡率增加Anthonisenetal,AmJRespirCritCareMed2002FEV1每降低10%心血管疾病死亡率增加28%非致死性冠脈事件發(fā)生率增加20%輕中度COPD患者COPD嚴重度評估除了肺功能分級外，還應基于癥狀水平和是否存在并發(fā)癥

分級FEV1

占預計值%描述I期輕度>80%通?？砂橛谢虿话橛锌人?、咳痰。此時，患者本人未不認識到自己的肺功能是異常II期中度50–80%伴有癥狀的進展和氣短，運動后氣短更為明顯。此時，常常由于呼吸困難或疾病的加重，患者會去醫(yī)院就診。III期重度30–50%氣短加劇，反復出現(xiàn)急性加重，影響患者的生活質(zhì)量。IV

期極重度<30%或<50%+慢性呼吸衰竭合并有慢性呼吸衰竭?；颊叩纳钯|(zhì)量明顯下降，如果出現(xiàn)急性加重則可能有生命危險GOLDguidelines.GOLD2008小結(jié)對于病情相對較輕的COPD患者來說，已經(jīng)存在急性加重生活質(zhì)量下降疾病進展快隨疾病進展，心血管疾病死亡率增加因此，應在疾病早期積極有效治療，以預防急性加重發(fā)生和生活質(zhì)量下降預防疾病進展和死亡率那么，什么是根本原因促使COPD患者肺功能下降，癥狀加重，出現(xiàn)并發(fā)癥，最終導致病情惡化？不完全可逆性氣流受限異常肺部炎癥長期吸煙討論３GOLD2008：COPD的定義COPD是一種可以預防和可以治療的疾病，常伴有一些明顯的肺外作用（即全身效應），可對患病個體帶來嚴重后果。氣道不完全可逆性氣流受限為其特征。氣流受限通常進行性加重，并與氣道對有害微?；驓怏w的異常炎癥反應有關(guān)。GOLD2008COPD炎癥小氣道病變氣道炎癥氣道重建肺實質(zhì)破壞肺泡附著喪失彈性回縮減弱氣流受限COPD炎癥導致氣流受限GOLD2008即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，

并隨病情嚴重程度增加而增加020406080100中性粒細胞巨噬細胞嗜酸性粒細胞CD4細胞CD8細胞有可測量細胞數(shù)的氣道(%)GOLD0期GOLD1期GOLD2期和3期GOLD4期Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653.

肺部炎癥越嚴重，肺部組織破壞越嚴重

P<0.001

0204060800101525完整的肺泡附著物的數(shù)目氣道炎癥評分

(%)20Thisgraph,basedondataobtainedfromsmokers,illustratestherelationshipbetweenairwayinflammationandnumberofalveolarattachments:thegreaterthedegreeofinflammation,thefewerthenumberofintactalveolarattachments.AcuteExacerbation,AlveolarAttachmentSaettaetal.AmRevRespirDis.1985;132:894-900.肺部炎癥越嚴重，氣流受限越嚴重

P= 0.01 r= -0.630200400600100005060708090110外周氣道組織中CD8+T細胞(細胞數(shù)/mm2)100800ThisslideillustratesthatthenumberofCD8+T-lymphocytesisnegativelycorrelatedwithFEV1;thatis,thegreatertheCD8+infiltration,thegreatertheairflowlimitation.CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,PulmonaryArtery,Smoking,SubmucosaFEV1占預計值的百分比（%）Saettaetal.AJRCCM.1998;157:822-826肺部炎癥加重與發(fā)生急性加重相關(guān)Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994*p<0.01疾病穩(wěn)定期3000氣道組織中性粒細胞數(shù)目/mm225020010015050急性加重期60%疾病穩(wěn)定期急性加重期*p<0.0015200015010050*氣道組織嗜酸性粒細胞G2(+)數(shù)/mm2

Saettaetal.AmJRespirCritCareMed1994肺部炎癥越嚴重，病情進展越快>30<201000誘導痰中的中性粒細胞(%)9020–308060705040FEV1

下降速率(mL/年)P<0.01ThisslidereviewsanimportantstudybyStanescuetal.whichhighlightstheroleofneutrophilsinCOPD,bylinkingincreasednumbersofneutrophils(insputum)withdeclininglungfunction.FEV1,Neutrophil,SputumStanescuetal.Thorax1996;51:267-271肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導致

COPD臨床表現(xiàn)ThisslideprovidesabriefsummaryofthepathophysiologiceventsthatmaylinkairwayinflammationtothesymptomsofCOPDexacerbationsandrespiratoryfailure.AirwayNarrowing,Cough,Dsypnoea,GasExchange,Hyperinflation,Mucus,SputumTsoumakidou,Siafakas.RespirRes.2006;7:80.氣道炎癥增加粘液分泌增加，氣道壁增厚氣道壁腫脹，支氣管收縮氣道狹窄通氣/灌注失衡肺過度充氣氣體交換惡化呼吸做功增加耗氧量增加混合靜脈血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困難，呼吸衰竭肺結(jié)構(gòu)破壞肺過度充氣COPD癥狀COPD炎癥COPD肺部炎癥與全身炎癥相關(guān)100806040203.53.02.52.01.51.00.50.0正常者輕度（>80%）中度（50%-80%）重度（<50%）升高的CRP水平的倍數(shù)比存在中性粒細胞的氣道比例（%）CRP：C反應蛋白Hoggetal.NEJM2004;350:2645-2653Sin/Man.Circulation2003;107:1514-1519***P<0.05COPD全身炎癥導致心血管疾病

發(fā)生風險增加全身炎癥、氣流受限導致心血管疾病發(fā)生風險升高SinDD&ManSFP.Circulation2003;107:1514-9.高水平CRP和重度氣流受限心肌梗死損傷評分高水平CRP和中度氣流受限高水平CRP重度氣流受限6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50中度氣流受限高水平CRP肺功能下降

呼吸困難

急性加重

運動耐量下降健康狀況惡化死亡氣流受限全身效應結(jié)構(gòu)改變粘液纖毛功能障礙氣道炎癥COPD:以炎癥為核心，氣流受限不完全可逆為特征，呈進行性加重的疾病Agusti.RespirMed2005;99:670-682.Agustietal.ERJ2003;21:347-360.Bernardetal.AJRCCM1998;158:629-634.小結(jié)異常肺部炎癥是COPD根本發(fā)病機制，通過破壞肺部結(jié)構(gòu)，導致肺功能下降急性加重發(fā)生疾病進展“溢出”引起全身炎癥，產(chǎn)生全身效應，最終使死亡率增加炎癥在COPD早期存在，隨病情加重而增加，因此需要在疾病早期積極抗炎治療，以預防/延緩疾病進展討論4既然COPD炎癥早期存在，使氣流受限進行性加重，那么能否對病情較輕患者進行抗炎和支氣管擴張聯(lián)合治療，從而更有效改善氣流受限?能，而且比僅用支氣管擴張劑更有效不能，不一定比僅用支氣管擴張劑更有效舒利迭(ICS/LABA)：抗炎和支氣管擴張聯(lián)合治療結(jié)構(gòu)改變支氣管收縮全身效應粘液纖毛功能障礙氣流受限炎癥細胞數(shù)量/活性增加炎癥介質(zhì)水平升高:IL-8,TNF-α,LTB-4和氧化劑引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡杯狀細胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌質(zhì)量增加氣道纖維化肺泡破壞營養(yǎng)狀態(tài)差BMI降低骨骼肌損傷虛弱無力萎縮失去肺泡附著彈性回縮力喪失平滑肌收縮增強IL=白介素LTB-4=白三烯B4TNF-α=腫瘤壞死因子-α氣道炎癥粘液分泌過多粘液纖毛運輸減少粘膜損傷舒利迭?可抑制的作用B