國(guó)際藥品注冊(cè)

國(guó)際藥品注冊(cè)概論美國(guó)的藥品注冊(cè)歐洲藥品注冊(cè)HerecomesyourfooterPage2美國(guó)的藥品注冊(cè)一、美國(guó)新藥評(píng)審導(dǎo)論二、臨床前研究三、臨床研究申請(qǐng)四、新藥評(píng)審機(jī)構(gòu)以及臨床研究申請(qǐng)（IND）的評(píng)審五、新藥的臨床試驗(yàn)六、新藥上市申請(qǐng)（NDA）七、FDA對(duì)NDA的評(píng)審八、FDA對(duì)仿制藥品的評(píng)審九、FDA對(duì)非處方藥的評(píng)審十、新藥的加速上市機(jī)制HerecomesyourfooterPage3一、美國(guó)新藥評(píng)審導(dǎo)論美國(guó)新藥評(píng)審是在FDCA中規(guī)定的（任何新藥在上市之前一定要表明它是安全、有效的以及經(jīng)過(guò)審批的）美國(guó)的新藥申請(qǐng)一般分為三大類(lèi)型,即創(chuàng)新藥物及其制劑的申請(qǐng)(NDA)、仿制藥的申請(qǐng)(ANDA)和OTC(非處方藥)的申請(qǐng)新藥的申請(qǐng)包括兩個(gè)步驟,新藥研究申請(qǐng)(investigationalnewdrugapplication,IND)和新藥申請(qǐng)(newdrugapplication,NDA)HerecomesyourfooterPage4二、臨床前研究按FDA的估計(jì)，大約需要4年到8年的時(shí)間來(lái)得到必要的數(shù)據(jù)及信息。對(duì)大多數(shù)NCE（新藥物化合物）及大多數(shù)臨床安全性還沒(méi)有建立的藥品來(lái)說(shuō)，產(chǎn)生這些數(shù)據(jù)的第一個(gè)重要步驟是在動(dòng)物上進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。臨床前研究分藥理學(xué)、毒理學(xué)研究，兩者組成了藥品作用的整體（一）藥理學(xué)研究第一階段：藥理作用的篩選第二階段：全面的藥理研究藥效學(xué)研究：量效關(guān)系、藥品的作用時(shí)間、作用機(jī)制藥動(dòng)學(xué)研究：Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion（二）毒理試驗(yàn)1、急毒試驗(yàn)（LD50）2、長(zhǎng)毒試驗(yàn)3、致癌試驗(yàn)4、生殖毒性試驗(yàn)5、致突變?cè)囼?yàn)HerecomesyourfooterPage5二、臨床前研究GLP（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）當(dāng)申辦者開(kāi)始研究藥品的安全性數(shù)據(jù)時(shí)，就必須符合GLP，以保證臨床前研究及數(shù)據(jù)的質(zhì)量。美國(guó)的GLP是在1979年6月20日第一次要求檢查是FDA推行GLP的一個(gè)非常實(shí)際的方法。為保證實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的真實(shí)、正確，F(xiàn)DA有兩種檢查：事前通知的檢查和突擊檢查FDA并不對(duì)符合GLP的實(shí)驗(yàn)室發(fā)證，換而言之，某實(shí)驗(yàn)室通過(guò)GLP檢查并不是永遠(yuǎn)的。HerecomesyourfooterPage6三、臨床研究申請(qǐng)（IND）（一）IND應(yīng)包含的內(nèi)容動(dòng)物研究的結(jié)果以闡述該藥用于人體是有理由安全的詳細(xì)敘述該藥的組成、來(lái)源、生產(chǎn)工藝詳細(xì)的臨床實(shí)驗(yàn)計(jì)劃書(shū)其他相關(guān)資料IND既不需要批準(zhǔn)、也不需要不批準(zhǔn)。如果在30天內(nèi)FDA不同藥品申辦者聯(lián)系，則表明臨床實(shí)驗(yàn)可以開(kāi)始。只有當(dāng)FDA發(fā)現(xiàn)該藥及所建議的臨床研究不安全時(shí)才會(huì)采取行動(dòng)，同藥品申辦者取得聯(lián)系延遲臨床研究。（二）IND的分類(lèi)商業(yè)用臨床研究申請(qǐng)研究用新藥研究申請(qǐng)（三）對(duì)國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可如果國(guó)外臨床試驗(yàn)有的話以及已經(jīng)上市的話，這類(lèi)資料必須包括在IND中。在某些情形下，國(guó)外的臨床數(shù)據(jù)可以用于直接支持該藥的上市批準(zhǔn)。（4個(gè)條件）該研究是由合格的、有經(jīng)驗(yàn)的研究人員所進(jìn)行的研究人員有足夠的設(shè)備研究人員保留詳細(xì)的病歷記錄及醫(yī)院記錄，并且FDA能夠得到這些記錄執(zhí)行“DeclarationofHelsinki”，最大程度上保證受試者的利益HerecomesyourfooterPage7四、新藥評(píng)審機(jī)構(gòu)以及臨床研究申請(qǐng)的評(píng)審（一）美國(guó)的新藥評(píng)審機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)所有新藥評(píng)審的機(jī)構(gòu)：CDER、CBER，作為新藥，主要是CDER在評(píng)審組中有多個(gè)不同的評(píng)審學(xué)科，其中最為重要的是三個(gè)獨(dú)立的評(píng)審小組分別對(duì)IND、NDA及其它申請(qǐng)進(jìn)行評(píng)審醫(yī)學(xué)或臨床學(xué)科評(píng)審小組、化學(xué)學(xué)科小組、藥理學(xué)小組（二）消費(fèi)者安全官員（ConsumerSafetyOffices，CSO）FDA對(duì)每個(gè)IND都指定安排一個(gè)CSO，在IND以及以后提交的各種申請(qǐng)的評(píng)審中，CSO擔(dān)負(fù)著藥品申辦者同F(xiàn)DA聯(lián)絡(luò)工作HerecomesyourfooterPage8（三）FDA對(duì)IND的評(píng)審1、IND的初步處理2、具體學(xué)科評(píng)審小組評(píng)審3、將評(píng)審結(jié)果通知藥品申辦者4、撤銷(xiāo)已開(kāi)始的臨床試驗(yàn) IND中包含的信息是不真實(shí)的；該藥已被證實(shí)在人體上使用是不安全的；HerecomesyourfooterPage9五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn)臨床試驗(yàn)是藥品上市的最終試驗(yàn)，通過(guò)它來(lái)檢測(cè)該藥的安全、有效性。但在這些研究中考慮的首要問(wèn)題就是受試者的安全性（一）臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中涉及的多方人員1、藥品申辦者2、FDA的監(jiān)督人員3、臨床研究機(jī)構(gòu)的研究者4、監(jiān)視員5、臨床研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)（IRB）IRB會(huì)對(duì)臨床研究計(jì)劃書(shū)進(jìn)行評(píng)審，其主要目的是為了保障受試者的權(quán)益6、臨床受試者HerecomesyourfooterPage10五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn)（二）臨床試驗(yàn)I期臨床在小范圍內(nèi)展開(kāi)，此階段主要考察該藥的安全性問(wèn)題，它包括決定該藥的藥理作用、耐藥劑量、毒性、ADME、藥效學(xué)對(duì)于I期臨床的受試者的選擇，理想的選擇是能夠短期住院的健康成年男性，以便觀察。同樣較為理想的是醫(yī)院的員工以及學(xué)生，因?yàn)閷?duì)他們?nèi)菀走M(jìn)行檢測(cè)II期臨床1、繼續(xù)研究該藥的安全性，并首次正式研究該藥的有效性2、因考慮到短期的副作用，受試者還是較少，一般為100—200例3、觀察程度不需要像I期那樣連續(xù)不斷的觀察，只需要符合相應(yīng)的活動(dòng)4、受試者不同：選擇患有該藥預(yù)設(shè)疾病的患者5、研究者應(yīng)為該藥所治疾病所在領(lǐng)域有專(zhuān)長(zhǎng)的醫(yī)生6、對(duì)照研究III期臨床受試藥在很多病人中進(jìn)行，從幾百到幾千不等。進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的目的是為了進(jìn)一步收集該藥安全性、有效性的數(shù)據(jù)以評(píng)價(jià)該藥的利弊關(guān)系以及給制定藥品使用說(shuō)明提供足夠的數(shù)據(jù)HerecomesyourfooterPage11五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn)（三）關(guān)鍵臨床研究在III期臨床研究中得到的數(shù)據(jù)包括在不同醫(yī)院、診所、或臨床計(jì)劃書(shū)規(guī)定的其他地方所進(jìn)行的對(duì)照及非對(duì)照試驗(yàn)而產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。但FDA最為關(guān)注并以此作為批準(zhǔn)NDA的一些數(shù)據(jù)是在聯(lián)邦法規(guī)中稱為“充分的對(duì)照研究”中得出的數(shù)據(jù)，這些研究也稱為臨床關(guān)鍵研究1、對(duì)照研究2、盲法設(shè)計(jì)3、隨機(jī)4、有足夠的試驗(yàn)人群（四）臨床試驗(yàn)的提前終止1、發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用2、同現(xiàn)存的藥品相比缺乏明顯的效果3、盡管有明顯的療效，但危險(xiǎn)也很大，并且療效不足于超過(guò)危險(xiǎn)4、有明顯的數(shù)據(jù)證明該藥是安全、有效的HerecomesyourfooterPage12五、新藥的臨床實(shí)驗(yàn)（五）GCP（藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）

制定GCP的主要內(nèi)容有二個(gè)：制定確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量、完整的程序；盡可能保護(hù)受試者的權(quán)益。GCP從本質(zhì)上說(shuō)就是規(guī)定了臨床試驗(yàn)各方的職責(zé)1、倫理委員會(huì)（IRB） 一個(gè)臨床研究計(jì)劃要獲得IRB的批準(zhǔn)就必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)（1）受試人風(fēng)險(xiǎn)最小化（2）受試人的風(fēng)險(xiǎn)必須與預(yù)期的收益效果相符合（3）受試人的篩選必須公平（4）知情同意書(shū)必須是受試人自己簽署或合法的授權(quán)委托人代簽（5）知情同意書(shū)必須采用書(shū)面形式（6）試驗(yàn)方案必須包括對(duì)于數(shù)據(jù)的監(jiān)測(cè)規(guī)定以確保受試人的安全（7）必要時(shí)，試驗(yàn)方案應(yīng)有規(guī)定保護(hù)受試人的隱私和保護(hù)數(shù)據(jù)的機(jī)密性2、知情同意書(shū)（GCP規(guī)定受試者在參與試驗(yàn)之前必須被通知一下一些信息：）（1）所進(jìn)行研究的描述（2）任何合理預(yù)見(jiàn)的危險(xiǎn)或不適（3）任何合理預(yù)見(jiàn)能獲得的好處（4）如果發(fā)生對(duì)受試者不利狀況，可選用的合適程序（5）有關(guān)受試者記錄的保密程度，并批準(zhǔn)FDA能夠檢查這些記錄（6）一旦傷害出現(xiàn)，是否有任何補(bǔ)償以及醫(yī)學(xué)治療以及聯(lián)系方式（7）說(shuō)明該研究為自愿，拒絕、停止參與臨床研究不會(huì)受到相應(yīng)的懲罰，或失去本應(yīng)有的好處HerecomesyourfooterPage13六、新藥上市申請(qǐng)（NDA）所有的新藥要在美國(guó)上市必須經(jīng)過(guò)新藥評(píng)審過(guò)程，為了獲得批準(zhǔn)，在NDA中包含的數(shù)據(jù)必須能夠使FDA評(píng)審員對(duì)以下幾點(diǎn)做出決定：1、是否該藥在預(yù)定用途上是安全、有效的，以及使用該藥后的效益超過(guò)了風(fēng)險(xiǎn)2、所建議的標(biāo)簽是否合適3、是否在生產(chǎn)中使用的方法、質(zhì)控措施足以保證該藥性質(zhì)、濃度、質(zhì)量、純度NDA的內(nèi)容格式要求在CTD中有規(guī)定HerecomesyourfooterPage14七、FDA對(duì)NDA的評(píng)審在許多方面，NDA的評(píng)審?fù)琁ND的評(píng)審有點(diǎn)類(lèi)似，一般他們兩個(gè)在同一個(gè)評(píng)審組評(píng)審；評(píng)審他們的人員也是相同的。然而，至少有兩點(diǎn)明顯的區(qū)別：NDA更為復(fù)雜（耗時(shí)?。㎞DA的法律意義較IND的法律意義更加重要（無(wú)數(shù)的患者！）HerecomesyourfooterPage15

NDAReviewProcess（一）NDA的分配（60天）（二）NDA在藥品評(píng)審小組的評(píng)審（三）達(dá)成批準(zhǔn)決定（四）FDA的ActionLetters（180天）批準(zhǔn)信

可被批準(zhǔn)信拒絕信

HerecomesyourfooterPage16八、FDA對(duì)仿制藥品的評(píng)審藥品申辦者為獲得FDA對(duì)仿制藥品的上市批準(zhǔn)可向FDA遞交簡(jiǎn)明新藥申請(qǐng)（ANDA）負(fù)責(zé)評(píng)審ANDA的是FDA的藥品評(píng)價(jià)研究中心下設(shè)的仿制藥品辦公室(OGD)仿制藥品申請(qǐng)被冠以“簡(jiǎn)化”是因?yàn)橐话悴灰筇峤蛔C明安全性和有效性的臨床前研究和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的評(píng)審重點(diǎn)是生物等效性審查，化學(xué)微生物審查和標(biāo)簽審查Herecomesyour